Dra. Estrella M. Levy Centro de Investigaciones Oncolgicas CIO-FUCA
ASPECTOS CELULARES Y MOLECULARES DE LA INMUNIDAD INNATA Inmunidad Innata como barrera En los vertebrados evolucionaron 2 sistemas complementarios para detectar y eliminar patgenos: El Sistema Inmune Innato y el Sistema Inmune Adaptivo. El SII se basa en su capacidad de detectar rpidamente microbios patgenos y eliminarlos. Respuesta Inmune INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADAPTATIVA En las primeras horas de la infeccin es suficiente para eliminar los antgenos forneos Si no funciona se prepara la respuesta adquirida!
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PROPIEDAD I. INNATA I. ADAPTATIVA Especificidad del reconocimiento antignico Reconocen un pequeo nmero de motivos conservados particulares (Pathogen-associated molecular patterns, PAMPS).
Reconocen decenas o centenares de millones de motivos. Receptores Distribucin no clonal de los receptores pattern-recognition receptors (PRRs), presentes en lnea germinal. Receptores antignicos distribuidos clonalmente en linfocitos T (TCR) y B (BCR), a partir de rearreglos durante la diferenciacin Reaccin Inmediata Demorada Memoria En principio no, NK???? Clulas especficas de memoria
Los SII y SIA cumplen sus roles diferenciales ya que presentan caractersticas distintas en cuanto a: Barreras primarias antimicrobianas La piel y los epitelios de los aparatos respiratorio, digestivo y genitourinario representan elementos propios de la inmunidad innata que impiden la penetracin de los patgenos en el organismo.
Recin cuando hay un quiebre en el epitelio, se produce un trauma y ocurren una serie de eventos.... Eventos posteriores al trauma 1- Secresin de neuropptidos, por los nervios cercanos a la zona del trauma.
Los NP activan procesos como el dolor y a su vez activan a los MASTOCITOS que secretan mediadores inflamatorios (histaminas, citoquinas-TNF-). * Las primeras clulas en ir desde la sangre al sitio de inflamacin son los monocitos Ly6C, los cuales secretan quemoquinas que atraen a los Neutrfilos polimorfo-nucleares. * El objetivo inicial de esas clulas fagocticas es matar y eliminar a los organismos invasores (actividad proinflamatoria). * Durante este proceso los neutrfilos mueren por apoptosis. * Una vez que el estmulo del dao es limpiado, se restauran la estructura y la funcin de los tejidos sanos (actividad antiinflamatoria). 2-Sustancias producidas por el dao tisular (HSP, formil pptidos) 3-Liberacin de productos del patgeno: antgenos 1, 2 y 3 conducen a la activacin de clulas fagocticas: MACROFAGOS, APCs y NEUTROFILOS
Eliminan al patgeno por fagocitosis
SI NO ES POSIBLE SE ACTIVA LA RESPUESTA I. ADAPTATIVA Mediadores de la Inmunidad Innata Entre los componentes celulares se destacan: neutrfilos eosinfilos macrfagos clulas NK clulas dendrticas mastocitos clulas endoteliales Como mecanismos humorales participan: el sistema del complemento las protenas de fase aguda citoquinas inflamatorias Cmo hace la II para ser especfica con un nmero limitado de receptores???
La especificidad est determinada en forma unvoca en el genoma (no involucra procesos de rearreglo de segmentos gnicos). Los diferentes tipos celulares que participan en la inmunidad innata exhiben los mismos receptores, los cuales median el reconocimiento de unas pocas estructuras moleculares, conservadas en grupos muy grandes de microorganismos. A estas estructuras moleculares se las denomina patrones moleculares asociados con los patgenos (PMAP) y a los receptores que evolucionaron para reconocerlas, Receptores de Reconocimiento de Patrones (RRP) Qu estrategias de reconocimiento utiliza le Inmunidad Innata? receptores de reconocimiento de patrones (RRP)
patrones moleculares asociados con los patgenos (PMAP) MACROFAGOS MONOCITOS CDs NEUTROFILOS C. EPITELIALES Los PAMPS pueden ser de diversos orgenes: azcares, flagelina, peptidoglicanos componentes de la pared celular, lipopolisacridos, todos ellos reconocidos por el SII. En este sentido el modelo de PAMPS propuesto por Charles Janeway llave- cerradura) es demasiado simplista. Adems si los PAMPS activan las va immunes, cmo hace el SI para distinguir entre organismos patgenos, comensales y otras bacterias no patognicas???? Cmo hace el SI para distinguir entre organismos patgenos de comensales y no patgenos? PAMPs Azcares, flagelina, PGN, LPS DAMPs DNAds de mamfero cido rico DANGER Matzinger sugiri que la activacin del SII no se basa nicamente en el reconocimiento de PAMPs, sino que tambin require la presencia de seales de peligro o patrones moleculares de seales asociadas de peligro DAMPs (Damage associated molecular pattern molecules), liberadas por las clulas infectadas.
