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(mRCC)
Flujograma
Flujograma
Segunda
Segunda línea
línea
Primera
Primera línea
línea
Nefrectomía
Nefrectomía
Generalidades
Generalidades
Cáncer renal Metastásico
Generalidades Hombres
Hombres
Casos: 554 / año (3.5/100.000 habitantes)
Muertes: 242 / año (2.8/100.000 habitantes
Mujeres
Mujeres
Casos: 242 (1.6/100.000 habitantes)
Muertes: 199 (1.2/100.000 habitantes)
Histología
Histología (Casuística
(Casuística personal)
personal)
Colombia
Células claras 23
Sarcomatoide 1
Carcinoma no células claras 7
No establecido 7
Total 38
Mekhail TM, Abou-Jawde RM, BouMerhi G, Validation and Extension of the Memorial Sloan-
Kettering Prognostic Factors Model for Survival in Patients With Previously Untreated Metastatic
Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol 2005 23: 832-841
Supervivencia por grupos pronósticos mRCC
Mekhail TM, Abou-Jawde RM, BouMerhi G, Validation and Extension of the Memorial Sloan-
Kettering Prognostic Factors Model for Survival in Patients With Previously Untreated Metastatic
Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol 2005 23: 832-841
Supervivencia por grupos pronósticos mRCC
Mekhail TM, Abou-Jawde RM, BouMerhi G, Validation and Extension of the Memorial Sloan-
Kettering Prognostic Factors Model for Survival in Patients With Previously Untreated Metastatic
Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol 2005 23: 832-841
Opciones
• Citokinas
– IL-2
– Interferon alfa
• Terapia dirigida contra el VEGF
– Sunitinib
– Sorafenib
– Bevacizumab
• Terapia dirigida contra el mTOR
– Temsirolimus
– Everolimus
mRCC – MSKCC Riesgo bajo / intermedio
De acuerdo con la medicina basada en la evidencia NINGUNA
TERAPIA SISTÉMICA INCREMENTA LA SUPERVIVENCIA en cáncer
renal metastásico con riesgo bajo / intermedio al compararla con
interferón alfa
Primera línea
mRCC
• Resultados con interferón alfa (Era anterior a
los biológicos)
– Supervivencia libre de progresión: 5 meses
– Supervivencia global: 11-13 meses
Intención curativa en mRCC
Relativamente raros (<10% de los pacientes)
Alta toxicidad
Alto costo
Curación en < 15%
Interleucina-2
Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell
carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol, 1995: 688-696
Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell
carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol, 1995: 688-696
Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell
carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol, 1995: 688-696
Sindrome de derrame capilar (Capillary Leak
Syndrome – CLS)
• Aumento de peso
• Edema
• Congestión pulmonar
INTERVENCIONES PRETERAPIA
<100 >80
100-120 >90
>120 >100
Cuándo retardar o suspender terapia con IL-2
Cualquier criterio Iniciar acción correctiva o retrasar
relativo infusión de IL-2
>2 criterios Iniciar acción correctiva y retrasar
relativos infusión de IL-2
Suspender IL-2 si no corrigen fácilmente
Cualquier criterio Iniciar acción correctiva y retrasar
absoluto infusión de IL-2
Suspender IL-2 si no corrige fácilmente
Schwartzentruber DJ. Cancer 1994;74: 3212-3222
Criterios absolutos y relativos para definir si se retrasa o descontinúa la administración
de IL-2 altas dosis
Sistema Criterios relativos Criterios absolutos
Cardíaco Taquicardia sinusal (120-130 bpm) Taquicardia sostenida (>130 bpm) que persiste después de
suspender dopamina y de haber tomado acciones para
corregir hipotensión, fiebre y taquicardia. Fibrilación
auricular. Taquicardia supraventricular. Arritmia ventricular
(Contracciones ventriculares prematuras, bigeminismo).
Elevación de la creatinina kinasa o troponina. Cambios
electrocardiográficos que indiquen isquemia
Dermatológica Descamación húmeda
Gastrointestinal Diarrea > 1L/ por turno de 8 horas. Diarrea >1L/turno en 2 turnos consecutivos. Vómito que no
Ileus o distensión abdominal. responda a medicación. Distensión abdominal severa que
Bilirrubina > 7 mg/dL. afecte la respiración. Dolor abdominal severo que no
mejore
Hemodinámico Fenilefrina máxima a 1-1.5 Fenilefrina máxima a 1.5-2 ug/kg/minuto. Mínima
ug/kg/minuto. Mínima Fenilefrina Fenilefrina a >0.8 ug/kg/minuto
a >0.5 ug/kg/minuto
Hemorrágico Sangre oculta en esputo, Sangre rutilante en esputo, vómito o fecal. Recuento
vómito o fecales. Recuento de de plaquetas <30k/mm3
plaquetas de 30-50 k/mm3
Infección Documentada, o fuerte sospecha
Schwartzentruber DJ. Cancer 1994;74: 3212-3222
Criterios absolutos y relativos para definir si se retrasa o descontinúa la administración
de IL-2 altas dosis
Sistema Criterios relativos Criterios absolutos
Neuropsiquiá Sueños vívidos. Labilidad Alucinaciones. Llanto persistente. Cambios en
trico emocional el estado mental que no se recuperan en 2
horas. Incapacidad de sustraer 7s seriales, o
deletrear MUNDO al revés (ODNUM).
