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FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA
FOSFATIDIL COLINA
FOSFATIDIL INOSITOL
Fosfolipasa A2
Fosfolipasa C + Gliceridolipasas
ACIDO ARAQUIDONICO
COX1
COX2
PROSTAGLANDINAS G1
COX1
COX2
PROSTAGLANDINAS H2
PGE Isomerasa
PGF sintetasa
PGI sintetasa
Tromboxano
Sintetasa
PGE2
PGF2a
PGI2
TXA2
PGH2
PGD2
PGF2a
PGE2
PGI2
TXA2
Prostaglandinas y su actividad
fisiolgica
Prostaglandina
PGE2
Actividad/Propiedades
Thromboxane
A2
Prostacyclin (PGI2)
Agregacion Plaquetaria
Efectos a nivel vascular y plaquetario: Todos los
AINEs cidos inhiben la agregacin plaquetaria,
por inhibir la sntesis de TxA2 en las plaquetas.
Si a un paciente se le debe efectuar un estudio
de agregacin plaquetaria, debe suspender
cualquier AINEs que est tomando.
Agregacion Plaquetaria
A pesar de que todos los AINEs cidos inhiben
la agregacin plaquetaria, solamente el AAS
tiene real aplicacin teraputica en la
profilaxis de los accidentes tromboemblicos.
FIEBRE
La fiebre puede ser consecuencia de cualquiera de
los siguientes procesos: infeccin, dao tisular,
inflamacin, rechazo de injerto, etc. En comn,
estos cuadros se caracterizan por la formacin de
citocinas: IL-1b, IL-6, interfern a y b, TNFa. Las
citocinas incrementan la sntesis de PGE2, los AINES
suprimen esta respuesta al inhibir la sntesis de
PGE2 y observamos el efecto antipirtico de estos
frmacos.
INFLAMACION
La inflamacin se puede producir por
diferentes estmulos: agentes infecciosos,
isquemia, reacciones antigenos-anticuerpos,
dao (trmico, fsico). Clnicamente es capaz
de dar los siguientes signos: eritema, edema,
hiperalgsia, dolor.
INFLAMACION(cont)
La respuesta inflamatoria se puede dividir en tres etapas:
Aguda: se caracteriza por intensa vasodilatacin con incremento
de la permeabilidad capilar.
Subaguda: hay infiltracin de leucocitos y clulas fagocticas hacia
el sitio de la lesin.
Crnica o proliferativa: donde ocurre fibrosis y regeneracin
tisular.
En la inflamacin estn involucrados mltiples mediadores, son
muy importantes las molculas de adhesin: las selectinas (E, P y
L), molculas de adhesin intracelular 1 (ICAM-1), molcula de
adhesin de clulas vasculares 1 (VCAM-1).
INFLAMACION
Otras molculas involucradas: PAF, TNFa y b,
interleucinas,
sustancia
P,
histamina,
bradicinina. En cuanto a las molculas de
adhesin se ha comprobado que los AINES
inhiben la expresin o la actividad de algunas
de estas molculas de adhesin. Actualmente
se estan desarrollando nuevos AINES
especficos contra dichas molculas .
Mecanismo de Accin
Acido Araquidnico
Glucocorticoides
(
()
COX-1
COX-2
(Constitutiva)
(Inducible)
()
Estmago
Intestino
Rin
Plaquetas
AINEs
()
IECOX2
Foco de Inflamacin:
Macrfagos
Sinoviocitos
Clulas endoteliales
Tipos de COX
cido araquidnico
COX-1
constitutiva
Prostaglandinas
Proteccin de la
mucosa gstrica
COX-2
inducible
Rin
Hemostasis
Prostaglandinas
Dolor,
inflamacin y
fiebre
cido araquidnico
COX-1
constitutiva
AINEs
Prostaglandinas
Proteccin de la
mucosa gstrica
COX-2
inducible
Prostaglandinas
Hemostasis
Dolor, inflamacin
y fiebre
cido araquidnico
COX-1
constitutiva
COXIBs
Prostaglandinas
Proteccin de la
mucosa gstrica
COX-2
inducible
Prostaglandinas
Hemostasis
Dolor, inflamacin
y fiebre
Accin Farmacolgica
AINE
Opioides
Analgesia
Lugar de Accin
Pref.. Perifrica
Preferentemente
central
Eficacia*
Moderada
Intensa
Usos Clnicos
Otras Acciones
1.Antitrmica.
