Existen varios factores que determinan la estabilidad fsica de una suspensin, la figura IV.

Nos muestra el efecto del pH sobre el grado de floculacin de una suspensin de nitrofurantona. A valores bajos de pH la suspensin se Se muestran grados de floculacin comporta de manera semejante a la superiores a 1 porque se tom suspensin de referencia. A pH entre 6 como referencia una suspensin al y 7 se observa un mximo en los valores 1% del frmaco en agua, la cual del grado de floculacin. sedimenta muy fcilmente. La redispersin fue ms difcil, debido probablemente a una sedimentacin ms compacta de las partculas, la cual permiti el predominio de las fuerzas de atraccin de London y de Van der Walls, sobre las electrostticas de repulsin.

Figura IV. 11, Grado de floculacin de una suspensin de nitrofurantona (1%-p/v) como funcin del pH.

El efecto de electrolitos como el cloruro de sodio y el cloruro de calcio, los cuales se usan para provocar la floculacin, mostraron un efecto semejante al del pH. Grados de floculacin altos correspondieron con Grados de floculacin bajos, con redispersiones fciles resuspensiones difciles.

Con la adicin de estos electrolitos se obtuvo un mnimo en el grado de floculacin, el cual fue dependiente del valor del pH de las suspensiones.

Figura IV. 12. Efecto de la concentracin de cloruro de sodio sobre el grado de floculacin de suspensiones de nitrofurantona (1%), a diferentes valores de pH.

El tamao de las partculas es una propiedad fsica de los frmacos que puede afectar la biodisponibilidad o la duracin del efecto farmacolgico de los mismos.

La magnitud de este fenmeno depende de la solubilidad del frmaco en el vehculo en que se encuentra suspendido, por lo que al reducir esta solubilidad se podra disminuir tambin esta inestabilidad.

Cuando se presenta un aumento del tamao de las partculas, se debe examinar si este fenmeno no es consecuencia de un cambio en la estructura cristalina.

Este cambio en el tamao podra ser una manifestacin de las diferencias en solubilidad de las diferentes formas cristalinas o polimorfas.

Un cambio en el polimorfismo de los materiales suspendidos, en especial con frmacos que son poco solubles, por ejemplo el cloramfenicol, podra ser consecuencia de la utilizacin de formas metaestables de los cristales, buscando una mayor solubilidad.

Como se puede deducir, el uso de un polimorfo metaestable, el cual en realidad es ms soluble, traera consigo un cambio polimrfico hacia otra estructura que es menos soluble, pero ms estable, lo cual equivaldra a una disminucin en la biodisponibilidad.

Otro fenmeno que se puede presentar en las suspensiones, es la prdida o disminucin de la concentracin en solucin de una determinada sustancia, por adsorcin sobre la fase slida suspendida o sobre el material de empaque.

Esto es causado por fuerzas de adhesin, de Van der Walls o de Coulomb, o por un verdadero enlace qumico de adsorcin.

Este fenmeno afecta en especial a los conservadores, pero tambin puede afectar a los frmacos, afectando as tambin su biodisponibilidad.

Las emulsiones son tambin estructuras termodinmicamente inestables, las cuales consisten de dos fases inmiscibles que se mantienen juntas por la adicin de una seleccin apropiada de molculas que posean tanto propiedades hidroflicas as como lipoflicas, los tensoactivos.

Regularmente se usaran mezclas de tensoactivos y otros aditivos para estabilizarles.

Las propiedades y la estabilidad de las emulsiones se ven afectadas tanto por los componentes de la frmula as como tambin por los procedimientos de manufactura.

Problemas tpicos de estabilidad fsica de Emulsiones: Evaporacin de los constituyentes Cremado o formacin de nata Floculacin y agregacin Coalescencia y separacin de fases Cambios en la reologa Cambios de polimorfismo

Materiales que se encuentran suspendidos en una emulsin podran ser sujetos de cambios polimrficos, incluyendo los cambios de un polimorfo a un seudopolimorfo o solvato. Estos cambios pueden ser medidos a travs la difraccin de rayos X y el anlisis trmico diferencial.

Este tipo de cambios en la estructura cristalina puede conducir a cambios dramticos en las caractersticas o perfil de liberacin de los frmacos.