Desorientación.
Pulmonares Requerir 3-4 L/min por Requerir de más de 4L/min o FIO2 >40% por
cánula nasal para alcanzar máscara para alcanzar saturación de oxígeno
saturación de oxígeno >95 mmHg. Intubación endotraqueal. Crépitos
>95% húmedos mayor de la mitad del campo
Disnea de reposo pulmonar. Derrame pleural que requiera de
Crépitos hasta 1/3 inferior toracentesis o tubo a tórax durante el
tratamiento
Renal Gasto urinario de 80-160 Gasto urinario < 80 mL/turno de 8 horas. Gasto
mL/turno de 8 horas. Gasto urinario <10mL/hora. Creatinina >=3 mg/dL
urinario 10-20 mL/hora.
Creatinina 2.5-2.9 mg/dL
Sistémico Ganancia de peso >15%
Schwartzentruber DJ. Cancer 1994;74: 3212-3222
Intención no curativa en mRCC
Inmensa mayoría de los pacientes
Terapia anti VEGF
Bevacizumab + Ifn
Sunitinib
Sunitinib
Phase III Trial of First-line
Sunitinib vs IFN: Study Design
R Sunitinib
A 50 mg PO QD for
N 4 weeks on,
Eligibility Criteria D 2 weeks off
Clear cell histology O (n = 375)
No previous M
systemic treatment I
ECOG PS 0 or 1 Z
Measurable, metastatic A
RCC T IFN-α
(N = 750) I 9 MU SC TIW
O (n = 375)
N
Primary endpoints:
Period 1: PFS (sorafenib vs IFN-) *After first progression.
Period 2: PFS and clinical benefit
Secondary endpoint: quality of life
Escudier B, et al. J Clin Oncol. 2009; 27:1280-1289.
Randomized Phase II Trial of
First-line Sorafenib vs IFN: Results
Sorafenib N = 65 with PD
400 mg PO BID
OR: 5%
(n = 97)
68% with tumor shrinkage
Progression
Median PFS: 5.7 mos
IFN N = 50 with PD
9 MU TIW
(n = 92) OR: 9%
39% with tumor shrinkage
Median PFS: 5.6 mos
Temsirolimus
Phase III Trial of First-line Temsirolimus vs
IFN-α in Poor-Risk mRCC: Design
(N = 626)
Temsirolimus 15 mg IV weekly +
IFN-α 6 MU SC TIW
(n = 210)
• Randomized, international multicenter trial
• All histologies included
• Primary endpoint: OS
• Treatment continued until PD, toxicity, or symptom deterioration
Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281.
Phase III Trial of First-line Temsirolimus vs IFN-
α in Poor-Risk mRCC: Survival
Combination Combination
0.75 Interferon 0.75 Interferon
Probability of PFS
0.50 0.50
0.25 0.25
0.00 0.00
0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30
Months Months
*Kaplan-Meier estimates.
ASCO 2009
Bevacizumab
AVOREN Phase III Trial of First-line
Bevacizumab + IFN-α in mRCC: Design
IFN-α + Bevacizumab
Eligibility Criteria 10 mg/kg IV Q2W until progression
Nephrectomized patients
with advanced RCC (n = 327)
Stratification 1:1
– Country
– MSKCC risk group IFN-α 9 MU SC TIW (maximum 52
(N = 649) weeks; dose reduction allowed) +
placebo
(n = 322)
• Endpoints
– Primary: OS
– Secondary: PFS, TTP, time to failure, relapse rate, safety
• Patients stratified for nephrectomy status (yes/no) and MSKCC risk group (0
risk factors vs 1-2 risk factors vs 3 or more risk factors)*
Rini BI, et al. J Clin Oncol. 2008;26;5422-5428. *Motzer R et al. J Clin Oncol. 2002;20:289-296.