Los trabajos actuales reportan que la activacin del SII se da por molculas del husped, entre otras (DNAdc, cristales de cido rico, etc). PATOGENOS ALTERAN PAMPs Resumiendo..
RRPS Nmero limitado de receptores codificados en la lnea germinal.
Reconocen estructuras microbianas conservadas (PAMPs), pero no lo propio.
Distingue lo no propio infeccioso de lo propio no infeccioso.
Expresados en la superficie celular, intracelularmente o secretados a los fluidos tisulares.
RECEPTORES Transmembrana: reconocen pptidos formilados, sust. secretadas por mastocitos, quemoquinas, etc.
TOLL: reconocen PAMPs, confieren el reconocimiento por patrn.
Fagocticos: activan fuertemente la fagocitosis luego de la opsonizacin Las clulas de la inmunidad innata emplean diversos RRP, que pueden expresarse en la superficie celular o en compartimientos intracelulares o ser secretados en los lquidos corporales. Se expresan en muchos tipos celulares, incluyendo mononucleares, endoteliales, y epiteliales.
El reconocimiento de los PAMP por los TLR expresados en clulas de la inmunidad innata no induce la fagocitosis de los microorganismos, sino que conduce a la activacin de vas de sealizacin que dan lugar a la produccin de un amplio conjunto de mediadores inflamatorios: intermediarios ROS, NO, pptidos antimicrobianos, enzimas hidrolticas, quimiocinas y citocinas. Receptores Toll Los TLR constituyen una familia de once receptores de membrana caracterizados por la presencia de un dominio citoplasmtico, similar al que expresa la familia de receptores para la IL-1.
El TLR4 es ampliamente conocido por su capacidad de reconocer lipopolisacridos (LPS), componentes de la membrana externa de las bacterias gram negativas responsables de la induccin en el hombre de un cuadro inflamatorio sistmico, casi siempre mortal, denominado shock sptico. El TLR2 es, entre los TLR, el que reconoce mayor diversidad de ligandos. El TLR3 reconoce RNA de doble cadena, sintetizado por diversos virus durante el ciclo de infeccin celular. El TLR5 reconoce flagelina, una protena estructural del flagelo bacteriano. El TLR9 reconoce DNA microbiano, en particular dinucletidos CpG no metilados Receptores Toll Se expresan en clulas mononucleares, endoteliales y epiteliales. Una vez activados por PAMPs, se inducen diferentes seales que activan factores de transcripcin como el NFB entre otros. La activacin de los TLR resulta en la produccin de pptidos antimicrobianos, citoquinas y quemoquinas inflamatorias, TNF y molculas coestimulatorias y de adhesion as como la upregulation del MHCs.
