La distribuzione del farmaco nell’organismo e quindi la concentrazione del

farmaco al sito d’azione dipende:

• dalla velocità di perfusione dell’organo su cui deve agire

• dalla sua liposolubilità e quindi dalla capacità di accumularsi nel grasso
• dal legame alle proteine plasmatiche
• dal suo metabolismo

Organi altamente perfusi sono:

• cervello
• fegato
• cuore reni
• tiroide
• surreni
Organi scarsamente perfusi sono:
• tessuto adiposo, scheletro
Organi mediamente perfusi:
• muscolatura
• cute
Depositi adiposi sono:

• Uomo 15-18% fino al 36% nell’anziano

• Donna 33% fino al 45% nell’anziana
• Nell’anziano diminuisce l’acqua corporea, aumentano i depositi adiposi.

• Diazepam nell’anziano ha un più alto volume di distribuzione che

nell’adulto perché si deposita in quantità significativa nel tessuto adiposo.
Le concentrazioni raggiunte al sito d’azione saranno così più basse.
Inoltre verrà lentamente liberato dal tessuto adiposo, questo rendendo
conto di una più lunga durata d’azione nell’anziano.

• In realtà considerando che i farmaci ai pH fisiologici sono in gran parte

ionizzati, la compartimentalizzazione nel grasso è influente sulla
distribuzione del farmaco solo per farmaci in cui la parte non ionizzata del
farmaco ha caratteristiche fisico chimiche di alta liposolubilita come nel
caso del tiopentone che ha un coefficiente di ripartizione olio acqua = 10.
Nel caso del tiopentone (farmaco altamente liposolubile ),
il compartimento adiposo approccia l’equilibrio con il
compartimento plasmatico
Il tiopentone utilizzato come agente anestetico per via
endovenosa ha rapida insorgenza d’azione e rapidità di
effetto.
Il fenomeno di accumulo nel grasso rende conto di:
- un allungamento dell’ effetto anestetico di dosi successive
- un effetto residuo di sonnolenza e depressione
respiratoria modesta in quanto verrà lentamente liberato
dai depositi adiposi
.
Altre sostanze che possono accumularsi in maniera
significativa nel grasso sono gli insetticidi e da qui
essere liberati lentamente nel plasma. Questo rende
conto di una lenta tossicità di questi farmaci.
Il legame del farmaco alle proteine plasmatiche
limita l’accesso del farmaco al suo sito d’azione
in quanto è solo il farmaco libero che passa la
membrana endoteliale e che può ripartirsi

Il legame di un farmaco alle proteine plasmatiche è

infatti regolato dalla legge di azione di massa:
piu’ il farmaco in forma libera passa nel liquido
interstiziale più il farmaco si dissocia dalle
proteine plasmatiche
• Il legame alle proteine è regolato dalla legge di azione di
massa

• [D] + [S] <------- [DS]

• D = farmaco
• S = siti di legame delle proteine

La concentrazione del farmaco legato è dipendente:

• dalla concentrazione del farmaco
• dalla concentrazione dei siti leganti cioè dalla
concentrazione delle proteine
• dalla affinità del farmaco per i siti leganti
La valutazione della quota di farmaco legato
alle proteine plasmatiche va fatta ale
concentrazioni terapeutiche del farmaco

Aumentando infatti la concentrazione di un

farmaco nel sangue aumenta anche il
legame alle proteine plasmatiche fino alla
saturazione
• La valutazione nel plasma dà la concentrazione
totale del farmaco (libero e legato).
• La valutazione nel sangue deproteinizzato dà la
concentrazione del farmaco libero.

Farmaco totale-
Farmaco libero=
Farmaco legato alle proteine
La gran maggioranza di farmaci è attiva a concentrazioni che occupano solo
una piccola frazione dei siti disponibili.

Alcuni farmaci come

• la tolbutamide (che fa parte delle sulfoniluree che chiudono i canali del K+
e sono utilizzati come ipoglicemizzanti orali)
• il fenilbutazone (FANS utilizzato nell’artrite reumatoide)
• alcuni sulfamidici
sono terapeuticamente attivi a concentrazione plasmatiche che si avvicinano
alla saturazione dei siti leganti le proteine plasmatiche.

• Esempio del fenilbutazone che alle concentrazioni plasmatiche

plasmatiche di 400 microgrammi/litro raggiunte alla dose terapeutica, avrà
libere e quindi attive 12 micromoli /litro mentre se raddoppio la dose avrò
800 micromoli/litro di plasma di cui sono legate 90 micromoli/litro.
• Raddoppiando la dose avrò così un incremento delle concentrazioni libere
non di 2 volte ma di circa 7 volte con possibilità di effetti avversi.
• Il farmaco ha un basso indice terapeutico:
• Rapporto fra dose tossica e dose efficace DL50
DE50
Proteine importanti per il legame ai farmaci:

• Albumina rappresenta il 50% delle proteine totali del sangue

la concentrazione è di 0.6 mm/l nel plasma con capacità ligante
doppia.
a pH 7.4 ha carica negativa e forma legami ionici per lo più con
farmaci acidi
può formare anche legami covalenti con farmaci non ionizzati come
cortisolo e cloramfenicolo

• Glicoproteine acide legano per lo più farmaci basici

• γ globuline legano per lo più antigeni
• Globuline transferrina lega il Ferro
ceruloplasmina lega il rame
• Transcortina lega gli steroidi
Il legame del farmaco alle albumine oltre
che funzione della concentrazione del
farmaco è anche funzione della
concentrazione di albumine
Sapere quale è la quota di farmaco legata alle proteine plasmatiche
rende conto della dose di farmaco da somministrare e rende conto
dell’incidenza di effetti indesiderati che il farmaco può dare.

• L’esistenza di siti di legame alle proteine del plasma per cui i

farmaci mostrano affinità maggiore o minore può anche rendere
conto di effetti avversi che scaturiscono da fenomeni di
competizione.
• Tali fenomeni sono più probabili per farmaci come fenilbutazone o
alcuni sulfamidici o la tolbutamide o anche la warfarina che alle
concentrazioni terapeutiche utili vicine alla saturazione del legame
alle proteine, occupano una alta percentuale di siti di legame.
Competizioni clinicamente importanti sono:

• Fenilbutazone (antinfiammatorio) con la warfarina

(anticoagulante): il fenilbutazone può spiazzare la
warfarina fino a poter dare ipotrombinemia e
sanguinamento.
• Se il fenilbutazone spiazza il 3% di warfarina ( che è legata
dal 95% al 99%) la quota libera attiva può raddoppiare
• Sulfonamidi (sulfamidici) che legano una alta % di siti di
legame sulle albumine possono spiazzare composti
endogeni come la bilirubina. Questa nel bambino coniuga
male con i glucuronidi, aumenta rapidamente la quota
libera e passando la barriera ematoencefalica si deposita
nei gangli della base inducendo l’ittero della base
responsabile di una encefalopatia tossica.