DİÜRETİK İLAÇLAR

- İdrar hacmini, daha doğrusu idrar itrah hızını artıran

ilaçlara diüretik ilaçlar adı verilir.
- Bu ilaçlar böbreklerde nefronları ve toplayıcı tübülleri
etkilemek suretiyle su reabsorbsiyonunu azaltarak,
çıkarılan idrarın hacmini artırırlar.
- Çoğu primer olarak sodyum iyonunun, böbrek
tübüllerinde reabsorbsiyonunu azaltırlar.
- Diüretiklerin bu etkisine natriüretik etki denir.
- Sonuç olarak, net sodyum ve net su itrahını artırırlar.
- Esas olarak vücuttan sodyum iyonunun atılmasını
artırmak için kullanılmaktadır.
- Son amaç, eğer varsa, ödemi ortadan kaldırmaktır.
- Proksimal tübüllerde, sodyum ve suyun %60-70'i reabsorbe
edilir.
- Proksimal tübüllerde potasyum reabsorbsiyonu aktif bir
proçestir ve potasyum burada tama yakın bir şekilde reabsorbe
edilir.
- İdrar içindeki glukozun ve amino asidlerin tümü ile fosfatın
büyük kısmıda buradan aktif transportla reabsorbsiyona uğrar.
- Henle kıvrımının inen (ince) kolundan sadece pasif su
reabsorbsiyonu olur.
- Henle kıvrımının çıkan kolunun kalın kısmında, lümenden
peritübüler aralığa doğru sodyum/potasyum/2-klorür
kotransportu olur.
- Sayılan dört iyon aktif transportla reabsorbsiyona uğrarlar.
- Distal tübüller, sodyum reabsorbsiyon kapasitesi çok
düşük olan bir nefron bölümüdür.
- Burada sodyum özel kanallar aracılığı ile absorbe olur.
- Diüretik ilaçların nefronun proksimalinde sodyum
reabsorbsiyonunu azaltmaları, toplayıcı tübüllere
gelen sıvıda sodyum konsantrasyonunu artırır;
- Sonuçta bu kısımdan sodyum reabsorbsiyonu ve bu
buna karşılık potasyum kaybı artar.
- Bu olay diüretik ilaçların hipokalemi yapmalarının
temelini oluşturur.
 DİÜRETİKLERİN ETKİ YERLERİ
Diüretik ilaçlar etki yerlerine göre şöyle sınıflandırılabilirler:
1) Primer etkileri proksimal tübül üzerine olanlar: Karbonik
anhidraz inhibitörleri, osmotik etkili diüretikler, ksantin
türevleri.
2) Primer etkileri Henle kıvrımı üzerine olanlar (kıvrım
diüretikleri): Furosemid, bumetanid, etakrinik asid, civalı
diüretikler.
- Bunlar en güçlü diüretiklerdir.
3) Primer etkileri distal tübül üzerine olanlar: Tiazid grubu
diüretikler ve tiazid-benzeri diüretikler (Klortalidon, klopamid,
mefrusid, metazalon)'dur.
4) Primer etkileri kortikal toplayıcı tübüller üzerine olanlar:
Aldosteron antagonistleri (sprinolakton ve kanrenon), triamteren
ve amilorid'dir.
- Bunlara potasyum tutucu diüretikler adı verilir.
DİÜRETİKLERİN SINIFLANDIRILMASI

1) Karbonik Anhidraz İnhibitörleri

2) Tiazid Grubu Diüretikler
3) Kıvrım Diüretikleri
4) Potasyum Tutucu Diüretikler
5) Osmotik Diüretikler
 1) Karbonik Anhidraz İnhibitörleri
- Zayıf natriüretik ve diüretik etki gösterirler.
- Fraksiyonel sodyum itrahı değerini %2-4'e kadar çıkarabilirler.
-Primer etki yerlerinin proksimal tübüller olduğu gösterilmiştir.
- Henle kıvrımını etkilemezler.
- Bu grup ilaçların ilk bulunanı ve prototipi asetazolamid'dir.
- Karbonik anhidraz çok önemli bir enzimdir, çünkü böbreğin
alkalileri tasarruf etmesini, asid idrar çıkarmasını ve böylece
ekstrasellüler sıvının asid-baz dengesini korumasını sağlar.
