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Medicina Molecular

Maestra en Biologa Molecular Mdica


27 de Abril de 2012

Dra. Estrella M. Levy
Centro de Investigaciones Oncolgicas
CIO-FUCA

ASPECTOS CELULARES Y
MOLECULARES DE LA
INMUNIDAD INNATA
Inmunidad Innata como barrera
En los vertebrados evolucionaron 2 sistemas
complementarios para detectar y eliminar patgenos:
El Sistema Inmune Innato y el Sistema Inmune Adaptivo.
El SII se basa en su capacidad de detectar rpidamente
microbios patgenos y eliminarlos.
Respuesta Inmune
INMUNIDAD
INNATA
INMUNIDAD
ADAPTATIVA
En las primeras
horas de la
infeccin es
suficiente para
eliminar los
antgenos forneos
Si no funciona se
prepara la
respuesta
adquirida!


..




PROPIEDAD I. INNATA I. ADAPTATIVA
Especificidad del
reconocimiento
antignico
Reconocen un
pequeo nmero de
motivos
conservados
particulares
(Pathogen-associated
molecular patterns,
PAMPS).

Reconocen decenas
o centenares de
millones de motivos.
Receptores Distribucin no clonal
de los receptores
pattern-recognition
receptors (PRRs),
presentes en lnea
germinal.
Receptores
antignicos
distribuidos
clonalmente en
linfocitos T (TCR) y B
(BCR), a partir de
rearreglos durante la
diferenciacin
Reaccin Inmediata Demorada
Memoria En principio no,
NK????
Clulas especficas
de memoria

Los SII y SIA cumplen sus roles diferenciales ya que
presentan caractersticas distintas en cuanto a:
Barreras primarias
antimicrobianas
La piel y los epitelios de los aparatos
respiratorio, digestivo y genitourinario
representan elementos propios de la
inmunidad innata que impiden la
penetracin de los patgenos en el
organismo.

Recin cuando hay un quiebre
en el epitelio, se produce un
trauma y ocurren una serie de
eventos....
Eventos posteriores al trauma
1- Secresin de neuropptidos, por los nervios cercanos a la zona del trauma.

Los NP activan procesos como el dolor y a su vez activan a los MASTOCITOS que secretan
mediadores inflamatorios (histaminas, citoquinas-TNF-).
* Las primeras clulas en ir desde la sangre al sitio de inflamacin son los monocitos Ly6C, los cuales secretan
quemoquinas que atraen a los Neutrfilos polimorfo-nucleares.
* El objetivo inicial de esas clulas fagocticas es matar y eliminar a los organismos invasores (actividad
proinflamatoria).
* Durante este proceso los neutrfilos mueren por apoptosis.
* Una vez que el estmulo del dao es limpiado, se restauran la estructura y la funcin de los tejidos sanos
(actividad antiinflamatoria).
2-Sustancias producidas por el dao tisular (HSP, formil pptidos)
3-Liberacin de productos del patgeno: antgenos
1, 2 y 3 conducen a la activacin de clulas fagocticas: MACROFAGOS, APCs y NEUTROFILOS


Eliminan al patgeno por fagocitosis

SI NO ES POSIBLE SE ACTIVA LA RESPUESTA I. ADAPTATIVA
Mediadores de la Inmunidad Innata
Entre los componentes celulares se destacan:
neutrfilos
eosinfilos
macrfagos
clulas NK
clulas dendrticas
mastocitos
clulas endoteliales
Como mecanismos humorales participan:
el sistema del complemento
las protenas de fase aguda
citoquinas inflamatorias
Cmo hace la II para ser especfica con un nmero limitado de
receptores???


La especificidad est determinada en forma unvoca en el genoma (no
involucra procesos de rearreglo de segmentos gnicos).
Los diferentes tipos celulares que participan en la inmunidad innata
exhiben los mismos receptores, los cuales median el reconocimiento de
unas pocas estructuras moleculares, conservadas en grupos muy grandes
de microorganismos.
A estas estructuras moleculares se las denomina patrones
moleculares asociados con los patgenos (PMAP) y a los
receptores que evolucionaron para reconocerlas, Receptores de
Reconocimiento de Patrones (RRP)
Qu estrategias de reconocimiento
utiliza le Inmunidad Innata?
receptores de
reconocimiento
de patrones
(RRP)