2.Antiinflamatoria.
3.Antiagregante.
Narcosis,
sueo,
dependencia
y
tolerancia.
Clasificacin
Segn su estructura qumica
Aines bsicos: Paracetamol o Acetaminofeno y
Nimesulida.
Aines enlicos y cetnicos: Dipirona, Piroxicam,
Lornoxicam, Tenoxicam y Meloxicam.
Aines cido carboxlicos: AAS, Diflunisal, Ac.
Mefenmico, Ac Niflmico, Clonixinato de Lisina,
Diclofenac, Ketorolac, Indometacina, Etodolac,
Ibuprofeno,Naproxeno, Flurbiprofeno, Ketoprofeno.
INDOLES
INDOMETACINA
ACEMETACINA
PROGLUMETACINA
ARILACTICOS o FENILACTICOS
DICLOFENAC SDICO
ACECLOFENAC
FENAMATOS ARILANTRANILICOS
MEFENAMICO
FLUFENAMATO DE Al
TALNIFLUMATO
TOLFENMICO
PIRROLACTICO
KETOROLAC
PIRANOACTICO
ETODOLAC
Deriv.SULFANILIDA
NIMESULIDA
Deriv.NAFTILALCANONA
NABUMETONA
OXICAMES
PIROXICAM
TENOXICAM
MELOXICAM (+COX2)
Grupo Farmacolgico
ACIDOS
Saliclico
Enlicos
Actico
NO ACIDOS
Frmaco prototipo
cido acetilsaliclico
Pirazolonas
Metamizol
Pirazolidindionas
Fenilbutazona
Oxicams
Piroxicam y meloxicam
Indolactico
Indometacina
Pirrolactico
Ketorolaco
Fenilactico
Diclofenaco
Piranoindolactic
o
Etodolaco
Propinico
Naproxeno, ibuprofeno
Antranlico
cido mefenmico
Nicotnico
Clonixina
Sulfoanilidas
Nimesulida
Alcalonas
Nabumetona
Paraaminofenoles
Paracetamol
Interacciones de importancia
Sulfonilureas. Los AINEs cidos desplazan de sus sitios de
unin a albmina a los hipoglucemiantes, aumentando la
potencia hipoglucemiante. Esta interaccin se observa
fundamentalmente con las sulfonilureas de 1ra. generacin
Anticoagulantes orales. Los AINEs cidos desplazan a los
anticoagulantes orales de su unin a albmina.
Metotrexato. Los AINEs cidos desplazan a este
antineoplsico de su unin a albmina. Adems, interfieren
con su eliminacin.
t de eliminacin
Esta es la principal diferencia farmacocintica
entre los diversos AINEs cidos. La duracin
de accin de los AINEs que inhiben
reversiblemente la actividad de COX, est
relacionada a su t de eliminacin.
Eliminacin
El principal mecanismo de eliminacin de los
AINEs cidos, es la biotransformacin heptica.
Algunas pocas drogas se eliminan en parte por
excrecin renal. Pero tanto estas molculas
activas como los metabolitos de todos los AINEs
cidos, se secretan por el mecanismo sodio
dependiente de secrecin de cidos del tbulo
proximal, a cuyo nivel se producen efectos e
interacciones importantes
Interacciones en la excrecin
Hiperuricemia. Se produce por competicin con la
secrecin tubular de cido rico. Los salicilatos y la
fenilbutazona pueden, adems, inhibir la
reabsorcin del cido rico, pero este efecto se
observa con dosis mayores. En estos casos, las
drogas pueden ser hiperuricemiantes a dosis bajas,
uricosricas a dosis ms altas. Por otra parte, los
salicilatos inhiben el efecto hipouricemiante de
probenecid y otros uricosricos.