Las respuestas celulares inducidas a consecuencia de la activacin de los TLR suelen diferir en las distintas clulas de la inmunidad innata, lo que refleja su particular fisiologa. La activacin de TLR en las clulas dendrticas produce: a. Su migracin desde los tejidos perifricos a los ganglios linfticos drenantes. b. Un incremento en la expresin de las molculas coestimulatorias CD80 y CD86 y en las molculas del CMH de clases I y II, favoreciendo as la capacidad de la clula dendrtica de actuar como clulas presentadoras de antgeno. c. La produccin de diferentes citoquinas. La estimulacin de los TLR en los macrfagos potencia su actividad fagoctica y microbicida e induce la produccin de un nutrido grupo de quimiocinas y citocinas. En los neutrfilos, retarda la apoptosis, incrementa su vida media en el foco inflamatorio y gatilla la activacin de poderosos mecanismos microbicidas. Receptores Toll INFLAMOSOMA Estudios en vas de sealizacin de TLR y el anlisis de ratones TLR- deficientes revelaron que los TLRs podran no ser los nicos receptores responsables de la secresin de citoquinas. Adems de anlisis computacionales que permitieron identificar a los NLRs (NOD-like receptors). Los NLR son protenas con dominios intracelulares LRR (leucin rich repeat).
Los NLR contiene protenas que homologan genes de las plantas de resistencia a enfermedades.
La caracterizacin de estos NLRs avanz mucho en los ltimos aos, descubrindose sus roles esenciales en la II.
A diferencia de los TLRs esas familias constan de proteinas solublea que censan el citoplasma de seales que advierten la presencia de invasores intracelulares. INFLAMOSOMA Los inflamososmas son complejos multiproteicos, requeridos para la maduracin de la IL1b y la IL18, en respuesta a patgenos o seales de stress.
La desregulacin de la activacin de los inflamosomas se asocia a ciertas enfermedades en humanos.
No se sabe demasiado de los mecanismos involucrados en la regulacin de los inflamosomas.
La mayora de los NLRs se expresan en el citoplasma. Estructuralmente, son protenas de multidominio con una arquitectura tripartita q contienen una regin C-terminal caracterizada por una serie de LRRs, un dominio nucleotdico central llamado NACHT (o dominio NOD) y un dominio efector N-terminal.
El LRR es un motivo estructural de 20-30 aa con un patrn caracterstico rico en el aa hidrofbico leucina. Los NLRs contienen LRRs que reconocen o censan la presencia la presencia de un amplio rango de PAMPs (LPS, lipoproteins, flagellin, y RNA de bacterias o virus).
El dominio NACHT, que es central en los NLRs, tiene similitud con el motivo NB-ARC del mediador apoptotico APAF1. APAF1 realiza su function cellular atravs de la formacin de la caspasa 9 activante, que es una plataforma hepatamrica llamada apoptosoma.
Las subfamilias NLR difieren en sus dominios efectores N-terminal, los cuales median la transduccin de las seales de targets ro abajo, q conducen a la activacin de caspasas inflamatorias mediadas por inflamosomas o por el NF-kB.
La mayora de los NLRs portan un dominio de plegamiento de muerte en el N terminal, que puede ser CARD o un dominio piridina (PYD). El dominio de plegamiento de muerte acta como un Velcro molecular q une los receptors a los adaptadores y a las protenas efectoras.
Los NLRs son familias de receptors intracelulares immunes con ms de 20 miembros conocidos hasta la fecha en humanos.
INFLAMOSOMA El trmino inflamosoma fue acuado para describir complejos de alto peso molecular que activan caspasas inflamatorias y la citoquina IL-1.
La caspasa 1 activada controla la maduracin de las citoquinas de la familia de la IL-1. En analoga con el apoptosoma que activa las caspasas inductoras de apoptosis.
Inflamososmas como censores de patgenos: una funcin clave del SII es el reconocimiento de microbios invasores.
-Las respuestas a PAMPs y seales de peligro extracelulares son mediadas por receptores de membrane como TLRs.
-Sin embargo, los NLRs se localizan en el citoplasma y se especializan en el muestreo de PAMPs y seales de peligro que llegan a alcanzar o afectar este compartimento celular.
-Aunque los microbios pueden llegar al citoplasma durante el ciclo de vida, tambin los productos de virus o bacterias fagocitados pueden estar presentes en el citoplasma y contribuir a la activacin del inflamososma. Resumiendo..... Los tres inflamososmas prototpicos son: NALP1, NALP3 e IPAF. PLoS Pathog 5(12):e1000510. doi:10.1371/journal.ppat.1000510 OTROS RECEPTORES OTROS RECEPTORES Receptores lectina de tipo C (RLC).