patrones moleculares
asociados con los
patgenos
(PMAP)
MACROFAGOS
MONOCITOS
CDs
NEUTROFILOS
C. EPITELIALES
Los PAMPS pueden ser de diversos orgenes: azcares, flagelina,
peptidoglicanos componentes de la pared celular, lipopolisacridos, todos ellos
reconocidos por el SII.
En este sentido el modelo de PAMPS propuesto por Charles Janeway llave-
cerradura) es demasiado simplista.
Adems si los PAMPS activan las va immunes, cmo hace el SI para
distinguir entre organismos patgenos, comensales y otras bacterias no
patognicas????
Cmo hace el SI para distinguir entre
organismos patgenos de comensales y no
patgenos?
PAMPs
Azcares,
flagelina,
PGN, LPS
DAMPs
DNAds de
mamfero
cido rico
DANGER
Matzinger sugiri que la activacin del SII no se basa
nicamente en el reconocimiento de PAMPs, sino que
tambin require la presencia de seales de peligro o
patrones moleculares de seales asociadas de peligro
DAMPs (Damage associated molecular pattern
molecules), liberadas por las clulas infectadas.

Los trabajos actuales reportan que la activacin del SII
se da por molculas del husped, entre otras (DNAdc,
cristales de cido rico, etc).
PATOGENOS
ALTERAN
PAMPs
Resumiendo..

RRPS
Nmero limitado de receptores codificados en la lnea germinal.

Reconocen estructuras microbianas conservadas (PAMPs), pero
no lo propio.

Distingue lo no propio infeccioso de lo propio no infeccioso.

Expresados en la superficie celular, intracelularmente o
secretados a los fluidos tisulares.

RECEPTORES
Transmembrana: reconocen pptidos
formilados, sust. secretadas por
mastocitos, quemoquinas, etc.

TOLL: reconocen PAMPs, confieren el
reconocimiento por patrn.

Fagocticos: activan fuertemente la
fagocitosis luego de la opsonizacin
Las clulas de la inmunidad innata emplean diversos RRP, que pueden
expresarse en la superficie celular o en compartimientos intracelulares o
ser secretados en los lquidos corporales.
Se expresan en muchos tipos celulares, incluyendo mononucleares,
endoteliales, y epiteliales.



El reconocimiento de los PAMP por los TLR expresados en clulas de la
inmunidad innata no induce la fagocitosis de los microorganismos, sino
que conduce a la activacin de vas de sealizacin que dan
lugar a la produccin de un amplio conjunto de mediadores
inflamatorios: intermediarios ROS, NO, pptidos antimicrobianos,
enzimas hidrolticas, quimiocinas y citocinas.
Receptores Toll
Los TLR constituyen una familia de once receptores de membrana
caracterizados por la presencia de un dominio citoplasmtico, similar al que
expresa la familia de receptores para la IL-1.


El TLR4 es ampliamente conocido por su capacidad de reconocer
lipopolisacridos (LPS), componentes de la membrana externa de las bacterias
gram negativas responsables de la induccin en el hombre de un cuadro
inflamatorio sistmico, casi siempre mortal, denominado shock sptico.
El TLR2 es, entre los TLR, el que reconoce mayor diversidad de ligandos.
El TLR3 reconoce RNA de doble cadena, sintetizado por diversos virus
durante el ciclo de infeccin celular.
El TLR5 reconoce flagelina, una protena estructural del flagelo bacteriano.
El TLR9 reconoce DNA microbiano, en particular dinucletidos
CpG no metilados
Receptores Toll
Se expresan en clulas
mononucleares,
endoteliales y epiteliales.
Una vez activados por PAMPs, se
inducen diferentes seales que
activan factores de transcripcin
como el NFB entre otros.
La activacin de los TLR resulta en la produccin de pptidos
antimicrobianos, citoquinas y quemoquinas inflamatorias, TNF y molculas
coestimulatorias y de adhesion as como la upregulation del MHCs.