Un ejemplo de alteracin de una estructura cristalina es la transformacin de la prednisolona anhidra en su correspondiente hidrato, en una formulacin de una emulsin aceite en agua.

La figura IV. 13 muestra el cambio de la estructura cristalina, seguido por rayos X

A los 8 das se observa la presencia de la forma hidratada, la cual permanece como nica a los 18 das. A los 18 das prcticamente ya no existe la forma anhidra de la prednisolona, casi no se observa su seal.
Figura IV. 13. Representacin esquemtica del patrn de difraccin de rayos X de prednisolona, en una emulsin aceite en agua, a diferentes tiempos de almacenamiento (24).

la figura IV. 14 muestra las consecuencias de tal transformacin, sobre el perfil de liberacin de la prednisolona desde la emulsin de aceite en agua.

Figura IV. 14. Perfil de liberacin de prednisolona desde una emulsin aceite en agua, almacenada a 37 C, en funcin del tiempo de almacenamiento. Observando los resultados parece ser que la forma hidratada es menos soluble que la forma anhidra. Esto se manifiesta con perfiles de disolucin con una menor velocidad, en el caso del producto con la estructura cristalina hidratada (a los 18 das), mientras que el perfil de disolucin donde la estructura cristalina es anhidra (forma inicial), presenta una velocidad de disolucin ms rpida.

Los problemas de las emulsiones son similares a los de las suspensiones. El crecimiento de las partculas se puede dar por choque entre dos de ellas, formando un aglomerado ms grande. Si las gotas son ms densas que la fase continua, estas podran flocular o sedimentar, con una posible agregacin y en el caso extremo una separacin de fases.

A diferencia de las suspensiones, en las emulsiones es ms frecuente el cremado o formacin de nata, particularmente cuando la fase dispersa es menos densa que la fase continua, lo cual regularmente es el caso cuando la fase interna o dispersa es la fase oleosa.

Un mtodo empleado para medir el perfil de cremado o formacin de nata de las emulsiones ha sido la medicin de la conductividad, la cual se convierte en valores de fraccin de volumen de la fase dispersa, de acuerdo a la teora de la dispersin dielctrica.

Esta medicin permite conocer el volumen de la fase dispersa, distribuida a una determinada altura del recipiente, parte superior del recipiente para determinar el cremado, conteniendo la emulsin y su aumento conforme transcurre el tiempo de almacenamiento.

El mtodo de la conductividad es sensible a cambios pequeos de la fraccin de volumen de la fase dispersa que se localiza a una determinada altura del recipiente, a temperatura ambiente..

La fraccin inicial del volumen de la fase dispersa y aquella durante el cremado se calcula con las ecuaciones:

=es la fraccin inicial de la fase dispersa = es la fraccin en peso de la fase dispersa = son respectivamente las densidades del total de la dispersin y de la fase dispersa.

=es la fraccin del volumen de la fase dispersa a un tiempo dado K=es la constante de velocidad de cremado t= es el tiempo

Esta ecuacin se aplica durante las primeras fases del cremado, cuando la fraccin de la fase dispersa crece, en la parte superior del recipiente, sin un lmite aparente.

Generalmente, cuando se crea una falta de homogeneidad por cremado, el movimiento trmico de las gotas dispersas tiende ha recuperar la homogeneidad original a travs de la difusin generada por este movimiento.

Cuando el proceso de cremado progresa, tendiendo a llegar a su lmite, la ecuacin que mejor describe el proceso sera:

En esta ecuacin es el valor mximo que se puede alcanzar de la fraccin del volumen de la fase dispersa, el cual suponiendo diferentes tipos de empacamiento ordenados alcanza entre 0.60 y 0.64, con algunas desviaciones para sistemas polidispersos.