Interaccin en la Excrecin
Metotrexato. Adems de aumentar la
fraccin libre de metotrexato en plasma, los
AINEs cidos compiten por la eliminacin
del antineoplsico.
Interacciones en la excrecin
Tiazidas y diurticos del asa (por ejemplo,
furosemida): Los AINEs cidos, al competir
por la secrecin tubular, disminuyen la
diuresis mxima horaria, pudiendo prolongar
la duracin del efecto diurtico.
Efectos centrales
Efectos centrales
Down-regulation de los receptores NMDA.
Disminucin de la expresin inmediata de
genes inducida por aminocidos excitatorios.
Efectos centrales
La COX2 es constitutiva en el SNC, POR LO TANTO GENERA
PROSTAGLANDINAS QUE SON BLOQUEADAS POR INHIBIDORES DE
LA COX2.
Se vincula a la COX su accin agonista en el receptor NMDA y por
ende la accin de los Aines, tiene que ver tambin con la plasticidad
a nivel del SNC.
As como las PGs estn involucradas en el proceso doloroso, tienen
tambin otros numerosos roles fisiolgicos.
(MOVILIZA)
clulas migratorias
(LIBERAN)
(M A C R F A G O S)
citoquinas
(ACTAN)
mediadores clsicos
clulas residentes
(IMPACTAN)
(LIBERAN)
clulas receptoras
dolorosas.
INJURIA CELULAR
CORTICOIDES
FOSFOLIPASA A2
ACIDO ARAQUIDONICO
TEJIDO INJURIADOS
+
FACTOR XII INACTIVO
HISTAMINA
CICLOOXIGENASA
Lipoxigenasa
LEUCOTRIENOS
AINES
ENDOPEROXIDOS
PREKALLIKREINA
KALLIKREINA
REACCIONES
ALRGICAS
PGF2a
PGD
PGI
PGE2
Sensibiliza
NOCICEPTORES
BRADIKININA
KININOGENO
FNT
Estmulo
nxico
potente
CITOCINAS
PGE
AMINAS ADRENERGICAS
AMPC
*DIPIRONA
* ANTAGONISTAS DEL
CALCIO
DEXTROFLURBIPROFENO,
* MORFINA CUATERNARIA.
* DICLOFENAC
GMPc
+
Induce
liberacin
OXIDO
NITRICO
Quimiokinas
Citokinas
Autacoides
PGE2;
Bradikinina.
Neurotransmisores
Sustancia P
Radicales libres
PGF2Alfa;Histamina;
SEGUNDOS MENSAJEROS
AMPc ----GMPc
El AMPc y el GMPc son antagonistas biolgicos en
el organismo.
Dentro de la neurona primaria del Dolor, tambin
son antagonistas biolgicos.
Esta sera una neurona sin dolor, con un equilibrio
esttico.
Efectos adversos
Uso prolongado lcera gstrica, hemorragia digestiva, disfuncin
heptica y renal.
Evitar combinaciones de AINEs entre si, aumentan el riesgo de efectos
txicos e interacciones
Interfieren con los efectos antihipertensivos de diurticos, bloqueadores
adrenrgicos, inhibidores de angiotensina y otros AHT
Dosis bajas de paracetamol pueden ser seguras en el embarazo, los otros
no en 2 o 3 trimestre, por efectos en el feto como por ejemplo el
cierre temprano del ductus
Comparacin de la toxicidad
gastrointestinal de los diferentes AINEs.