Las respuestas celulares inducidas a consecuencia de la activacin de
los TLR suelen diferir en las distintas clulas de la inmunidad innata, lo que
refleja su particular fisiologa.
La activacin de TLR en las clulas dendrticas produce:
a. Su migracin desde los tejidos perifricos a los ganglios linfticos drenantes.
b. Un incremento en la expresin de las molculas coestimulatorias CD80 y
CD86 y en las molculas del CMH de clases I y II, favoreciendo as la
capacidad de la clula dendrtica de actuar como clulas presentadoras de
antgeno.
c. La produccin de diferentes citoquinas.
La estimulacin de los TLR en los macrfagos potencia su actividad fagoctica y
microbicida e induce la produccin de un nutrido grupo de quimiocinas y
citocinas.
En los neutrfilos, retarda la apoptosis, incrementa su vida media en el foco
inflamatorio y gatilla la activacin de poderosos mecanismos microbicidas.
Receptores Toll
INFLAMOSOMA
Estudios en vas de sealizacin de TLR y el anlisis de ratones TLR-
deficientes revelaron que los TLRs podran no ser los nicos receptores
responsables de la secresin de citoquinas.
Adems de anlisis computacionales que permitieron identificar a los NLRs
(NOD-like receptors).
Los NLR son protenas con dominios intracelulares LRR (leucin rich repeat).

Los NLR contiene protenas que homologan genes de las plantas de
resistencia a enfermedades.

La caracterizacin de estos NLRs avanz mucho en los ltimos aos,
descubrindose sus roles esenciales en la II.

A diferencia de los TLRs esas familias constan de proteinas solublea que
censan el citoplasma de seales que advierten la presencia de invasores
intracelulares.
INFLAMOSOMA
Los inflamososmas son complejos multiproteicos, requeridos para la
maduracin de la IL1b y la IL18, en respuesta a patgenos o seales de
stress.

La desregulacin de la activacin de los inflamosomas se asocia a ciertas
enfermedades en humanos.

No se sabe demasiado de los mecanismos involucrados en la regulacin
de los inflamosomas.


La mayora de los NLRs se expresan en el citoplasma. Estructuralmente, son protenas de
multidominio con una arquitectura tripartita q contienen una regin C-terminal caracterizada por una
serie de LRRs, un dominio nucleotdico central llamado NACHT (o dominio NOD) y un dominio
efector N-terminal.

El LRR es un motivo estructural de 20-30 aa con un patrn caracterstico rico
en el aa hidrofbico leucina. Los NLRs contienen LRRs que reconocen o
censan la presencia la presencia de un amplio rango de PAMPs (LPS,
lipoproteins, flagellin, y RNA de bacterias o virus).

El dominio NACHT, que es central en los NLRs, tiene similitud con el motivo
NB-ARC del mediador apoptotico APAF1. APAF1 realiza su function cellular
atravs de la formacin de la caspasa 9 activante, que es una plataforma
hepatamrica llamada apoptosoma.

Las subfamilias NLR difieren en sus dominios efectores N-terminal, los
cuales median la transduccin de las seales de targets ro abajo, q
conducen a la activacin de caspasas inflamatorias mediadas por
inflamosomas o por el NF-kB.

La mayora de los NLRs portan un dominio de plegamiento de muerte en el N
terminal, que puede ser CARD o un dominio piridina (PYD). El dominio de
plegamiento de muerte acta como un Velcro molecular q une los receptors a
los adaptadores y a las protenas efectoras.

Los NLRs son familias de receptors intracelulares immunes con ms de 20
miembros conocidos hasta la fecha en humanos.

INFLAMOSOMA
El trmino
inflamosoma
fue acuado
para describir
complejos de
alto peso
molecular que
activan
caspasas
inflamatorias y
la citoquina
IL-1.




La caspasa
1 activada
controla la
maduracin
de las
citoquinas
de la familia
de la IL-1.
En analoga
con el
apoptosoma
que activa
las
caspasas
inductoras
de
apoptosis.


Inflamososmas como censores de patgenos: una funcin clave del
SII es el reconocimiento de microbios invasores.

-Las respuestas a PAMPs y seales de peligro extracelulares son
mediadas por receptores de membrane como TLRs.

-Sin embargo, los NLRs se localizan en el citoplasma y se especializan
en el muestreo de PAMPs y seales de peligro que llegan a alcanzar o
afectar este compartimento celular.

-Aunque los microbios pueden llegar al citoplasma durante el ciclo de
vida, tambin los productos de virus o bacterias fagocitados pueden
estar presentes en el citoplasma y contribuir a la activacin del
inflamososma.
Resumiendo.....
Los tres inflamososmas prototpicos son: NALP1, NALP3 e IPAF.
PLoS Pathog 5(12):e1000510. doi:10.1371/journal.ppat.1000510
OTROS RECEPTORES
OTROS RECEPTORES
Receptores lectina de tipo C (RLC).