- Karbonik anhidraz reaksiyonu sonucu su ve CO2'den H+ ve HCO3-
oluşur.
- H+ tübül lümenine salgılanır; bunun karşılığında sodyum iyonu
lümenden hücreye alınır (H+ -Na+ değiştokuşu).
- Bu sayede idrarla net H+ kaybı sağlanır.
- Bugün en fazla glokom tedavisinde kullanılırlar.
ASETAZOLAMİD
- Mide-barsak kanalından kolaylıkla absorbe edilir.
- Salgılama suretiyle proksimal tübüllerden itrah
edilerek elimine edilir.
- Tübül hücrelerini lümene bakan yüzlerinden etkiler; bu
nedenle lümene salgılanması etkinliğini yönünden
önemlidir.
- İdrar hacmini alınışından kısa bir süre sonra yükseltir;
idrar içinde itrah edilen sodyum, potasyum ve
bikarbonat miktarını artırır, klorür miktarını azaltır.
- Anoreksi, kilo kaybı, gastrointestinel bozukluklar,
güçsüzlük, libido kaybı ve impotens yapabilirler.
 2) Tiazid Grubu Diüretikler
- Bunlara benzotiadizin türevleri adı da verilir.
- Diüretik etki için C-7'de serbest bir sülfonamid
grubunun bulunması gerekir.
- Diüretik etkilerinin derecesi furosemid, etakrinik asid
ve bumetanid gibi Henle kıvrımını etkileyen
ilaçlarınkinden düşük, diğer diüretiklerinkinden ise
fazladır.
- Fraksiyonel sodyum itrahını %10'a kadar
çıkartabilirler.
- Primer etki yeri, distal tübülün ön kısmıdır.
- Distal tübülde sodyum ve klorür reabsorbsiyonunu
azaltırlar.
- Distal tübülden olan aktif kalsiyum reabsorbsiyonunu artırırlar;
sonuçta kalsiyum itrahını azaltırlar.
- Tübül epitelinin karbonik anhidraz enzimini inhibe ederler,
fakat vücut sıvılarının ve idrarın pH'sında, asetazolamid ve
benzeri ilaçlar kadar belirgin bir değişiklik yapmazlar.
- Toplayıcı tübüllere, potasyum salgılanmasını artırırlar.
- Uzun süren tiazid tedavisi sırasında hipokalemi çabuk başlar ve
doza bağımlı olarak artar.
- Fazla ödemli ve sıkı tuzsuz diyet uygulanan hastalarda, tiazidler
ödemsiz hipertansiyonlu hastalara göre daha fazla hipokalemi
yaparlar.
- Tiazid grubu ilaçların antihipertansif etkisi vardır.
- Kan basıncındaki düşmenin, vazodilatör etkiye bağlı olması
muhtemeldir.
- Tiazidlerin diüretik etkilerinden kısmen bağımsız bir
antihipertansif etkilerinin mevcut olduğu söylenebilir.
Farmakokinetik Özellikleri:
- Tiazidlerin çoğu mide-barsak kanalından %50-65
oranında absorbe edilirler.
- Absorbsiyon oranı bireyler arasında değişkenlik
gösterir.
- Absorbsiyon oranı hidroflumetiazid ile en az %50,
bendroflumetiazid ile yaklaşık %100 ve klortalidon
ile %65'tir.
- Bazı tiazidlerin eliminasyonu, fazla değişmeden
böbreklerden proksimal tübüllerden salgılanmak
suretiyle olur.
Kullanılış
- Ağızdan kullanılırlar. Etkileri 1-2 saat içinde başlar.
- Etki süreleri çeşitli üyelerde oldukça değişiktir.
- Politiazid en uzun etkili tiazidlerden biridir ve etkisi
24-48 saat sürer.
- Başlıca üstünlükleri:
a) Oral alınabilmeleri,
b) Vücuttaki sodyumun fazlasını atmaları, fakat aşırı
derecede sodyum ve su kaybına neden olmamaları,
c) Toksisitelerinin düşük olması ve
d) Antihipertansif etki de göstermeleri'dir.
- Hipertansiyon tedavisi, konjestif kalp yetmezliğine
bağlı ödemin tedavisi, karaciğer sirozuna bağlı asit ve
ödem, nefrotik ödem de kulanılırlar.
