IMMUN SİSTEM,

IMMUNGLOGULİNLER,
KOMPLEMAN SİSTEMİ, AKUT
FAZ REAKTANLARI

Dr. Şerefden AÇIKGÖZ

Biyokimya Anabilim Dalı
 Tüm omurgalılarda bir immün sistem vardır.

 Moleküler düzeyde kendinden olmayanı ayıran

bir sistemdir.

 İmmün sistem bakteri, virus, diğer patojenleri

ortadan kaldırılır.

 İmmün sistemin istilacıya olan cevabı birçok

sınıf molekül, protein ve hücre tipinin koordineli
reaksiyonları ile verilir.
 Temel hücreler makrofaj hücreler ve
lenfositlerdir. Kan dolaşımını terk ederek
dokuları denetlerler.

 Kemik iliğinde undiferansiye kök

hücrelerinden kaynaklanırlar.

 Immün cevapta iki sistem vardır.

 Humoral IS ve hücresel IS.

 Humoral immün sistem;
 -bakterilere
 -ekstrasellüler viruslara,
 -vücuda giren yabancı proteinlere,
 -vücut sıvıları içinde bulunan patojenlere
saldırır.
 Humoral cevabın temel hücreleri B
lenfositleridir ve antikor adı verilen Ig leri
sentezlerler, Ig ler kan proteinlerinin % 20
sini oluştururlar bakteri, virüs ve büyük
yabancı moleküllere bağlanırlar.
 Hücresel immün sistem,
 -virüsler tarafından tutulmuş hücreleri,
 -bakteri,
 -parazit,
 -yabancı dokuları ortadan kaldırır.
 Hücresel cevabın temel hücreleri T lenfositleridir.
Timusta gelişirler.
 Sitotoksik veya killer T (Tc) hücreleri
yüzeylerindeki reseptörler ile enfekte olmuş
hücrelerin veya parazitlerin oluşturduğu proteinleri
algılar.
 Helper T (Th) hücreleri, makrofajlar ve B hücreleri
ilişkiye girerler sitokin adı verilen sinyal protein
üretirler .
 Bir molekül veya patojen immün cevap
yaratabiliyorsa buna antijen denir.

 İmmün sistem hücre metabolizmasının ara

ürünleri ile etkileşmez.