Haciendo uso de este mtodo se calcul con la ecuacin IV. 12 la estabilidad al cremado en una emulsin aceite/agua, formulada con polisorbato 60, monoestearato de sorbitan, triglicridos de los cidos cprico y caprlico, propilenglicol, alcohol benzlico y agua desmineralizada La figura IV. 15

Se puede ver que a 5 C la velocidad de cremado es muy baja, 0.002585, Subiendo la velocidad de cremado con la temperatura a 45C hasta un valor de 0.250

Figura IV. 15. ndice de la fraccin del volumen de la fase dispersa acumulada en la parte superior del recipiente, a diferentes temperaturas de almacenamiento. Emulsin

Se muestra el efecto de la temperatura y el tiempo sobre la fraccin de la fase dispersa en la parte superior del recipiente que le contiene, tomndose como una medida del grado de inestabilidad o cremado de la emulsin. En esta ocasin se grafica el ndice de la fraccin del volumen

La relacin de la constante de cremado K, con la temperatura, se describe con una ecuacin similar a la de Arrhenius

A= Factor de frecuencia Ec= Energa de activacin R= Constante universal de los gases T= temperatura absoluta K= Constante especifica de velocidad a esa temperatura El valor de Ec se considera la energa de activacin del cremado de la emulsin. Una condicin para la aplicacin de esta ecuacin en la prediccin de la estabilidad de una emulsin es que no se altere el mecanismo del proceso de cremado, esto significa que la relacin del cambio de viscosidad de la emulsin, el principal factor de retraso del cremado, deber ser lineal con respecto a la temperatura.

Figura IV. 15. Grfica tipo Arrhenius para la constante de cremado K, con respecto al inverso de la temperatura absoluta 1/Kelvin, de la emulsin.

Para el ejemplo de la figura IV. 15, con una estimacin de la energa de cremado Ec = 20.76 Kcal/mol y un coeficiente de determinacin de 0.99. Quiz podra ser de utilidad tambin calcular el factor denominado Q10, el cual nos indica que tanto cambia la constante de velocidad de cremado K, en funcin de un aumento de 10 K en la temperatura. Para este caso Q10 = 3.12 y fue calculado con la ecuacin IV.14

A travs del uso de este modelo cintico para el cremado de una emulsin se pueden calcular las velocidades de cremado a temperaturas elevadas y predecir el comportamiento a temperaturas inferiores, temperatura ambiente o refrigeracin. Sin embargo, deben tenerse en cuenta las restricciones del mismo modelo.

Otros mtodos predictivos de la estabilidad de emulsiones, basados en determinaciones experimentales, incluyen las pruebas: congelamiento-descongelamiento mediciones de la coalescencia mediciones de las temperaturas de inversin de fases

Este ltimo mtodo se fundamenta en la buena correlacin que existe entre las velocidades de coalescencia, y con esto de la estabilidad, y la temperatura de inversin de fases de loas emulsiones. La relacin lineal se da entre el logaritmo de la velocidad de coalescencia y la temperatura de inversin de fases, en centgrados.

Las mediciones para la estabilidad de emulsiones se pueden hacer a temperaturas elevadas o muy bajas para acelerar su ruptura, ciclando las temperaturas, lo cual se observa, entre otros, ocularmente o turbidimtricamente, aunque no siempre se puede hacer una extrapolacin exacta a temperatura ambiente.

Otra manera de probar la posible estabilidad de una emulsin en la etapa de formulacin, es inyectando una gota de una de las fases en la otra y midiendo el tiempo que tardan en separarse. Entre ms tiempo tarden en separarse, la emulsin de estas dos fases ser ms estable.

Los derivados de celulosa se han utilizado en la preparacin de emulsiones, con el fin de formar complejos con algunos tensoactivos, mostrando de esta manera un efecto sinergista sobre la estabilidad.

El efecto que estos complejos tienen sobre el tamao de las gotas dispersas es dependiente de la concentracin, mostrando un lmite sobre el cual ya no muestran un mayor efecto.

Las emulsiones de parafina lquida con soluciones de HPMC de baja viscosidad (E15 y E50) , almacenadas a 25 C, mostraron una gran inestabilidad, aumentos en su viscosidad, de tal manera que emulsiones fluidas se volvieron semislidas despus de 12 semanas

Figura IV. 16. Cambios de viscosidad durante el almacenamiento a 25 C, de emulsiones fabricadas con diferentes concentraciones de HPMC, de diferentes pesos moleculares . El uso de HPMC y otros agentes para Es de recomendarse el uso de aumentar la viscosidad y con esto la una mezcla de polmeros de estabilidad de las emulsiones, es baja y alta viscosidad, para importante. Sin embargo, quiz el factor equilibrar los cambios en la de mayor importancia sea la estabilidad viscosidad y as generar del sistema tensoactivo/coloide mejores emulsiones protector, en la interfase de la emulsin.