Constituyen una extensa familia de receptores
especializada en el reconocimiento de hidratos de carbono presentes en la
superficie de los microorganismos.

A diferencia de los TLR, los RLC expresados en macrfagos y clulas dendrticas, al
reconocer a sus ligandos, median la internalizacin de los microorganismos que los
expresan. Constituyen una extensa familia de receptores especializada en el
reconocimiento de hidratos de carbono presentes en la superficie de los
microorganismos.
Los RLC conduce tambin a la secrecin de numerosas quemoquinas y citoquinas.

A diferencia de los TLR, algunos RLC son capaces de reconocer motivos o ligandos
expresados en las clulas del husped, contradiciendo uno de los requisitos
contemplados para la definicin de un receptor como RRP
OTROS RECEPTORES
Receptores Scavenger (SR)

Estos RRP fueron originalmente identificados como receptores de
lipoprotenas modificadas y como tales, involucrados en el desarrollo de la
aterognesis.

No obstante hoy sabemos que adems median el reconocimiento de
microorganismos a travs de su interaccin con diversos PAMP tales como
lipoprotenas bacterianas, polirribonucletidos y ADN microbiano.

Estos receptores se expresan en monocitos, macrfagos y clulas
dendrticas.



Receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas (Rfc)

Los RFc constituyen una familia de receptores de membrana
pertenecientes a la superfamilia de las inmunoglobulinas, caracterizada
por la presencia de dominios similares a los de stas.

a. Activadores, caracterizados por la presencia de motivos ITAM
(immunoreceptor tyrosinebase activation motif) intracitoplasmticos,
intrnsecos al receptor o presentes en subunidades asociadas con l,
que reclutan quinasas que activan cascadas de fosforilacin.

b. Inhibitorios, caracterizados por contener motivos ITIM
(immunoreceptor tyrosine-base inhibitory motif) intracitoplasmticos, que
reclutan fosfatasas e inhiben la activacin celular.

Una de las principales funciones que ejercen estos receptores es
desencadenar la fagocitosis de patgenos, la cual permite mediar su
destruccin intracelular.
CITOQUINAS INFLAMATORIAS
Son mediadores solubles secretadas por el SI con
funciones regulatorias.
Propiedades IL-1 TNF
cromosoma 2 6
formas
y (ms
abundante)
iguales en funcin
biolgica
(ms
abundante) y
comparten
funciones
citotxicas
origen macrfagos macrfagos
efectos En procesos de
fase inflamatoria y
aguda
En procesos de
fase inflamatoria
y aguda

Parte de la respuesta II est dada por la produccin de mediadores solubles (citoquinas) secretadas por los
macrfagos. Propiedades de las citoquinas proinflamatorias
IL-1
Induce expresin gnica pero no
apoptosis.
El receptor IL-1R I comparte con los
receptores TOLL 4 el adaptador de la
cascada de sealizacin que
desencadena la va de AP-1 y NF-B.
El receptor IL-1RII funciona como
antagonista, secuestrando IL-1 para que
no est en exceso.
TNF
Participa en la eliminacin
de clulas endgenas y
exgenas por citotoxicidad.
Induce apoptosis de las
clulas blanco.
Induce procesos de activacin
gentica (protenas de fase
aguda, IL-6)


Mediadores de la Inmunidad Innata
Entre los componentes celulares se destacan:
neutrfilos
eosinfilos
macrfagos
clulas NK
clulas dendrticas
mastocitos
clulas endoteliales
Como mecanismos humorales participan:
el sistema del complemento
las protenas de fase aguda
citoquinas inflamatorias
Sistema del complemento



Un microorganismo particular suele activar
diferentes componentes humorales y celulares
de la respuesta inmune, adems diferentes
microorganismos podrn activar mecanismos
inmunes similares o diferentes.
Sistema del complemento
Entre los componentes humorales de la inmunidad innata, el sistema del
complemento es el de mayor impacto para la defensa antimicrobiana.
Comprende un grupo de ms de treinta protenas, que constituyen el 15% de las
globulinas sricas.

Estn presentes en el plasma en concentraciones que varan entre 1 g/mL, para el
factor D de la va alterna, hasta 1 mg/mL, para el componente C3.

Se encuentran en todos los vertebrados, con un alto nivel de conservacin en los
mamferos.