AVOREN: Final overall survival
1.0
Avastin + IFN (n=327)
0.8 IFN + placebo (n=322)
HR=0.86 (95% CI: 0.72–1.04)
Probability of survival
0.4
0.2
21.3 23.3
0 6 12 18 24 30 36 42
Time (months)
Evidencia
Elucubraciones
Phase III Trial of First-line
Sunitinib vs IFN: PFS
1.0 Sunitinib
0.9 Median: 11 mos
0.8 (95% CI: 10-12)
0.7
PFS Probability
IFN-α
0.6 Median: 5 mos
0.5 (95% CI: 4-6)
0.4
0.3
0.2 HR: 0.42
(95% CI: 0.32-0.54)
0.1
P < .001
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Months
No. at risk, sunitinib: 375 235 90 32 2
No. at risk, IFN-α: 375 152 42 18 0
Elucubraciones
Bevacizumab + IFN first-line:
Proven to extend PFS beyond 10 months
Avastin + IFN first-line
significantly improves median PFS in mRCC
Risk factors associated with shorter survival are low Hb, high corrected calcium, high LDH, poor performance status,
and an interval of < 1 yr from diagnosis to treatment.
*Motzer R, et al. J Clin Oncol. 2002;20:289-296.
First-line PFS in mRCC
by Risk Group
1. Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124. 2. Szczylik C, et al. ASCO 2007.
Abstract 5025. 3. Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281. 4. Escudier B, et al.
Lancet. 2007;370:2103-2111. 5. Rini BI, et al. ASCO GU 2008. Abstract 350.
mRCC – MSKCC Riesgo bajo / intermedio
El bevacizumab + ifn es claramente más activo que el ifn
Si usted sólo recibe interferón vive menos
La atenuación de dosis de ifn no parece afectar la eficacia
Elucubraciones
Toxicidad de terapia antiangiogénica
Bevacizumab + Ifn
Sunitinib
Toxicidad de los antiangiogénicos
Toxicidades Bev + Ifn
Elucubraciones
Clinical Trials of First-line Treatment
of mRCC: Summary
Published in Patients, Phase Treatment ORRC/CB, % Median PFS,
n Arms Mos
37 (31*)/
Motzer et al. N Engl J Sunitinib 11.0*
750 III 84 (79*)
Med. 2007;356:115-124.
IFN-α 9 (6*)/66 (55*) 5.0*
Escudier B, et al. 2007 Sorafenib 5 5.7
189 II
Intl Symposium on TAT. IFN-α 9 5.6
Temsirolimus 8.6/32.1 5.5
626
Hudes G et al. N Engl J (poor III IFN-α 4.8/15.5 3.1
Med. 2007;356:2271-2281.
prognosis) Temsirolimus +
4.8/15.5 4.7
IFN-α
AVOREN trial IFN-α + 31/77 10.2
Escudier B. Lancet. 649 III Bevacizumab
2007;370:2103-2111. IFN-α 13/63 5.4
CALGB Study 90206. Rini IFN-α +
25.5 8.5
B. 2008 ASCO GU Cancers 732 III Bevacizumab
Symposium. IFN-α 13.1 5.2
1. Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124. 2. Szczylik C, et al. ASCO 2007. Abstract 5025.
3. Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103-2111. 4. Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281. 5.
ClinicalTrials.gov. NCT00631371. 6. ClinicalTrials.gov. NCT00719264. 7. ClinicalTrials.gov. NCT00720941. 8.
ClinicalTrials.gov. NCT00378703.
Terapia de segunda línea en mRCC
Sorafenib
Everolimus
TARGET Phase III Trial of Sorafenib in
Cytokine-Refractory mRCC: Design
Sorafenib
Eligibility Criteria 400 mg BID
Clear-cell histology (n = 451)
Previous systemic therapy
MSKCC prognostic score (low or intermediate)
(N = 903) Placebo
(n = 452)
75 Censored observation
50
25
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 20
Time From Randomization (Mos)
*Investigator assessment.
Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125-134.
TARGET Phase III Trial of Sorafenib in
Cytokine-Refractory mRCC: Final Results
TARGET Final OS Analysis: TARGET Preplanned
16 Months Post Crossover, ITT Secondary Analysis: OS for
• Placebo patients, median duration of therapy Patients on Placebo, Censored†
– Placebo exposure: 12.0 wks
– Sorafenib exposure: 40.1 wks Sorafenib: 17.8 mos
100 Sorafenib: 17.8 mos 100 Placebo: 14.3 mos
Placebo: 15.2 mos HR (sorafenib/placebo): 0.78
75 HR (sorafenib/placebo): 0.88 75 95% CI: 0.62-0.97
95% CI: 0.74-104 P = .0287‡
OS (%)
OS (%)
P = .146*
50 50
25 25
0 0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
Time From Randomization (Mos) Time From Randomization (Mos)
561 events. †
Censored at June 30, 2005, approx start of crossover.