Constituyen una extensa familia de receptores especializada en el reconocimiento de hidratos de carbono presentes en la superficie de los microorganismos.
A diferencia de los TLR, los RLC expresados en macrfagos y clulas dendrticas, al reconocer a sus ligandos, median la internalizacin de los microorganismos que los expresan. Constituyen una extensa familia de receptores especializada en el reconocimiento de hidratos de carbono presentes en la superficie de los microorganismos. Los RLC conduce tambin a la secrecin de numerosas quemoquinas y citoquinas.
A diferencia de los TLR, algunos RLC son capaces de reconocer motivos o ligandos expresados en las clulas del husped, contradiciendo uno de los requisitos contemplados para la definicin de un receptor como RRP OTROS RECEPTORES Receptores Scavenger (SR)
Estos RRP fueron originalmente identificados como receptores de lipoprotenas modificadas y como tales, involucrados en el desarrollo de la aterognesis.
No obstante hoy sabemos que adems median el reconocimiento de microorganismos a travs de su interaccin con diversos PAMP tales como lipoprotenas bacterianas, polirribonucletidos y ADN microbiano.
Estos receptores se expresan en monocitos, macrfagos y clulas dendrticas.
Receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas (Rfc)
Los RFc constituyen una familia de receptores de membrana pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas, caracterizada por la presencia de dominios similares a los de stas.
a. Activadores, caracterizados por la presencia de motivos ITAM (immunoreceptor tyrosinebase activation motif) intracitoplasmticos, intrnsecos al receptor o presentes en subunidades asociadas con l, que reclutan quinasas que activan cascadas de fosforilacin.
b. Inhibitorios, caracterizados por contener motivos ITIM (immunoreceptor tyrosine-base inhibitory motif) intracitoplasmticos, que reclutan fosfatasas e inhiben la activacin celular.
Una de las principales funciones que ejercen estos receptores es desencadenar la fagocitosis de patgenos, la cual permite mediar su destruccin intracelular. CITOQUINAS INFLAMATORIAS Son mediadores solubles secretadas por el SI con funciones regulatorias. Propiedades IL-1 TNF cromosoma 2 6 formas y (ms abundante) iguales en funcin biolgica (ms abundante) y comparten funciones citotxicas origen macrfagos macrfagos efectos En procesos de fase inflamatoria y aguda En procesos de fase inflamatoria y aguda
Parte de la respuesta II est dada por la produccin de mediadores solubles (citoquinas) secretadas por los macrfagos. Propiedades de las citoquinas proinflamatorias IL-1 Induce expresin gnica pero no apoptosis. El receptor IL-1R I comparte con los receptores TOLL 4 el adaptador de la cascada de sealizacin que desencadena la va de AP-1 y NF-B. El receptor IL-1RII funciona como antagonista, secuestrando IL-1 para que no est en exceso. TNF Participa en la eliminacin de clulas endgenas y exgenas por citotoxicidad. Induce apoptosis de las clulas blanco. Induce procesos de activacin gentica (protenas de fase aguda, IL-6)
Mediadores de la Inmunidad Innata Entre los componentes celulares se destacan: neutrfilos eosinfilos macrfagos clulas NK clulas dendrticas mastocitos clulas endoteliales Como mecanismos humorales participan: el sistema del complemento las protenas de fase aguda citoquinas inflamatorias Sistema del complemento
Un microorganismo particular suele activar diferentes componentes humorales y celulares de la respuesta inmune, adems diferentes microorganismos podrn activar mecanismos inmunes similares o diferentes. Sistema del complemento Entre los componentes humorales de la inmunidad innata, el sistema del complemento es el de mayor impacto para la defensa antimicrobiana. Comprende un grupo de ms de treinta protenas, que constituyen el 15% de las globulinas sricas.
Estn presentes en el plasma en concentraciones que varan entre 1 g/mL, para el factor D de la va alterna, hasta 1 mg/mL, para el componente C3.
Se encuentran en todos los vertebrados, con un alto nivel de conservacin en los mamferos.
Las protenas que componen el sistema del complemento son sintetizadas, en su mayor parte, por los hepatocitos.