Las protenas que componen el sistema del complemento son sintetizadas, en su
mayor parte, por los hepatocitos.

Genera una respuesta inflamatoria mediante
la produccin de quimioatractantes capaces
de atraer al foco infeccioso diferentes tipos
celulares.

En la mayora de la infecciones ocasionadas
por bacterias intracelulares o frente a las
infecciones virales, el sistema del
complemento desempea una funcin
secundaria.
Sistema del complemento
Sistema del complemento
La mayor parte de los componentes del
sc se encuentran normalmente en forma
inactiva.
Su modo de activacin involucra un
potente mecanismo de amplificacin.
La activacin est bajo el control
estricto de mecanismos regulatorios.
Durante el proceso de activacin se
forman complejos multimoleculares.
Sistema del
complemento
La relevancia de la va alterna est dada por su
capacidad de ser activada, en forma directa, por ciertas
estructuras presentes en la superficie de los
microorganismos. Por lo tanto, permite al sistema del
complemento operar en etapas tempranas del proceso
infeccioso, etapas en las cuales el husped no ha
logrado producir an un tenor adecuado de anticuerpos
especficos. Estos ltimos son los responsables de
activar la va clsica.
La va de las lectinas es activada,
fundamentalmente, por los receptores de
reconocimiento de patrones (RRP) solubles MBL y
ficolinas H y L, lectinas sintetizadas en altas
cantidades durante la respuesta de fase aguda.
Adquieren la capacidad de activar el sistema del
complemento, luego de reconocer a sus ligandos
(hidratos de carbono) sobre la superficie de los
microorganismos.
La va clsica es activada por anticuerpos IgM, IgG1, IgG2 e IgG3, una vez que stos interactuaron con el
antgeno, lo que da lugar a la formacin de complejos inmunes. En comparacin con la va alterna y la va
de las lectinas, la va clsica suele actuar en etapas ms tardas del proceso infeccioso, ya que requiere la
presencia de tenores relativamente altos de anticuerpos especficos, que suelen observarse luego de 4 a 7
das de instalada la infeccin en el individuo no expuesto previamente al microorganismo infeccioso.
Sistema del complemento
La activacin del complemento por cualquiera de sus tres
vas conduce a la generacin de C3a y C5a, factores que
median una notable actividad quimiotctica y anafilctica y
C3b, que funciona como una poderosa opsonina. Conduce
tambin a la generacin del complejo de ataque a la
membrana o complejo de ataque ltico (C5-C9), capaz de
destruir diferentes tipos celulares y microorganismos. Por
ltimo, fragmentos provenientes de la degradacin de C3b
potencian notablemente la respuesta humoral mediada por
linfocitos B.
Lo mencionado define las cuatro funciones bsicas del sistema del complemento:
-produccin de la inflamacin
-opsonizacin de los microorganismos
-mediacin de un efecto citotxico directo sobre diferentes tipos celulares
-potenciacin de la respuesta B
Mediadores de la Inmunidad Innata
Entre los componentes celulares se destacan:
neutrfilos
eosinfilos
macrfagos
clulas NK
clulas dendrticas
mastocitos
clulas endoteliales
Como mecanismos humorales participan:
el sistema del complemento
las protenas de fase aguda
citoquinas inflamatorias
Los macrfagos juegan un rol clave en la inflamacin.

Durante la duracin del procesos inflamatorio, estas clulas fagocticas se
activan y adquieren efectos destructivos.
La activacin de los macrfagos involucra ms de 400 genes y resulta en
una capacidad aumentada de eliminar bacterias y regular muchas otras
clulas a travs de la liberacin de citoquinas y quemoquinas.

Adems inhibe ms reclutamiento de neutrfilos y los enva a la apoptosis
en el sitio inflamatorio. Los microorganismos remanentes se eliminan por
macrfagos infiltrantes


1-Para este propsitos, los mac usan diversos y potentes mecanismos
que incluyen la produccin de ROS, NO, y la produccin y liberacin de
citoquinas, TNF-), IL-1, IL-6, etc.

2-Si durante este perodo los mac pueden controlar la infeccin y eliminar
al patgeno, se inicia una segunda fase en la cual los mac ejercen una
actividad antiinflamatoria.
En esta fase liberan citoquinas antiinflamatorias y reparadoras como el
TGF- y mediadores lipdicos.