Yan Tesirleri
- En sık görülen yan tesirlerinden biri sıvı ve elektrolit dengesini
bozmalarıdır.
- Hipokalemi veya hipokalemik alkaloz, hiponatremi,
hiperürisemi, hiperglisemi, hiperlipidemi ve hipomagnezemi
yapabilirler.
- Nadir olarak trombositopenik purpura, agranülositoz, ciltte
vaskülit ve akut pankreatit yaptıkları bildirilmiştir.
- Ciltte alerjik döküntüler yapabilirler.
- Gebeye ve yenidoğana verildiklerinde neonatal sarılığıda
artırabilirler.
- Plasentayı aşıp fötal dolaşıma geçerler; fötus yönünden
güvenilirlikleri saptanmamıştır.
- Süte geçip bebeği etkileyebilirler.
- Kalp glikozidlerini alan hastalarda, tiazidlerin hipokalemi
yapmaları nedeniyle dijital dozunun, mutad dozun yarısına
indirilmasi tavsiye edilir.
TİAZİD-BENZERİ DİÜRETİKLER
- Bunlar tiazidler gibi moleküllerinde bir serbest
sülfonamid grubu içeren, ve farmakolojik profili
bakımından tiazidlere benzeyen ilaçlardır.
- Etki süreleri uzundur ve günde bir kez verilirler.
- Bu gruptaki ilaçlar klortalidon, klopamid, kinetazon,
mefrusid ve metazalon'dur.
- Klortalidon içlerinde en uzun etki süreli olandır.
- Kanda alyuvarlara bağlanır ve böbreklerden
değişmeden, yavaş itrah edilir.
 3) Kıvrım Diüretikleri
FUROSEMİD
- Bir organik asiddir.
- Kıvrım diüretikleri içinde aşağıdaki üstünlükleri
nedeniyle fazla tercih edilen güçlü bir diüretiktir.
1) Doz-cevap eğrisi fazla dik değildir ve kademeli bir
diüretik cevap elde edilmesine olanak verir
2) İ.V. veriliş için daha elverişlidir.
3) Daha az ototoksiktir (iç kulak üzerinde).
4) Gerek oral ve gerekse i.v. verilişte daha az
gastrointestinal yan tesir yapar.
5) Alkaloz yapma eğilimi daha azdır.
- Primer etki yeri, Henle kıvrımının çıkan kolunun kalın
kısmıdır; orada sodyum/potasyum/2-klorür
kotransportunu güçlü bir şekilde inhibe eder.
- Diürez oluşmasında furosemidin böbrekte
hemodinamik değişikliklere neden olmasının ufak
ölçüde de olsa katkısı vardır.
- Böbrek damarlarında vazodilatasyon yapar; bu etki,
böbrekte PGE2 sentezini artırmasına bağlıdır.
- İndometasin ve aspirin furosemidin diüretik ve
natriüretik etkinliğini azaltırlar.
- Fraksiyonel sodyum itrahını %40'a kadar çıkartabilir.
- Potasyum kaybınıda artırır.
- Belirgin derecede hipovolemi (hacim deplesyonu),
dehidratasyon, hiponatremi, hipokalemi ve
hipokloremik alkaloz yapabilir.
- Hipovolemi nedeniyle renin-anjiotensin-aldosteron
sistemini indirekt olarak aktive eder.
- Furosemid ve benzeri ilaçlar, kalsiyum
reabsorbsiyonunu inhibe ederek kalsiyum itrahını
belirgin şekilde artırırlar; bu nedenle hiperkalseminin
tedavisi için yararlı olabilirler.
- Akut sol kalp yetmezliğinin tedavisinde kullanılabilir.
- Tiazidler gibi antihipertansif etki yapar.
- Başlangıçta esas olarak hipovolemiye ve daha ileri
dönemde damar yataklarında gelişen vazodilatasyona
bağlıdır.
Farmakokinetik Özellikleri
- Furosemid mide-barsak kanalından yaklaşık %65
oranında absorbe edilir.
- Plazmada %96-98 oranında proteinlere bağlı olarak
bulunur.
- Yarısı, değişmeden böbreklerden tübüler salgılanma
suretiyle itrah edilir; diüretik etkiden bu fraksiyonun
sorumlu olduğu sanılmaktadır.