Droga
Ibuprofeno
Riesgo de complicaciones
gastrointestinales serias utilizando
ibuprofeno como referencia
Riesgo relativo (IC 95%)
1,0
Fenoprofeno
Aspirina
Diclofenac
Sulindac
Diflunisal
Naproxeno
Indometacina
Tolmetina
Piroxicam
Ketoprofeno
Azapropazona
RR
4-5
6
10
5
10-15
Efectos indeseados
AINEs y embarazo: riesgo de abortos espontneos e
hipertensin pulmonar persistente del RN, pero NO riesgo de
malformaciones congnitas, partos prematuros o bajo peso
Insuficiencia renal: causa poco frecuente, pero evitable, de IRA
sobre todo en ancianos
Hepatopatas: paracetamol<naproxeno<diclofenac
Hipertensin arterial: pueden inducir HTA e interferir efecto
antihipertensivo
Discrasias hemticas:
Alergia y anafilaxia:
Asma inducida por AAS
Efecto indeseado grave no inmunoalrgico
reaccin pseudoalrgica
Inhibicin COX, PGE2 y sntesis LTs
Indicaciones
La indicacin de estos principios activos es
el tratamiento del dolor de intensidad leve
a moderada, no visceral. En cuanto a la
capacidad de proveer analgesia hay una
relacin dosis-efecto.
Paracetamol
Tiene alta biodisponibilidad por va oral.
Dosificacin
En adultos, la dosis por vez es de 0,5 a 1 grs no
superando los 4 g/da.
La dosis mxima diaria debe reducirse en alcohlicos
y en pacientes tratados con drogas que consumen
glutation (por ejemplo, doxorrubicina).
No se requiere modificar la dosis en la insuficiencia
renal, pero debe evitarse su uso en la insuficiencia
heptica.
En nios, la dosis es de 40 a 60 mg/kg/da por va
oral divididos en 4 a 6 tomas.
Salicilatos
La aspirina (AAS) es un inhibidor irreversible no selectivo de la
COX; sin embargo a bajas dosis se comporta como inhibidor
selectivo de COX-1 debido en parte a sus caractersticas
farmacocinticas.
El cido saliclico (AS), el metabolito activo del AAS es un
inhibidor reversible y cuatro veces menos potente con efecto
preferencial sobre COX-2;.
Con dosis de 0,3 a 2 g de AAS, la t de eliminacin del AS es unas
8 a 16 veces mayor que la de la droga madre, por lo que casi
todos los salicilatos encontrados en suero durante un intervalo
entre dosis, corresponden al metabolito (AS) y no a AAS.
Salicilatos-Aplicaciones
teraputicas y dosis
Los salicilatos se utilizan como antiinflamatorios, antipirticos y
analgsicos en dosis de 325, 500 y 650 mg cada 4 hs a 6 hs en adultos y
en dosis de 50 a 75 mg/kg/da, dividida en 4 a 6 tomas en los nios. La
va de administracin casi siempe es la oral. La va rectal se la reserva
para aquellos casos en que la primera no pueda ser utilizada. La dosis
total diaria no debe exceder en la mayora de los casos los 3,6 g; aunque
las dosis utilizadas en pacientes con artritis reumatoidea suelen ser de 4
a 6 g/da.
El AAS se utiliza para la profilaxis y tratamiento de los fenmenos
tromboemblicos en dosis tan variables como 40 a 325 mg/da.
Tambin se ha utilizado AAS en el tratamiento de la preeclampsia y en la
hipertensin inducida por el embarazo en la que estara involucrado un
exceso de TxA2. La dosis en estos casos es de 60 a 100 mg/da.
Indometacina
Inhibidor irreversible no selectivo de la COX. La
indometacina anula la movilidad de los polimorfonucleares y
a semejanza de otros AINEs,
Su uso se encuentra limitado por su alta incidencia de efectos
adversos.
Las acciones analgsicas se desarrollaran a nivel central y
perifrico. Como antiinflamatorio es til para el tratamiento
del ataque agudo de gota.
Su efecto es ms precoz que el de la colchicina, aunque
puede producir un ligero aumento de la uricemia.
Indometacina-Farmacocintica
Se absorbe en forma rpida y casi completa por la va
digestiva y alcanza la Cmx en 2 hs cuando se ingiere en
ayunas.
La unin a proteinas plasmticas es de 90%. Tiene tambin
una alta unin a los tejidos.
Las concentraciones en lquido sinovial son similares a las
plasmsticas a las 5 horas de su administracin. La
concentracin que alcanza en LCR es muy baja.
Los metabolitos son en su mayor parte inactivos.
Tanto la indometacina como sus metabolitos conjugados
tienen circulacin enteroheptica, y entre un 10 y 20 % del
frmaco se excreta sin modificar por secrecin tubular renal.