 MA 5000 D dan küçük olan moleküller antijenik

özelliğe sahip değildir ancak küçük moleküller
büyük moleküllere bağlanarak immün cevap
yaratabilirler. Bunlara hapten adı verilir.
 İmmün sistem normal proteinleri ve
hücreleri tanımalı ve tahrip etmemelidir.
 Konakçıdaki proteinleri tanıma major
histocompatibility complex (MHC)
proteinleri tarafından yapılır.
 İki tip MHC proteini vardır. Class1 ve
Class2
 Class1 MHC lerin β
zincirleri sabit, α
zincirleri değişkendir ve
6 tip α zinciri insanlarda
görülebilir ve doku
farklılıklarını meydana
getirir.
 Tüm memeli
hücrelerinin yüzeyinde
bulunur.
 Hücre içine girmiş
patojen ajanlar ve
bunların protein
yapısından ortaya çıkan
çıkan peptidler Class1
MHC proteinleri
tarafından tanınmaktadır.
 Class 2 MHC
proteinlerinin α ve β
zincirlerinin her ikisi
de amino uçlarında
değişkendir.
 Makrofaj ve B
lenfositlerinin
yüzeyinde bulunur.
 İnsanlarda 12 tipi
vardır.
 Eksternal
patojenlere karşı
çalışır.
 Tc hücresinde Class1 MHC proteini için özel bir reseptör
bulunur. (Doku hücreleri içine giren patojenlerden gelen
peptidlerle Class I MHC in oluşturduğu kompleksi algılar.)
 Ayrıca Tc hücreleri ve MHC proteinlerinin bağlanmasını
hızlandıran CD8 reseptörleri vardır.
 Tc hücrelerinin normal hücreleri ortadan kaldırmasının
önüne geçmek için bunları timusta denetleyen sıkı bir
mekanizma vardır. %95’i timustaki bu mekanizmadan
geçerek kendi proteinlerini tanır, parazit, bakteri, virusla
enfekte hücre, transplantasyon dokularını ise yabancı
olarak algılayarak rejekte eder.
 Tc hücreleri enfekte hücreyi öldürürken
perforin adı verilen protein salgılarlar bu
hücre membranında delikler açar ve hücre
iç ortamı kontrolden çıkar. Apopitozis ve
hücre ölümü yaratırlar
 Tc hücreleri çok sayıda virüs
enfeksiyonlu hücre ile karşılaşırsa çok
hızlı proliferasyona uğraması gerekir. Th
hücrelerin salgıladıkları interlökin adı
verilen özel proteinler bu proliferasyonu
sağlar
 Lyse olmuş hücrelerden virüsler serbestleştiği
zaman makrofajlar ve B lenfositler üzerindeki
ClassII MHC proteinleri tarafından tanınır.
 Bu viruslar B hücreleri tarafından sentezlenen
Ig’ler tarafından nötralize edilir ve makrofajların
Ig Fc reseptörleri Ig’i Fc kısmından yakalar.
 Th hücreler, makrofajlar ve B lenfositler
üzerindeki class II MHC proteinlerine bağlanır.
Th hücreleri ile MHC nin bağlanmasını
kolaylaştıran CD4 reseptörleri vardır.
Th hücreler interlökin 2 ve interlökin 4 salgılar,
üzerlerinde interlökin reseptörü bulunduran Tc
ve B hücrelerinin proliferasyonunu sağlarlar.
 Antikorlar kompleman sistemini devreye
sokarlar. Kompleman proteinleri birçok virusun
dış tabakasını parçalar, bakteri hücre
duvarlarında delikler açar ve bu şekilde bu
hücrelerin şişmesine ve osmotik şokla
ölmelerine neden olur.
 Antijen miktarı düştükçe immün hücre ihtiyacı
azalır, immün hücre apoptozise gider, ancak bu
hücrelerin bazıları memory cells olarak kalır.
Antijenle tekrar karşılaşırsa öncekinden daha
hızlı ve etkili bir cevap oluşur.
Omurgalılarda bu olay tekrarlayan
enfeksiyonlarda doğal immünitenin temelini
oluşturur.
İmmunglobulinler
 B hücrelerinin ürünleri olan
ımmunglobulinler immun yanıtın humoral
kolunu oluşturmaktadır.
 Spesifik bir Ig sentezi antijen tarafından
uyarılır. Kan ve doku sıvıları ve konak
hücrelerin mikroplara karşı
savunulmasında görev alır.
 Ig lerin her molekülünün temel yapısında
disülfit köprüleri ile birbirine bağlanan 2
hafif L zinciri ve 2 ağır H zinciri içerir.
 Ig lerin yapısı hakkında en fazla bilgi IgG
çalışmalarından elde edilmiştir.
Bir IgG molekülünde 440aa içeren iki 2H
zinciri, bunun yarısı kadar aa içeren 2L
zinciri bulunur.
 L zincirinin karboksi terminale doğru
olan yarı kısmı sabit bölge ( C L ) , amino
terminale doğru olan yarı kısmı değişken
bölgedir ( V L ) .
 H zincirinin karboksi terminale doğru
olan 3/4 lük olan kısım sabit bölge ( CH1,
CH2, CH3 ), Amino terminale doğru olan
1/4 lük kısım değişken ( V H ) bölgedir.
 L ve H zincirlerinin amino terminal tarafındaki
değişken bölgeleri ( V L ve VH ) immunglobulin
molekülünün spesifik antijen bağlayan
kısımlarıdır.

 Karboksil ucundaki C bölgelerinde aa dizilimleri

her tip Ig için sabittir. Ig molekülünün işlevini
yerine getirmesi için gereken ana iskeleti
oluşturur.

 Bir Ig molekülü CH1 ve CH2 bölgeleri arasına

Y şeklini alacak şekilde bükülmüştür. Bu bölgeye
menteşe bölgesi adı verilmektedir.
 Papain enzimi ile bir immunglobulinin
sindirimi sonucunda Ig menteşe
bölgesinden Fab ve Fc fragmanlarına
ayrılır.

 Fab fragmanı antijen bağlayıcı bölgedir.