Se ha mencionado que existe una buena correlacin entre la viscosidad y el tamao de los glbulos de una emulsin, sin embargo, las caractersticas reolgicas de una emulsin dependen tambin de otros factores tales como:

Viscosidad de la fase interna Viscosidad de la fase externa Proporcin en volumen de las fases Tipo y cantidad de emulsificantes Distribucin del tamao de partcula

Los mtodos de preparacin de emulsiones aceite/agua se considera que tienen un fuerte impacto sobre su estabilidad a largo plazo Por ejemplo: El aumento en la temperatura de emulsificacin disminuye el tamao de los glbulos dispersos. La adicin de la fase oleosa sobre la fase acuosa, a travs de un homogeneizador genera un gran nmero de glbulos grandes.

Sin embargo, la velocidad del homogeneizador se consider el factor ms importante para la estabilidad de la emulsin, seguido en importancia por el tiempo de homogeneizacin.

Las razones ms importantes que contribuyen a la ruptura de las emulsiones incluyen: Incompatibilidad qumica entre los emulsionantes y otros excipientes Seleccin de tensoactivos con HLB equivocado Elevadas concentraciones de electrolitos Inestabilidad del emulsionante Viscosidad demasiado baja La temperatura

En las emulsiones como en otro tipo de ungentos se puede presentar el problema de la prdida de agua u otro solvente, por evaporacin del mismo. Este caso se presenta realmente cuando los materiales no se han manejado de una manera adecuada o cuando los empaques no son los convenientes.

Por otro lado la prdida de componentes de soluciones, como pudiera ser el alcohol, provocara un cambio en las relaciones de solubilidad de los componentes slidos, lo que dara lugar a precipitaciones.

Otro tipo de componentes que pueden perderse por evaporacin seran los aceites esenciales voltiles, por lo que su contenido tambin debe ser considerado en la estabilidad fsica de los medicamentos.

Un ungento fsicamente estable retiene su homogeneidad y consistencia durante su tiempo de vida. Para esto se controlan la separacin de fases, (dado que en estos preparados puede haber una mezcla de hasta 3 fases), la consistencia o capacidad de ser untado y la homogeneidad o uniformidad del contenido entre dosis.

Para examinar la separacin de fases, adems de los mtodos ya sealados, pueden hacerse un anlisis organolptico macroscpico o un examen microscpico, por ejemplo, para observar la separacin de pequeas gotas de fluido a partir de la mezcla slida. Este fenmeno se llama comnmente sudoracin o sangrado.

La consistencia de un ungento debe ser tal que sea lo suficientemente blando, que permita untarlo y lo suficientemente slido para que no escape entre los dedos.

Es importante recordar que las grasas y petrolatos sufren cambios en su cristalinidad o polimorfismo al paso del tiempo, que alteran la consistencia de estos preparados, normalmente la tendencia es hacia estructuras ms ordenadas, que tienen una consistencia mayor.

En la mayora de los casos estas estructuras requieren, despus de la fabricacin, entre 48 horas y 15 das para tomar una estructura ms o menos estable y a partir de ella, medir su estabilidad.

La homogeneidad de ungentos en suspensin, as como de los supositorios, puede verse alterada al elevar la temperatura, aumentando su fluidez y provocando sedimentaciones de los componentes en suspensin, creando con ello un desmezclado que les hace perder su homogeneidad.

Uno de los problemas ms comunes en la estabilidad fsica de los semislidos, es el cambio de su viscosidad durante el almacenamiento.

La estructura de los semislidos se presenta como un gel ms o menos complejo, el cual puede ser alterado por cambios en la temperatura y el tratamiento mecnico.

Los geles, como forma farmacutica, son sistemas con estructuras en forma de red, formadas por partculas suspendidas o por macromolculas o polmeros tanto de origen natural as como sinttico, disueltas en agua. Los geles pueden sufrir cambios en su estructura que conducen a la alteracin de sus propiedades reolgicas.

Cuando algunos factores deterioran los enlaces del gel, durante su fabricacin, provocan una disminucin de la viscosidad, la cual tiende ha ser recuperada con el tiempo, al reconstruirse los enlaces deteriorados.

Otro factor que modifica la viscosidad de los geles, es la cantidad y tipo de materiales (frmacos, excipientes) que se le agreguen.