- Diğer yarısı, karaciğerde metabolize edilerek inaktive
edilir.
- İ.V. verilen furosemidin plazmada yarılanma ömrü 50-
60 dakika arasında bulunmuştur.
Kullanılış
- Ağız yolundan, önce tek doz halinde 20-40 mg
dozunda verilir.
- Alınan cevaba göre, doz 6-8 saat'lik aralarla artırılır.
- Ödemli hastalarda günlük furosemid dozu, her gün
yerine, gün aşırı veya haftada 2-4 gün peşpeşe ve
haftanın kalan günlerinde ilacı kesmek suretiyle
intermitent bir şekilde uygulanabilir.
- Akut akciğer ödemi veya akut böbrek yetmezliği gibi
acil durumlarda i.v. yoldan kullanılır; gerekirse i.m.
olarak da verilebilir.
Yan Tesirleri
- Hiponatremi, hipokalemi, hipokloremik alkaloz ve
hipotansiyon yapabilir.
- Hiperürisemi, hiperglisemi ve reversibl sağırlık
yapabilir.
- Birlikte ototoksik antibiyotikler de kullanılırsa
furosemidin bu etkisi daha sık ortaya çıkar.
- Gut ve diyabet olgularında kontrendike dir.
- Sirozlu hastalarda kıvrım diüretikleri hepatik
ensefalopati oluşmasını kolaylaştırırlar.
Kıvrım Diüretiklerinin Tiazidlerle Kombinasyonu
- Cevap vermeyen ödemli hastalarda, bunların dozunu
yükseltmenin alternatifi tiazidlerle kombine
edilmeleridir.
- Kıvrım diüretikleri, tiazidleri potansiyalize ederler ve
kombinasyon güçlü bir diüretik etki oluşturur.
- Kombinasyonun, hastanede yatan hastalarda
kullanılması tavsiye edilir
ETAKRİNİK ASİD
- Fenoksiasetik asid türevidir.
- Etki yeri ve şekli furosemid'inkine benzer.
- Belirgin derecede hiponatremi, hipovolemi, hipokalemi,
hipokloremik alkaloz ve akut ekstrasellüler dehidratasyon
yapabilir.
- Furosemide göre daha toksiktir.
BUMETANİD
- Kimyasal yapısı, diüretik etkisinin mekanizması ve farmakolojik
ve farmakokinetik profili bakımından furosemide benzer;
- Etki süresi furosemidinki gibi kısadır.
- Tedavi yönünden üstünlük göstermez.
 4) Potasyum Tutucu Diüretikler
- Toplayıcı tübüllerin kortikal bölümlerine etki yaparak
sodyum reabsorbsiyonunu azaltırlar.
- Potasyum retansiyonu ve asidoz yapabilirler.
- Fraksiyonel sodyum itrahını %2'ye yükseltebilirler.
- Tiazidlerle birlikte verildiklerinde etkinlikleri artar; bu
nedenle kombine müstahzarları yapılmıştır.
- Kombine edilmelerinin diğer bir nedenide onların
yapacağı hipokalemiyi önlemektir.
- Diğer diüretik ilaçlar, potasyum tutucu diüretiklerin
zayıf diüretik etkilerini potansiyalize ederler.
- Tek başlarına kullanıldıklarında sık görülen bir yan
tesirleri hiperkalemidir.
A) ALDOSTERON ANTAGONİSTLERİ

- Aldosteron antagonisti diüretik ilaçlar spironolakton

ve kanrenondur.
- Bunlar steroid maddelerdir.
- Aldosteron antagonisti ilaçlar, hücrede aldosteron
reseptörlerine karşı bu hormonla yarışırlar ve onu
kompetitif biçimde antagonize ederler.
- Bu ilaçlar ortamda aldosteron yoksa diüretik etki
yapmazlar.
SPİRONOLAKTON
- Natriüretik etki gücü fazla değildir.
- Fraksiyonal sodyum itrahını %2'ye yükseltebilir.
- Etki gücü eğer plazmada aldosteron düzeyi yükselmişse artar.
- Primer ve sekonder aldosteronizmde yeterli bir natriürez ve
diürez oluşturur.