 Fc fragmanı ise olup kompleman

bağlayabilme, plasentayı aşabilme,
makrofajın Fc reseptörlerine bağlanabilme
gibi özelliklerden sorumludur.
 Hafif zincirin sabit bölgesi olan C L
bölgesindeki yapısal değişikliklere göre 2
tip hafif zincir ayırd edilir. Bu zincirler
kappa ve lambdadır. Her Ig molekülünde
her zaman 2 kappa veya 2 lambda zinciri
bulunur.
 Ağır zincirin sabit CH bölgesindeki
yapısal değişikliklere göre 5 tip ağır zincir
ayırd edilir. Bunlar bir ımmunglobulinin
hangi sınıfa ait olduğunu belirler. H
zincirlerinin 5 sınıfı Gamma, Alfa, Mü,
Delta, Epsilon olarak isimlendirilir. Bu
zincirlerin belirlediği 5 adet Ig sınıfı IgG,
IgA, IgM, IgD, IgE dir.
 Ig lerdeki CH bölgeleri antikor sınıfını, V
bölgeleri antikor molekülünün antijen
spesifitesini tayin eder.
 IgG : Plazmadaki ımmunglobulinlerin %75’idir.
Ekstravasküler sıvı ve doku aralıklarındaki
antijenleri nötralize eder.
 IgG1 plasentayı geçer.
 Yaşamın 3-6 ayları arasında yeni doğanın
korunmasında pasif immüniteyi sağlar.
 İkincil immün cevapta önemlidir, bellek hücreleri
tarafından indüklenir.
 IgG3 kompleman sistemindeki C1 molekülüne
kolaylıkla bağlanabilmektedir.
 IgG1 ve IgG3 fagositik hücrelerdeki Fc
reseptörlerine bağlanarak antijenlerin fagositozunu
kolaylaştırır.
 Ig G sentezi 2 yaş civarında erişkin düzeyine
ulaşır.
 IgA : Serumda bulunan Ig lerin %10-15ini
oluşturur. Vücut salgılarında (ter, gözyaşı,
tükrük, kolostrum, solunum yolları ve GİS
salgıları) bulunur vücut yüzeylerini korur.

 IgA oluşumu genel enfeksiyonlardan çok lokal

enfeksiyon ile uyarılmaktadır.

 IgA kompleman sisteminin alternatif yolunu

aktive eder.
 IgM: Serum total Ig miktarınınn % 5-10’unu
oluşturur.
 Humoral yanıtın erken safhasında salgılanır. B
lenfositler antijene ilk primer yanıt olarak bu
antikoru sagılamaktadır. B lenfositlerin
yüzeyinde bulunur.
 Plasentayı geçemez. IgM fetal yaşamda
karşılaşılan enfeksiyonlara karşı fetal hayatta
7,5. aydan itibaren sentezlemeye başlar. Yeni
doğanda yüksekliği intrauterin enfeksiyonu
gösterir.
 Kompleman sisteminin klasik yolunun güçlü
aktivatörüdür.
 IgD: Serumda Ig miktarının %1’ini oluşturur.
B lenfositlerinin yüzeyinde IgM ile birlikte
bulunur.
 IgE: Serumda iz miktarda (% 0,03mg)
bulunur. Yapısındaki epsilon ağır zincirin Fc
kısmı ile mast hücrelerine ve bazofil hücrelere
sıkıca bağlanır mast hücrelerinden histamin
salınmasına neden olarak erken aşırı duyarlık
reaksiyonlarında rol oynar.
 Doğuma yakın bir süre içinde bağışıklık
sistemi olgunlaşır.
 Bağışıklık sistemi olgunlaştıktan sonra T
hücrelerinin kendi dokusunu tanıma
özelliği herhangibir nedenle ortadan
kalkarsa organizmaya ait bir protein
dolaşımdaki T lenfositleri tarafından
yabancı kabul edilerek ortadan
kaldırılmaya çalışılır. Bu tür bağışık yanıta
otoimmünite adı verilir.
 Dolaşımda otoantikorların bulunması
Alyuvara karşı-----Otoimmün hemolitik anemi
Trombositlere karşı----- İTP
İntrensek faktöre karşı----- Pernisiyöz anemi
Tiroid bezine karşı-----Hashimato hst.
Böbrek glomerul memb.kar-----Goodpasture
sendromu
Kas hücresi asetilkolin reseptörüne karşı-----
Myastenia gravis.
Myeline karsı-----Multiple skleroz
DNA’ya karşı-----SLE
Ig eksiklikleri

