Neuronal Calcium Sensor Proteins: Generating

Diversity in Neuronal Ca2+ Signalling

Nos neurnios o clcio intracelular tem um papel
crucial na neurotransmisso.

Calmodulina vem sendo amplamente estudada como
sensor de clcio.


Qual o papel das outras proteinas sensores de
clcio???
Como as mudanas na concentrao de um
on simples pode modificar a funo neuronal
nessa infinidade de formas?


E como o mesmo on pode produzir respostas
diferentes em distncias e escalas de tempo
diferentes?


Calmodulina


Sinaptotagmina: proteina sensora de clcio que
responde rapidamente a altas concentraes de
clcio interferindo com a liberao de
neurotransmissores.
Uma srie de outras protenas de ligao a Ca2 +
relacionados com calmodulina so enriquecidas
em ou expresso apenas no sistema nervoso,
onde eles tm papis distintos na regulao da
funo neuronal.

Estes incluem a famlia dos sensores de clcio
neuronal (NCS), dos quais tm participado de
uma vasta gama de eventos de sinalizao de
clcio em neurnios e fotorreceptores.

A recoverina foi a primeira proteina NCS a ser
caracterizada, ela expressa especificamente em
clulas fotossensveis da retina e age impedindo a
inativao da rodopsina regulando a transduo do
estmulo luminoso em sinal eltrico.
NCS-1 (neuronal Ca2+ sensor-1) ou
protena neuronal sensora de Ca2+,
VILIP (visinin-like protein) ou protena
que interage com canais de K+
dependentes de voltagem, GCAP
(guanylyl-cyclaseactivating protein) ou
protena ativada por guanilato ciclase,
Kv channel interacting proteins (KChIP)
Fonte: Envolvimento da protena
Neuronal Sensora de Clcio-
1 (NCS-1) na sinalizao
muscarnica em clulas PC12.G
UIMARESO, M .M. pg 40.

Potencial de longa durao (LTP).
desencadeado por elevaes em escala
micromolar + elevaes rpidas de clcio.

Depresso a longo prazo (LTD).
desencadeado por elevao em escalas
nanomolar+ durao maior do clcio.
Repouso intracelular 40-100 nm


Entrada atravs de canais dependentes de
voltagem ou atravs de recepetores NMDA.


Intracelular: ao do Inositol 1,4,5 trifosfato.




Todos os grupos da famlia NCS apresentam 4 domnios
EF-hands, um dos domnios mais descritos e que
parecem em pelo menos 83 tipos de protenas sensoras
de ca2+ codificadas pelo genoma humano.
Alm dessa regio, a maioria das protenas NCS
apresenta uma cauda miristoil formada por uma
cadeia apolar de 14 carbonos adicionados, de forma
ps-traducional, na porao N-terminal, e que
podem funcionar como verdadeiras ancoras de
apoio as membranas.




Algumas protenas da famlia NCS s expe a cauda
miristoil quando se ligam ao clcio.

Proteinas citoslicas em repouso no citosol
Elevao do clcio ...associao com
o complexo de golgi e membrana
plasmtica
NCS-1: expressa em neurnios e clulas
neuroendcrinas onde modula a transmisso
sinptica e plasticidade celular.


Camundongos nocaute para NCS-1: implicaes em
comportamento, aprendizado e memria.


Ausncia de hipocalcina, recoverina e KChIp
O clcio se liga a recoverina e inibe rodopsina
quinase. mecanismos de adaptao.


A ligao ao clcio expe o stio hidrofbico
que interage com a rodopsina quinase.
Fonte: Fonte: Molecular structure and target recognition of neuronal calcium
sensor proteins. REVIEWARTICLE published: 09February2012 doi:
10.3389/fnmol.2012.00010

Regulado
pelo
GCAPs
Fonte: Lehninger.cap13. biossinalizao.
Fonte: http://journal.frontiersin.org/Journal/10.3389/fnmol.2012.00010/full
Aumento da formao
de fosfoinositois de
mebrana exocitose!

Fonte: Fonte: Fonte: Molecular structure and target recognition of neuronal calcium
sensor proteins. REVIEWARTICLE published: 09February2012 doi:
10.3389/fnmol.2012.00010

Fonte: Fonte: Fonte: Molecular structure and target
recognition of neuronal calcium sensor proteins.
REVIEWARTICLE published: 09February2012 doi:
10.3389/fnmol.2012.00010
KchIPs interao com canais de K+ (Kv4).

KchIP3 afetar o precursor da protena amiloide.

KchIP3 inibio da transcrio.

KchIP3 regulao da presinilina.

Fonte: http://www.alz.org/brain_portuguese/11.asp
Mecanismos de apoptose.
Aumento da expresso da superfcie celular de
Kv4.

Mudana na voltagem dependncia de ativao.

Desacelerao da inativao e recuperao mais
rpida da inativao.

O terminal N dos KChIPs no necessrio para a
interao com Kv4.
When expressed in COS-7 cells as
fluorescently tagged proteins, the
isoforms of each of the four of the
KChIP genes show different localization
patterns. KChIP1.2 is present on
vesicularmstructures, KChIP2.3 is
expressed on the plasma membrane,
and KCHIPs 3.1 and 4.1 are diffuse
and cytosolic.
NCS-1 inibio da internalizao do receptor de
D2.

Aumento dos nveis de NCS-1 nos pacientes que
tem esquizofrenia e bipolaridade.

Portanto, aumento da excitabilidade neuronal
aumento de clcio morte celular.






Fonte: Molecular structure and target recognition of neuronal
calcium sensor proteins. REVIEWARTICLE published:
09February2012 doi: 10.3389/fnmol.2012.00010



Diversidade na famlia NCS importante.

Mapeamento importante!

Necessidade de abordagens experimentais
onde e quando essas protenas ne ligam?

Precisa-se de se conhecer a gama de papel
fisiolgicos das protenas NCS.