Bajo circunstancias normales en las cuales lo mac matan o inactivan
microorganismos las fases de destruccin y reparacin estn bien
balanceadas.
Sin embargo, bajo la persistencia de una fase proinflamatoria, o cuando los
mac desencadenan una respuesta alterada, la infeccin aguda puede
resultar en inflamacin crnica.

Macrfagos
1
2
Macrfagos
Para volverse activados y completamente funcionales, los mac en el sitio de
inflamacin pueden interactuar con una variedad de citoquinas Th-1 (IFN-).
Luego de la union
con el IFN, sus
receptors disparan
la ctivacin
secuencial de la
cascada JAK- STAT,
resultando en la
upregulacin de
ms de 400 genes.

Otro activador
de mac es el
LPS, que
require la union
a la lipoproteina
binding protein
(LBP) y al
CD14 en la
superficie de
los mac.
CONTROL DE LA
ACTIVACION DE LOS
MACROFAGOS
La cantidad y duracin de la activacin de los MAC es crtica para limitar efectos detrimentales asociados a una excesiva
inflamacin. Muchas de estas molculas asociadas con la activacin de los mac son txicas no solo para los microorg, sino
que tambin para los proipios mac. Por esta razn, los mecanismos para la desactivacin de los mac juegan roles clave en el
mantenimiento de la homeostasis y mantienen al SI bajo control. Se conocen dos categoras de reguladores negativos de la
inflamacin: mecanismos seal y gen especficos.
Mediadores de la Inmunidad Innata
Entre los componentes celulares se destacan:
neutrfilos
eosinfilos
macrfagos
clulas NK
clulas dendrticas
mastocitos
clulas endoteliales
Como mecanismos humorales participan:
el sistema del complemento
las protenas de fase aguda
citoquinas inflamatorias
Subpoblaciones
de NK en SP
CD16 PE
C
D
5
6

A
P
C

CD56brightCD16-
CD56dimCD16+
CCR7+CD62L+ (trafican a OLS)
ADCC
perforinas y granzimas
secrecin de citoquinas
LAK
CCR7-CD62L-
ADCC
perforinas y granzimas
secrecin de citoquinas
LAK
Sangre Perifrica
regulatorias
citotxicas
CELULAS NK
NK CD3-CD56+
5-15% en sangre perifrica
bright 1-2%: produccin de citoquinas
dim: citotoxicidad (CD16 bright)

ACTIVIDADES
Citotoxicidad
Produccin de Citoquinas
ADCC
Estimulacin de CDs



Las clulas NK pueden reconocer una variedad de clulas estresadas en
ausencia o en presencia de anticuerpos.

La activacin de las clulas NK desencadenada por este reconocimiento
puede conducir a la lisis de la clula diana y la produccin de diversas
citoquinas y quimioquinas dependiendo de la naturaleza de la estimulacin.

Mientras que las clulas NK estn sesgados para producir IFN- en muchas
condiciones, no son situaciones de inflamacin crnica o sistmica que
promueven la secrecin de IL-10.

NK tambin pueden dialogar con CDs de diferentes maneras, incluyendo la
muerte de las CDi por clulas NK y la promocin de la maduracin de las DC
por clulas NK, lo que conduce a la presentacin de antgenos a las clulas T.

A travs de estas actividades biolgicas, las clulas NK participarn en la
formacin de la respuesta inmune adaptativa.
FUNCIONES BIOLOGICAS
CELULAS NK
En la interaccin con una clula normal autloga, las clulas NK pueden
recibir las seales de activacin, sin embargo, debido a que la clula blanco
expresan la clase apropiada de alelos MHC-I , las clulas NK no lisan la
clula diana.
Esto es una consecuencia de las seales inhibitorias provenientes de la
unin del ligando MHC- al receptor en la superficie de la clula NK
(reconocimiento de lo propio).

Si la clula blanco pierde la expresin de molculas MHC de clase I, debido
a la infeccin viral o transformacin, entonces el receptor inhibidor de unin
de MHC en la superficie de la clula NK no est activado.

De este modo, la clula NK no recibe seales inhibitorias y por lo tanto lisa la
clula diana. En este caso, la clula diana es percibida por la falta de lo
propio por las clulas NK.
En el marco de un trasplante alognico, las clulas NK del receptor
interactan con las clulas blanco que expresan los donantes. En la
mayora de los casos, los alelos de las molculas del MHC-I de los
donantes, no coinciden con todos los receptores inhibitorios en la superficie
de una clula husped NK. Esto conduce a la lisis de las clulas alognicas
por husped clulas NK (reconocimiento de lo no propio).