La t de eliminacin, de 2 a 6 hs, es variable debido a la
circulacin enteroheptica.
Indometacina-Efectos txicos
Trastornos gastrointestinales (anorexia, nuseas, dolor
abdominal, lceras que pueden evolucionar a la perforacin y
hemorragia con trastornos anmicos posteriores); pancreatitis
aguda, diarreas (como consecuencia de lesiones ulcerosas en
el intestino) y algunos casos letales de hepatitis e ictericia.
El efecto mas frecuente en el SNC es la cefalea frontal intensa
que surge en 25 a 50 ( Tto largo prolongado).
Tambin es frecuente observar mareos, vrtigo, obnubilacin
y confusin mental.
Reacciones adversas hematolgicas se encuentran:
neutropenia, trombocitopenia y en raros casos anemia
aplsica.
Reacciones de hipersensibilidad se encuentran las erupciones,
el prurito, la urticaria y hasta crisis de asma. Los pacientes con
asma sensible a la aspirina pueden tener reacciones cruzadas
con indometacina.
Indometacina-Contraindicaciones
En nios menores de 8 aos y en pacientes
con trastornos psiquiatricos, enfermedad de
Parkinson, epilepsia, nefropatas,
enfermedades clorhidroppticas , en
embarazadas y mujeres que amamantan
Indometacina-Aplicaciones
teraputicas
Enfermedad de Hodgkin, o en procesos febriles
resistentes a otros tratameintos.
Persistencia del conducto arterioso. neonatologa
para controlar la insuficiencia cardaca en neonatos
Diclofenaco
Es un inhibidor no selectivo de la COX, de
muy alta eficacia clnica que comparte la
mayora de las acciones farmacolgicas y
efectos adversos del resto de los AINEs.
Diclofenaco
Farmacocintica
Se absorbe rpidamente (aunque los alimentos pueden
enlentecer el proceso) luego de su administracin por va oral.
Tiene una biodisponibilidad del 50% debido a un elevado
efecto de primer paso.
Su unin a las protenas es del 99 %
Su t plasmtica es una de las ms cortas, de 1,5 hs. A pesar
de ello, la duracin de accin en lesiones articulares es
prolongada debido a que se acumula en el lquido sinovial.
Su metabolismo es heptico
Sus metabolitos se eliminan en su mayor parte por orina y el
resto por bilis.
Diclofenac-Aplicaciones teraputicas
Osteoartritis.
Espondilitis anquilosante.
Artritis reumatoidea.
Tendinitis bicipital.
Bursitis subdeltoidea.
Dismenorrea .
Dolor posoperatorio.
Otros usos teraputicos incluyen el tratamiento antiinflamatorio
posoperatorio de cataratas administrado en forma de solucin oftlmica.
Ketorolaco
Es un derivado del cido actico con una
importante actividad antipirtica, analgsica;
esta ltima de mayor nivel que la
antiinflamatoria.
Ketorolaco
Farmacocintica
Tanto por va oral como por va intramuscular,
Alcanza sus concentraciones plasmticas mximas
en 30 a 50 minutos.
Alta biodisponibilidad oral (80 %).
El 90 % de la droga se elimina por orina, la mayor
parte sin modificarse (60 %) y el resto en forma de
metabolitos conjugados con glucurnico.
La t de eliminacin es de 5 hs.
Ketorolaco
Efectos adversos
Ms comunes incluyen dispepsia, dolor en el sitio
de inyeccin, cefaleas y somnolencia.
Efectos adversos gastrointestinales graves que han
ocasionado la muerte en algunos pacientes por lo
que no se recomienda para el manejo crnico del
dolor e inflamacin.
Su uso continuo se limita a un perodo total de 5 a 7
das.
Ketorolaco
Indicaciones
Analgsico en los postoperatorios y en
patologas con dolor agudo (por ejemplo
clico renal).
Conjuntivitis alrgica.
Ibuprofeno
El ibuprofeno es un compuesto quiral constituido por
S(+) ibuprofeno y R(-) ibuprofeno.