Es muy raro que un semislido presente una prdida de viscosidad al paso del tiempo. Si la hubiere, sta podra ser a causa de un ataque microbiano, principalmente en hidrogeles. Los microorganismos degradaran materiales de alto peso molecular a otros de uno ms bajo. Una manera de evitar este problema es disminuyendo el agua del preparado y conservando apropiadamente.

La consistencia es una propiedad de los geles, y de los semislidos en general, que puede sufrir deterioro al paso del tiempo.

La consistencia es un trmino no especfico para los parmetros de viscosidad y elasticidad de un material.

Algunas determinaciones sofisticadas como los experimentos oscilantes o la capacidad para ceder bajo una determinada tensin, permiten su evaluacin, aunque sta tambin es posible por otros mtodos como las determinaciones de corte continuo. La aplicabilidad de estas pruebas a un determinado sistema depende de manera importante de la estructura que se examina y sus caractersticas de elasticidad

Un mtodo para medir la consistencia o fluidizacin de un semislido es la determinacin de su capacidad de dispersin o extensin.

La determinacin se lleva a cabo colocando, por ejemplo, un gramo de un gel sobre un vidrio plano, cubrindolo con otro igual (20 cm de lado y un peso de 125 g). Despus de un minuto se mide el dimetro de la gota del gel entre las placas de vidrio.

Figura IV. 17. Relacin del dimetro de extensin, despus de un minuto, con la su viscosidad de geles basados en celulosa. La ecuacin de regresin corresponde con el gel de procianidina

Partiendo de un dimetro inicial de 57 mm, un cambio perceptible en la consistencia fue manifiesto cuando el dimetro alcanz un valor de 65 mm. Por esta razn se estableci como limite de estabilidad un dimetro de 63 mm, el cual es equivalente a una viscosidad de 1750 m*Pa*s, cuando se midi a una velocidad de 10 r.p.m. Los valores del dimetro de extensin se han encontrado proporcionales a la viscosidad determinada con un viscosmetro Brookfield, como se observa en la figura IV. 17

Utilizando este mtodo se evalu la estabilidad del gel de hamamelis (Hamamelis virginiana-angioprotector), encontrndose que sta depende del polmero derivado de celulosa que se utilice.

Los geles basados en metilcelulosa, carboximetilcelulosa y metilhidroxipropilcelulosa afectaron rpidamente su viscosidad.

Los mejores resultados de conservacin de la consistencia, estable por ms de 250 das, se obtuvieron con el gel basado en hidroxipropilcelulosa (Klucel)

Los cambios en las propiedades viscoelsticas podran quiz ser ms sensibles que las mediciones de corte continuo, como la medicin de la viscosidad aparente.

Otras determinaciones de la consistencia, empricas, que tambin podran ser tiles seran el uso de penetrometros y tcnicas para medir la extrusin de los productos a travs de un orificio o la dispersin de un producto sobre la piel.

Los supositorios que contienen fases slidas o lquidas dispersas manifiestan los problemas de estabilidad ya mencionados para las emulsiones y suspensiones. Adems de ello, es de considerarse, para su estabilidad fsica, que las bases grasas utilizadas para su preparacin consisten de mezclas complejas de triglicridos.

Su mayor desventaja es que son inmiscibles con el agua de los fluidos rectales, de tal manera que la liberacin del principio activo depende en gran medida de la fusin de la base a la temperatura del cuerpo.

Esto podra crear problemas de estabilidad durante el almacenamiento, ya que algunos triglicridos podran sufrir transformaciones polimrficas.

Existen 3 formas polimrficas conocidas de estos triglicridos, la , la y la , lo cual hace posible varias transiciones, con los correspondientes cambios en las temperaturas de fusin de las bases.

Una alternativa a las bases grasas son las bases de polietilenglicol, las cuales son miscibles con el agua. Sin embargo, es posible que la historia trmica de estos polmeros pueda afectar la velocidad de liberacin de los frmacos y la disolucin del mismo polietilenglicol.

Una ventaja del polietilenglicol es que se puede regular su punto de fusin haciendo mezclas del polmero con diferentes pesos moleculares o con otras substancias afines, como el monoestearato de glicerol. La figura IV. 18 nos muestra los cambios en el punto de fusin relativo a la proporcin de los componentes de mezcla.