Genera una respuesta inflamatoria mediante la produccin de quimioatractantes capaces de atraer al foco infeccioso diferentes tipos celulares.
En la mayora de la infecciones ocasionadas por bacterias intracelulares o frente a las infecciones virales, el sistema del complemento desempea una funcin secundaria. Sistema del complemento Sistema del complemento La mayor parte de los componentes del sc se encuentran normalmente en forma inactiva. Su modo de activacin involucra un potente mecanismo de amplificacin. La activacin est bajo el control estricto de mecanismos regulatorios. Durante el proceso de activacin se forman complejos multimoleculares. Sistema del complemento La relevancia de la va alterna est dada por su capacidad de ser activada, en forma directa, por ciertas estructuras presentes en la superficie de los microorganismos. Por lo tanto, permite al sistema del complemento operar en etapas tempranas del proceso infeccioso, etapas en las cuales el husped no ha logrado producir an un tenor adecuado de anticuerpos especficos. Estos ltimos son los responsables de activar la va clsica. La va de las lectinas es activada, fundamentalmente, por los receptores de reconocimiento de patrones (RRP) solubles MBL y ficolinas H y L, lectinas sintetizadas en altas cantidades durante la respuesta de fase aguda. Adquieren la capacidad de activar el sistema del complemento, luego de reconocer a sus ligandos (hidratos de carbono) sobre la superficie de los microorganismos. La va clsica es activada por anticuerpos IgM, IgG1, IgG2 e IgG3, una vez que stos interactuaron con el antgeno, lo que da lugar a la formacin de complejos inmunes. En comparacin con la va alterna y la va de las lectinas, la va clsica suele actuar en etapas ms tardas del proceso infeccioso, ya que requiere la presencia de tenores relativamente altos de anticuerpos especficos, que suelen observarse luego de 4 a 7 das de instalada la infeccin en el individuo no expuesto previamente al microorganismo infeccioso. Sistema del complemento La activacin del complemento por cualquiera de sus tres vas conduce a la generacin de C3a y C5a, factores que median una notable actividad quimiotctica y anafilctica y C3b, que funciona como una poderosa opsonina. Conduce tambin a la generacin del complejo de ataque a la membrana o complejo de ataque ltico (C5-C9), capaz de destruir diferentes tipos celulares y microorganismos. Por ltimo, fragmentos provenientes de la degradacin de C3b potencian notablemente la respuesta humoral mediada por linfocitos B. Lo mencionado define las cuatro funciones bsicas del sistema del complemento: -produccin de la inflamacin -opsonizacin de los microorganismos -mediacin de un efecto citotxico directo sobre diferentes tipos celulares -potenciacin de la respuesta B Mediadores de la Inmunidad Innata Entre los componentes celulares se destacan: neutrfilos eosinfilos macrfagos clulas NK clulas dendrticas mastocitos clulas endoteliales Como mecanismos humorales participan: el sistema del complemento las protenas de fase aguda citoquinas inflamatorias Los macrfagos juegan un rol clave en la inflamacin.
Durante la duracin del procesos inflamatorio, estas clulas fagocticas se activan y adquieren efectos destructivos. La activacin de los macrfagos involucra ms de 400 genes y resulta en una capacidad aumentada de eliminar bacterias y regular muchas otras clulas a travs de la liberacin de citoquinas y quemoquinas.
Adems inhibe ms reclutamiento de neutrfilos y los enva a la apoptosis en el sitio inflamatorio. Los microorganismos remanentes se eliminan por macrfagos infiltrantes
1-Para este propsitos, los mac usan diversos y potentes mecanismos que incluyen la produccin de ROS, NO, y la produccin y liberacin de citoquinas, TNF-), IL-1, IL-6, etc.
2-Si durante este perodo los mac pueden controlar la infeccin y eliminar al patgeno, se inicia una segunda fase en la cual los mac ejercen una actividad antiinflamatoria. En esta fase liberan citoquinas antiinflamatorias y reparadoras como el TGF- y mediadores lipdicos.
Bajo circunstancias normales en las cuales lo mac matan o inactivan microorganismos las fases de destruccin y reparacin estn bien balanceadas. Sin embargo, bajo la persistencia de una fase proinflamatoria, o cuando los mac desencadenan una respuesta alterada, la infeccin aguda puede resultar en inflamacin crnica.