El S(+) ibuprofeno es el enantimero responsable de
la inhibicin de la COX y el R(-) ibuprofeno
contribuira a la accin farmacolgica del ibuprofeno
por su accin antineutrofila y porque se biotransforma
unidireccionalmente a S(+) ibuprofeno a nivel
heptico.
IbuprofenoFarmacocintica
Luego de su administracin por va oral alcanza su pico
plasmtico en 2 hs.
La unin a proteinas es del 99 %.
Tiene metabolismo heptico, con la conversin de
metabolitos hidroxilados y carboxilados.
Sus compuestos se eliminan en un 90 % por la orina.
Su t de eliminacin es del orden de las 2 hs.
La insuficiencia renal aumenta la vida media de eliminacin
del S(+) ibuprofeno al igual que en pacientes con cirrosis.
IbuprofenoEfectos adversos
Uno de los AINEs ms seguros.
Sus efectos adversos ms frecuentes se observan en el tubo
digestivo, apareciendo sintomas de distensin abdominal,
dolor epigstrico, vmitos y pirosis.
Otros efectos adversos son la ambliopa txica, edema,
trastornos dermatolgicos y trombocitopenia.
Los pacientes que muestren alteraciones visuales durante el
tratamiento con ibuprofeno deben suspender el mismo.
No se recomienda su uso en embarazadas ni en mujeres que
amamantan.
Naproxeno
La velocidad de absorcin est influenciada por los alimentos.
La concentracin plasmtica mxima se alcanza en 3 hs. Su unin a
proteinas plamticas es del 99% y atraviesa con facilidad placenta y leche
materna.
Se metaboliza a nivel heptico por desmetilacin en un 30%. El
naproxeno y sus metabolitos conjugados se elimina por va renal.
La t de eliminacin es de 14 hs en adultos jvenes y mayor en los
ancianos.
Sus principales efectos adversos, adems de los gastrointestinales, se
presentan a nivel del SNC (iguales a los de la indometacina) aunque de
menor intensidad. Tambin puede producir somnolencia, sudoracin,
fatiga, ototoxicidad y depresin.
Otros efectos descriptos son reacciones dermatolgicas, insuficiencia
renal, edema angioneurtico, agranulocitosis, trombocitopenia e
ictericia.
Dipirona
DipironaEfectos adversos
Presenta dos reacciones adversas importantes: la
agranulocitosis y un cuadro de tipo shock anafilctico.
Salvo estos efectos adversos, la dipirona presenta una
incidencia de efectos gastrointestinales similares a placebo y a
paracetamol. No se ha podido demostrar que interacte con
los anticoagulantes orales.
Piroxicam
PiroxicamEfectos Adversos
Gastrointestinales (que ocasionan el
abandono del tratamiento en el 5 % de los
pacientes). Una sola toma diaria.
Con los ancianos deben tomarse las mismas
precauciones que cuando se prescribe
aspirina
Meloxicam
Inhibidor preferencial de la COX-2. Propiedades
analgsicas, antipirticas y antiinflamatorias pero
tendra una mejor tolerancia gastrointestinal y un
mejor perfil de seguridad a nivel renal.
Su farmacocintica es similar a la del piroxicam con
la excepcin de la t de eliminacin que es de 1520 hs.
Nimesulida
Inhibicin preferencial de la sntesis de PG va inhibicin de
COX-2. Tambin bloquea la funcin leucocitaria tanto in vitro
como in vivo
Farmacocintica
La nimesulida, administrada por va oral se absorbe
rpida y completamente alcanzando la Cmax entre 3 y 4
hs.
La biodisponibilidad por va rectal es del 70 %.
La unin a protenas plasmticas es mayor del 95 % y su
t de eliminacin es de 3 a 5 horas.
Su metabolismo heptico genera 4 hidroxi derivados
que son eliminados en su mayor parte por orina.
NimesulidaEfectos adversos
SNC, a la piel y al aparato gastrointestinal.
Recientemente se han descripto casos de toxicidad
heptica grave, alguno de los cuales, culminaron
con la muerte del paciente.