- G.İ. kanaldan hızlı fakat kısmen absorbe olur.
- Karaciğerde aktif metaboliti olan kanrenon'a dönüştürülür.
- Gerek ana bileşik gerekse metaboliti plazma proteinlerine
yaklaşık %90 oranında bağlanır.
- Etkileri geç olarak başlar ve ancak 2-3 gün sonra maksimuma
erişir.
- Aynı şekilde, ilaç kesildiğinde diüretik etki geç kaybolur.
- Bu nedenle siroza bağlı ödemde, spironolakton tiazidden 2-3 gün
önce verilmeye başlanır.
- Spironolakton alanlarda plazma potasyum düzeyinin
yükselmesi, adrenal korteksinden aldosteron salgılanmasını
stimule eder; bu doğal düzenleme mekanizması nedeniyle
hiperkaleminin fazlalaşması engellenir.
- Spironolakton'un toksisitesi düşüktür.
- Hiponatremi, hiperkalemi uyuşukluk, mental konfüzyon ve cilt
belirtilerine neden olabilir.
- Hiperglisemi yapabilir, ürik asid itrahını bozmaz.
- Spironolakton zayıf östrojenik ve antiandrojenik etki yapar.
- Erkeklerde jinekomasti, libido azalması ve impotans,
kadınlarda menstürasyon bozukluğu ve metroraji yaptığı
bildirilmiştir.

KANRENON
- Spironolakton'un vücuttaki aktif metabolitidir
B) TRİAMTEREN
- Kimyasal bakımdan pteridin türevidir, sulfonamid
grubu içermez.
- Diüretik etkisi aldosteron antagonisti ilaçlarınkine
benzer; fakat triamteren aldosteron antagonisti
değildir.
- Sadece toplayıcı tübüllerin kortikal bölümündeki tübül
hücrelerinin lümene bakan yüzündeki sodyum
kanallarını bloke eder.
- Natriüretik etki gücü, spironolaktonunkinden düşüktür.
- G.İ. kanaldan %60-65 oranında absorbe edilir.
- Büyük kısmı karaciğerde metabolize edilmek suretiyle
elimine edilir.
- Eliminasyon yarılanma ömrü 2 saat kadardır.
- Tek başına pek kullanılmaz.
- Genellikle tiazid türevi bir ilaçla kombine
müstahzarları şeklinde kullanılır. Oral 100-300 mg
dozunda verilir.
- Kanda potasyumdan başka ürik asid düzeyinide
yükseltebilir.
- Hiperkalemi yapma olasılığı, spironolaktondan daha
fazladır.
- Uzun süre kullanıldığında folik asid eksikliği (bu arada
megaloblastik anemi) belirtileri oluşturabilir.
C) AMİLORİD
- Etki kalıbı ve mekanizması triamtereninkine esas
olarak benzer.
- Esas olarak toplayıcı tübüllerin kortikal bölümünde
sodyum reabsorbsiyonunu inhibe eder.
- Uzun süreli kullanılışında spironolaktona göre daha az
natriüretik ve daha az potasyum tutucu etki yapar.
- G.İ. kanaldan yaklaşık %60 oranında absorbe edilir.
- Yarılanma ömrü 6 saat kadardır.
- Tiazidlerin yapacağı hipokalemiyi azaltmak veya
önlemek için kullanılır.
- En sık görülen yan tesiri hiperkalemidir.
- Hiperglisemi, hiperürisemi ve hiperazotemi yapabilir.
 5) Osmotik Diüretikler
- Osmotik diüretikler akut ilaç intoksikasyonları veya böbrek itrah
fonksiyonunun azaldığı durumlarda, glomerüler filtrasyon hızını
sürdürmek ve akut böbrek yetmezliğini önlemek için kullanılırlar.
- İ.V. infüzyonla genellikle hipertonik solüsyon halinde uygulanırlar.
1) Plazma proteinlerine ve dokulara bağlanmazlar; böbreklerde
glomerüllerden hızlı bir şekilde süzülürler.
2) Tübüllerden reabsorbe edilmezler veya kısıtlı şekilde reabsorbe
edilirler.
3) Diğer yerlerde farmakolojik etki yapmadıklarından oldukça yüksek
miktarda verilebilirler.