Macrfagos 1 2 Macrfagos Para volverse activados y completamente funcionales, los mac en el sitio de inflamacin pueden interactuar con una variedad de citoquinas Th-1 (IFN-). Luego de la union con el IFN, sus receptors disparan la ctivacin secuencial de la cascada JAK- STAT, resultando en la upregulacin de ms de 400 genes.
Otro activador de mac es el LPS, que require la union a la lipoproteina binding protein (LBP) y al CD14 en la superficie de los mac. CONTROL DE LA ACTIVACION DE LOS MACROFAGOS La cantidad y duracin de la activacin de los MAC es crtica para limitar efectos detrimentales asociados a una excesiva inflamacin. Muchas de estas molculas asociadas con la activacin de los mac son txicas no solo para los microorg, sino que tambin para los proipios mac. Por esta razn, los mecanismos para la desactivacin de los mac juegan roles clave en el mantenimiento de la homeostasis y mantienen al SI bajo control. Se conocen dos categoras de reguladores negativos de la inflamacin: mecanismos seal y gen especficos. Mediadores de la Inmunidad Innata Entre los componentes celulares se destacan: neutrfilos eosinfilos macrfagos clulas NK clulas dendrticas mastocitos clulas endoteliales Como mecanismos humorales participan: el sistema del complemento las protenas de fase aguda citoquinas inflamatorias Subpoblaciones de NK en SP CD16 PE C D 5 6
A P C
CD56brightCD16- CD56dimCD16+ CCR7+CD62L+ (trafican a OLS) ADCC perforinas y granzimas secrecin de citoquinas LAK CCR7-CD62L- ADCC perforinas y granzimas secrecin de citoquinas LAK Sangre Perifrica regulatorias citotxicas CELULAS NK NK CD3-CD56+ 5-15% en sangre perifrica bright 1-2%: produccin de citoquinas dim: citotoxicidad (CD16 bright)
ACTIVIDADES Citotoxicidad Produccin de Citoquinas ADCC Estimulacin de CDs
Las clulas NK pueden reconocer una variedad de clulas estresadas en ausencia o en presencia de anticuerpos.
La activacin de las clulas NK desencadenada por este reconocimiento puede conducir a la lisis de la clula diana y la produccin de diversas citoquinas y quimioquinas dependiendo de la naturaleza de la estimulacin.
Mientras que las clulas NK estn sesgados para producir IFN- en muchas condiciones, no son situaciones de inflamacin crnica o sistmica que promueven la secrecin de IL-10.
NK tambin pueden dialogar con CDs de diferentes maneras, incluyendo la muerte de las CDi por clulas NK y la promocin de la maduracin de las DC por clulas NK, lo que conduce a la presentacin de antgenos a las clulas T.
A travs de estas actividades biolgicas, las clulas NK participarn en la formacin de la respuesta inmune adaptativa. FUNCIONES BIOLOGICAS CELULAS NK En la interaccin con una clula normal autloga, las clulas NK pueden recibir las seales de activacin, sin embargo, debido a que la clula blanco expresan la clase apropiada de alelos MHC-I , las clulas NK no lisan la clula diana. Esto es una consecuencia de las seales inhibitorias provenientes de la unin del ligando MHC- al receptor en la superficie de la clula NK (reconocimiento de lo propio).
Si la clula blanco pierde la expresin de molculas MHC de clase I, debido a la infeccin viral o transformacin, entonces el receptor inhibidor de unin de MHC en la superficie de la clula NK no est activado.
De este modo, la clula NK no recibe seales inhibitorias y por lo tanto lisa la clula diana. En este caso, la clula diana es percibida por la falta de lo propio por las clulas NK. En el marco de un trasplante alognico, las clulas NK del receptor interactan con las clulas blanco que expresan los donantes. En la mayora de los casos, los alelos de las molculas del MHC-I de los donantes, no coinciden con todos los receptores inhibitorios en la superficie de una clula husped NK. Esto conduce a la lisis de las clulas alognicas por husped clulas NK (reconocimiento de lo no propio).