 Enfeksiyonlara yatkınlık görülür. Azalma

protein EF de γ globulin fraksiyonunda ortaya
çıkar. Kesin tanı için her bir Ig ayrı ayrı tayin
edilir.
 Kalıtsal nedenlerle ortaya çıkabilir.
(Agammaglobulinemi, hipogamaglobulinemi, izole
Ig noksanlıkları, selektif alt grup noksanlıkları)
 DM, nefrotik sendrom, protein kaybettiren
enteropatilerde sekonder olarak ortaya çıkabilir.
Ig artışı
Poliklonal artış:
 İki veya daha fazla Ig sınıfının artışıdır. Kronik
bakteriyel enf.,viral hepatit, sarkoidoz,
skleroderma, RA, amiloidoz, Down send. da
görülür.
 Otoimmün yanıtlarda IgG, lokal
enfeksiyonlarda IgA, primer viral
enfeksiyonlarda IgM artışı daha belirgindir.
Ig artışı
 Monoklonal artış (Paraproteinemiler)
 Sadece bir Ig sınıfında artış vardır. B
hücrelerinin sadece bir klonunun kontrolsüz
olarak çoğalması ve bu klonun aşırı Ig
sentezlemesi ile meydana gelir.
 Aşırı üretilen Ig elektroforezde dar ve dik bir pik
şeklinde görülür.
 Monoklonal artış hafif veya ağır zincirlerin fazla
sentezini kapsayabilir.
Ig artışı
 Monoklonal artış (Paraproteinemiler)
 Multiple myelom plazma hücrelerinin
neoplazmıdır. Bence Jones adı verilen
paraproteinler hafif zincirlerin fazla sentezi ile
meydana gelirler. Serumda IgG veya IgA
yüksektir.

 Waldenström makroglobulinemisinde Serum

IgM yüksektir.

 α ağır zincir hastalığı, ağır zincir sentez artışına

neden olan paraproteinemidir. Ağır zincirler
barsaklara infiltre olarak malabsorbsiyona neden
olur.
 Bazı Ig artışlarında Krioglobulin proteini
meydana gelir. Poliklonal olarak Ig
komplekslerinin veya monoklonal olarak Ig
M nin sentez artışı ile meydana gelir.
 Krioglobulin proteini vücut sıcaklığı
normalin altına düştüğünde çökelir.
Aşırı duyarlılık
 Polen, böcek veya yılan zehiri, penisilin
veya diğer ilaçlara karşı allerjik yanıt,
antijen ve IgE antikorunun etkileşimi ile
ortaya çıkar.
 Antijen ve IgE bağlanır.Bu bağlanma
patolojik yanıtı önlemez, aksine patolojik
yanıtı açığa çıkarır.
 Kompleman, antijen -IgE kompleksini
güçlendirir.
 Ig E Fc kısmı ile mast hücrelerine bağlanır
ve histamin ekzositoz yolu ile salıverilir.
 Bunun sonucu deride ürtiker ve anaflaktik
şok adı verilen bir dizi olay açığa çıkar.
 Trombositlerde allerjik yanıta katılır.
Bölgesel ürtiker ve anaflaktik şokun
meydana gelişinde trombositlerden salınan
serotoninin de katkısı vardır.
KOMPLEMAN SİSTEMİ
 Kompleman adı verilen bir grup plazma
proteini vardır. Karaciğerden sentezlenirler
Bu proteinler normalde inaktiftir.
 Kompleman komponentleri bulunma
sıralarına göre sıralanmış olup C1qrs, C4,
C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9, Faktör B,
Faktör D, ve properdin gibi adlandırılırlar.
 Kompleman iki yolla aktive olur