- Mannitol, suyun reabsorbsiyonunu azaltır; su ile birlikte sodyum ve
klor iyonlarınında reabsorbsiyonu azalır.
- Sodyum klorür itrahında yaptıkları artma fazla olmaz.
- Bu ilaçlar vücuttan, tuzdan ziyade suyun atılmasını artırırlar.
- İntrakraniyal basıncı ve göz-içi basıncını düşürebilirler.
MANNİTOL
- Bir basit şekerdir.
-Vücutta metabolize edilmez ve plazma proteinlerine bağlanmaz.
- Damar içine %25'lik solüsyondan 50-100 ml yavaş olarak
injekte edilir.
- Oligüri düzelmiyorsa dozlar yinelenmemelidir; aksi takdirde
konjestif kalp yetmezliği ve akut akciğer ödemi gelişir.
- Zehirlenme hallerinde zorlu diürez yapmak için furosemid ile
birlikte kullanılır.
- En sık görülen yan tesirler bulantı, kusma, baş ağrısı,
başdönmesi, üşüme, polidipsi, göğüste sıkışma duyumsama,
letarji ve konfüzyondur.
- Yüksek dozda uygulanmasına bağlı ölüm bildirilmiştir.
GLUKOZ
- Normal durumda, ültrafiltrattaki glukozun hepsi
tübüllerde reabsorbe olur; fakat belirli bir eşik
konsantrasyonun üstündeki glukoz tübüllerden
reabsorbe edilemez.
- İ.V. yoldan büyük miktarda glukoz verildiği zaman bu
eşik aşılır; glukozun bir kısmı reabsorbe olmadan
lümende kalır ve bir miktar suyun da
reabsorbsiyonunu engelleyerek idrar hacmini artırır.
- Glukoz ağız yolundan verildiğinde diüretik etki
göstermez.
- Genellikle %30 veya %50'lik hipertonik solüsyon
halinde kullanılır.
 DİÜRETİKLERİN KLİNİK
FARMAKOLOJİSİ
- En yaygın kullanılış yerleri ödemli hastalıkların ve
hipertansiyonun tedavisidir.
- Ödem, dokularda ve bazen seröz boşluklarda fazla miktarda
suyun toplanmasıdır.
- Ödemin önemli bir nedeni, başta sodyum olmak üzere,
elektrolitlerin böbreklerden yeterli derecede itrah
edilememesidir.
- Konjestif kalp yetmezliğine bağlı ödemlerde kardiyotonik
glikozidler, ödemi tek başlarına ortadan kaldırabilirler.
- Terapötik etkinliklerini artırmak için çoğu zaman bir diüretikle
birlikte kullanılırlar.
- Akut akciğer ödeminde, i.v. yoldan etkisi güçlü ve çabuk
başlayan furosemid veya etakrinik asid verilir.
- Konjestif kalp yetmezliğinde akut dönem dışında kıvrım
diüretikleri ile tedavi tavsiye edilmez.
- Konjestif kalp yetmezliğinde potasyum kaybına neden olan
diüretikleri kullanırken, kardiyotonik glikozidlerle tedavi edilen
hastalarda bu durumun, kendini tehlikeli aritmilerle gösteren
akut dijital intoksikasyonunu teşvik ettiği daima hatırda
tutulmalıdır.
- Akut glomerülonefrit'te diüretiklerin indikasyonları yoktur, su
ve elektrolit kontrolü yapılır.
- Nefrozlardaki ödemlerde daha ziyade kanda protein düzeyini
yükseltecek ve onkotik basıncı artıracak önlemlere başvurulur.
- Karbonik anhidraz inhibitörü diüretikler, karaciğer
hastalıklarında görülen ödem ve asite karşı kontrendikedirler.
- Karaciğer ve böbrek fonksiyonu bozuk hastalarda
diüretiklerin kullanılması gerektiğinde, uygulamanın
intermitent bir şekilde yapılması uygun olur.
- Bir veya iki gün diüretik verildikten sonra 2-3 gün ilaç
kesilir.
- Diğer bir tedavi düzeni ilacın günaşırı verilmesidir.
- Ödemli durumların hemen hepsinde diüretik tedavisi ile
birlikte hastanın günlük tuz alımı azaltılmalıdır (düşük
sodyum diyeti).