*Nonsignificant; O’Brien-Fleming threshold for statistical ‡Statistically significant; O’Brien-Fleming threshold for
significance: α = 0.037 statistical significance: α = 0.037
Bukowski RM, et al. ASCO 2007. Abstract 5023.
TARGET Phase III Trial of Sorafenib in
Cytokine-Refractory mRCC: Best Response
Response, n (%) Sorafenib Placebo
(n = 451) (n = 452)
CR 1 (< 1) 0 (0)
PR 43 (10) 8 (2)
SD* 333 (74) 239 (53)
PD 56 (12) 167 (37)
Not evaluated 18 (4) 38 (8)
Disease control rate† 279 (62) 167 (37)
40
20
0
0 2 4 6 8 10 12
Months
Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-456.
Everolimus vs Placebo: % Change in Target
Lesions and Objective Response Rates*
Best Response, n (%) Everolimus Placebo
(n = 277) (n = 139)
PR 5 (2) 0
SD 185 (67) 45 (32)
PD 57 (21) 74 (53)
Not evaluated 30 (11) 20 (14)
*Significant difference between sum of grade 3/4 events for everolimus and placebo groups (P < .05).
Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-456.
Sunitinib in Bevacizumab-Refractory mRCC
(Phase II): Best Response
Response* n %
(N = 61)
PR 14 23
95% CI: 13% to 36%
SD 36 59
No. with tumor shrinkage 32 52
No response
Progression 5 8
Indeterminate/missing 6 10
No response
Progression 16 26
Indeterminate/missing 12 19
*1/14 patients who had previous sorafenib and sunitinib treatment had a PR.
†
9/14 patients who had previous sorafenib and sunitinib treatment had tumor shrinkage.
1. Rini B, et al. J Clin Oncol. In press. 2. Rini B, et al. ASCO 2007. Abstract 5032. 3. Sheppard D, et
al. ASCO 2008. Abstract 5123. 4. Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-456. 5. ClinicalTrials.gov.
NCT00474786. 6. ClinicalTrials.gov. NCT00678392.
RCC: Current NCCN Treatment
Paradigm
First Line Second Line
(Clear-cell histology) 1. Clinical trial
Nephrectomy + 1. Clinical trial 2. Sorafenib‡
metastasectomy or 2. Sunitinib* 3. Sunitinib‡
Stage IV CRN 3. Temsirolimus 4. Temsirolimus§
(metastatic) (if unresectable, (poor-prognosis 5. IFN¶
proceed to first-line pts)* 6. High-dose IL-2¶
systemic therapy) 4. Bev + IFN* 7. Low-dose IL-2 ±
IFN¶
5. High-dose IL-2† 8. Bev¶
6. Sorafenib† 9. BSC
*Category 1.
†
Selected patients.
‡
Category 1 following cytokine therapy and category 2A following TKI.
§
Category 2A following cytokine therapy and category 2B following TKI.
¶
Category 2B.
Elucubraciones
Sequencing data will strengthen Bev + IFN
1st-line position
1 year 2 years 3 years
IFN 13 months
Sunitinib
~2 years
Avastin + IFN
Bevacizumab
Bevacizumab ++ IFN
IFN Everolimus
Everolimus
MSKCC 1
MSKCC no
no riesgo
riesgo alto
alto
4
5
MSKCC
MSKCC riesgo
riesgo alto
alto4 Temsirolimus
Temsirolimus Sorafenib
Sorafenib
3
1. Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103-2111; Rini, BI, et al. J Clin Oncol. 2008;26;5422-5428.
2. Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.
3. Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281
Evidencia 1
4. Mekhail TM, et al. J Clin Oncol 2005 23: 832-841
5. Motzer RJ, et al. Lancet. 2008;372:449-456.
6. Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125-134
Bevacizumab en cáncer renal metastásico
primera línea
Conclusiones
Eficacia
Eficacia
En
En combinación
combinación concon ifn
ifn es
es superior
superior al al ifn
ifn
Buen
Buen perfil
perfil de
de seguridad
seguridad
Toxicidad
Toxicidad aceptable
aceptable
Permite
Permite reducción
reducción de
de dosis
dosis de
de ifn,
ifn, sin
sin pérdida
pérdida de
de respuesta
respuesta
Buena
Buena respuesta
respuesta con
con TKIs
TKIs luego
luego dede Bevacizumab
Bevacizumab ++ ifn
ifn
No
No incrementa
incrementa la
la supervivencia
supervivencia global
global
Como
Como tampoco
tampoco la
la incrementan
incrementan los
los TKIs
TKIs en
en mRCC
mRCC riesgo
riesgo intermedio
intermedio oo bajo
bajo