 C1 den C5’e kadar olan klasik yol

kompleman aktivasyonu antijen antikor
kompleksi ile aktive edilir.Tepkimeye ilk
giren C1q parçasıdır. C1q, IgG ve IgM nin
Fc bölgesi için reseptöre sahiptir.
 C1q, prolin ve lizin aa’lerinden zengindir.
Bu aa lerin çoğu OH lenmiştir. C
vitamininin eksikliği bağışıklık sistemini
etkiler.
 C3 ten C5’e kadar olan alternatif yol,
mikroorganizma polisakkaritleri, allerjenler
ve endotoksinler tarafından uyarılır.
 C5-C9 aktivasyonu membran atağı ve
lizis ile sonlanır.
 Kompleman proteinleri virusun dış
tabakasını parçalar, bakteri hücre
duvarında delikler açar, bu hücrelerin
şişmesini ve osmotik şokla ölmelerini
sağlarlar.
 Otoimmün hastalıklarda kompleman
sistemi aktive olarak immünkompleksler
halinde dokularda birikirler. Serumda C3
düzeyleri azalır.
 C3 ve C4 SLE, RA gibi hastalıkların
aktivasyonlarının izlenmesinde kullanılır.
Akut Faz
Reaktanları
 Akut ve kronik enflamatuvar olaylara
ve bazı doku hasarlarına sekonder
olarak bazı proteinlerin plazma
düzeyleri değişir. Bunlara akut faz
reaktanları/proteinleri adı verilir.
 Düzeylerinde artış görülenler + akut
faz, azalma görülenler – akut faz
proteinleridir.
 Hasar bölgesindeki mononükleer fagositik
hücreler, epitel hücreler ve fibroblastlardan IL
1, IL 6, IL 11, TNF α, interferon γ, TGF β gibi
sitokinler sentezlenir.
 Sitokinler hepatositlerden AFP’lerinin
sentezini uyarır. Bazılarının sentezini ise
baskılar.
 Enflamasyona yanıt olarak hipotalamo-
hipofizer-adrenal korteks hattının uyarılması
ile salgılanan kortikosteroidler sitokinlerin
salınımını uyarmaktadır.
 AFP’nin görevleri:
 Lokal doku hasarını azaltmak
 Enflamatuvar ajanları yok etmek
 Doku tamir ve rejenerasyonuna katkıda
bulunmak
 Kompleman sisteminin aktivasyonunu
düzenlemek
 Fagositik hücre ve proteolitik enzim
aktivasyonu sonrası açığa çıkan artık ürünleri
temizlemek, enzim inhibisyonu yapmak
 CRP, ilk yükselen akut faz reaktanıdır. CRP
klasik kompleman yolunun uyarıcısıdır ve
fagositozu indükler.
 Alfa 1 antitripsin, fagositoz sırasında salınan
proteolitik enzimlerin etkisini sınırlar.
 Alfa 1 asit glikoprotein immün cevabın
baskılanması, nötrofillerin fagositozunun
baskılanması, trombosit kümelenmesinin
inhibisyonu gibi etkilere sahiptir.
 Haptoglobulin, Hb bağlar. Hp-Hb kompleksi
hepatik kupfer hc’lerine alınır ve parçalanır ;
açığa çıkan aa ve demir yeniden kullanılır. Fe i
hemopoetik havuza geri kazandırır,
bakterilerin Fe’ i kullanmasını önler.
 Seruloplazmin antioksidan etkilidir.
 Albumin, prealbumin ve transferrin – AFP’dir.
Özellikle karaciğeri tutan hastalıklarda albumin
sentezi bozulur.
İnfeksiyonda vaskuler permeabilite artar bu nedenle
ekstra vasküler alana albumin kaybı olur
TNFα , IL1 ve 6 tarafından albumin sentezi inhibe
edilir.
Prealbumin kısa ömürlü bir proteindir ve
malnutrisyondan hemen etkilenir.
Kompleman düzeyleri otoimmün hastalıklarda düşer.
 AFP’nin katabolizması:
 Yapılarındaki sialik asit kalıntıları azaldığı zaman
hepatositlerdeki asialoglikoprotein reseptörleri
tarafından alınırlar.
 Akut faz olaylarında dokularda amiloid
adı verilen nişastaya benzeyen, jelöz,
kongo kırmızısı ile boyanan şekilsiz bir
protein ortaya çıkar. Doku hasarlarının
olduğu bölgede kolesterolü toplayan
HDL’yi karaciğer yerine makrofajlara
yönlendirir ve kolesterolün fazlasının
uzaklaştırılmasını sağlar. Ancak uzun
süren olaylarda amiloid lifsel proteinler
haline dönüşerek organlarda birikir ve
organ yetmezliklerine neden olur.