Hiptesis de reconocimiento
en los NK
Nature Reviews Immunology 5, 363-374 (May 2005)
Reconocimiento de lo propio (self)


Reconocimiento de la ausencia de
lo propio (missing self)

Reconocimiento de lo no propio
(non self)




Las clulas NK detectan la densidad de diversas molculas expresadas de la
superficie celular.

La integracin de estas seales distintas dicta la calidad y la intensidad de la
respuesta de las clulas NK.

Las clulas NK ignoran las clulas sanas que expresan la auto-Molculas MHC
de clase I y cantidades bajas de molculas auto inducidos por el estrs (A),

mientras que destruyen selectivamente las clulas diana "en peligro" con baja
molculas de MHC clase I (B)

O se activan frente a clulas donde el estrs induce molculas propias (C).
Funciones efectoras de las
clulas NK
Receptores de clulas NK
Ensayos de degranulacin
contra K562
CD107a
Lnea
K562
HLA-I-
CD107a PE
Regulacin de la respuesta
inmune por los NK
CELULAS NK
Diferencias en la
respuesta de los NK
con o sin permiso para
matar
Para simplificar, el modelo que aqu se presenta muestra la expresin de un solo receptor
inhibidor (Ly49C, que reconoce la molcula de MHC de clase I H-2Kb) y un receptor activador
(Ly49H, que reconoce la protena MCMV M157).

De acuerdo con el modelo de licencia, la funcin de las clulas NK maduras est influenciado
por la presencia en el husped de MHC de clase I, presumiblemente en la mdula sea,
durante la maduracin.



NK Licencing
Las clulas NK que expresan el receptor adecuado inhibitoria (Ly49C)
para la auto MHC de clase I (H-2Kb) estn autorizados a responder al
mximo durante la estimulacin posterior a travs del receptor de
activacin.

En contraste, las clulas NK que carecen de Ly49C no tienen licencia y son hiporreactivas
cuando se activa a travs de Ly49H.


En el caso de la licencia clulas NK, la intervencin de los Ly49H por M157 resulta en fuerte
activacin de las clulas NK slo cuando clulas diana carecen de ligandos para el receptor
inhibidor Ly49C.
Cuando las clulas diana expresan ligandos para Ly49C, el compromiso de Ly49C
por estos ligandos se activa una seal potente inhibidor que reprime la activacin a
travs de Ly49H y inhibe la activacin productiva de las clulas NK.

La situacin es diferente para las clulas NK no autorizados. En este caso, el
compromiso de Ly49H por M157 permite un grado intermedio de activacin de las
clulas NK.

Memoria en la Inmunidad Innata
Eur J Immunol. 2009 August ; 39(8): 2059. doi:10.1002/eji.200939435
La respuesta inmune contra infecciones primarias y secundarias. La respuesta de las clulas mieloides (neutrfilos,
macrfagos y clulas dendrticas) se representa por las lneas verdes. La respuesta de las clulas NK se muestra en la
prpura, y la respuesta de las clulas B y T se muestra en azul. La magnitud de la respuesta se refiere a la naturaleza
cualitativa de la respuesta inmune (es decir, la eficacia (capacidad de proteccin) y la produccin de citoquinas
efectoras) en lugar del nmero absoluto de clulas
NATURE IMMUNOLOGY VOLUME 7 NUMBER 5 MAY 2006
Los resultados
presentados aqu han
demostrado una
desconocida funcin de
las clulas NK: la
capacidad de adquirir la
memoria selectiva de al
menos
tres entidades
molecularesextraas
qumicamente distintas
(DNFB, OXA y
cloruro de picrilo).
Eur J Immunol. 2009 August ; 39(8): 2059. doi:10.1002/eji.200939435
Memoria en la Inmunidad Innata
The J ournal of Immunology, 2011, 186: 18911897.
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Memoria en la Inmunidad Innata
Estrategias para aprovechar las
funciones de los NK en cncer
Estrategias para aprovechar las
funciones de los NK en cncer
Mecanismos de accin de
AcM antitumorales



















Cancer Metastasis Rev DOI 10.1007/s10555-011-9282-3
Nuestra experiencia
Ligando del receptor inhibitorio
CD94/NKG2A
Gracias por su atencin!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

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