Hiptesis de reconocimiento en los NK Nature Reviews Immunology 5, 363-374 (May 2005) Reconocimiento de lo propio (self)
Reconocimiento de la ausencia de lo propio (missing self)
Reconocimiento de lo no propio (non self)
Las clulas NK detectan la densidad de diversas molculas expresadas de la superficie celular.
La integracin de estas seales distintas dicta la calidad y la intensidad de la respuesta de las clulas NK.
Las clulas NK ignoran las clulas sanas que expresan la auto-Molculas MHC de clase I y cantidades bajas de molculas auto inducidos por el estrs (A),
mientras que destruyen selectivamente las clulas diana "en peligro" con baja molculas de MHC clase I (B)
O se activan frente a clulas donde el estrs induce molculas propias (C). Funciones efectoras de las clulas NK Receptores de clulas NK Ensayos de degranulacin contra K562 CD107a Lnea K562 HLA-I- CD107a PE Regulacin de la respuesta inmune por los NK CELULAS NK Diferencias en la respuesta de los NK con o sin permiso para matar Para simplificar, el modelo que aqu se presenta muestra la expresin de un solo receptor inhibidor (Ly49C, que reconoce la molcula de MHC de clase I H-2Kb) y un receptor activador (Ly49H, que reconoce la protena MCMV M157).
De acuerdo con el modelo de licencia, la funcin de las clulas NK maduras est influenciado por la presencia en el husped de MHC de clase I, presumiblemente en la mdula sea, durante la maduracin.
NK Licencing Las clulas NK que expresan el receptor adecuado inhibitoria (Ly49C) para la auto MHC de clase I (H-2Kb) estn autorizados a responder al mximo durante la estimulacin posterior a travs del receptor de activacin.
En contraste, las clulas NK que carecen de Ly49C no tienen licencia y son hiporreactivas cuando se activa a travs de Ly49H.
En el caso de la licencia clulas NK, la intervencin de los Ly49H por M157 resulta en fuerte activacin de las clulas NK slo cuando clulas diana carecen de ligandos para el receptor inhibidor Ly49C. Cuando las clulas diana expresan ligandos para Ly49C, el compromiso de Ly49C por estos ligandos se activa una seal potente inhibidor que reprime la activacin a travs de Ly49H y inhibe la activacin productiva de las clulas NK.
La situacin es diferente para las clulas NK no autorizados. En este caso, el compromiso de Ly49H por M157 permite un grado intermedio de activacin de las clulas NK.
Memoria en la Inmunidad Innata Eur J Immunol. 2009 August ; 39(8): 2059. doi:10.1002/eji.200939435 La respuesta inmune contra infecciones primarias y secundarias. La respuesta de las clulas mieloides (neutrfilos, macrfagos y clulas dendrticas) se representa por las lneas verdes. La respuesta de las clulas NK se muestra en la prpura, y la respuesta de las clulas B y T se muestra en azul. La magnitud de la respuesta se refiere a la naturaleza cualitativa de la respuesta inmune (es decir, la eficacia (capacidad de proteccin) y la produccin de citoquinas efectoras) en lugar del nmero absoluto de clulas NATURE IMMUNOLOGY VOLUME 7 NUMBER 5 MAY 2006 Los resultados presentados aqu han demostrado una desconocida funcin de las clulas NK: la capacidad de adquirir la memoria selectiva de al menos tres entidades molecularesextraas qumicamente distintas (DNFB, OXA y cloruro de picrilo). Eur J Immunol. 2009 August ; 39(8): 2059. doi:10.1002/eji.200939435 Memoria en la Inmunidad Innata The J ournal of Immunology, 2011, 186: 18911897. The J ournal of Immunology, 2011, 186: 18911897. Memoria en la Inmunidad Innata Estrategias para aprovechar las funciones de los NK en cncer Estrategias para aprovechar las funciones de los NK en cncer Mecanismos de accin de AcM antitumorales
Cancer Metastasis Rev DOI 10.1007/s10555-011-9282-3 Nuestra experiencia Ligando del receptor inhibitorio CD94/NKG2A Gracias por su atencin!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!