PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATLICA DEL ECUADOR

Facultad de Medicina
Inmunologa

INFLAMACIN AGUDA Y CRNICA

Doctora Sonia Ontaneda

Isis Izurieta. Cristina Lascano. Jordan Llerena. Gabriela Vsconez. Kimberly Vega.

MEDIADORES DE ORIGEN CELULAR

AMINAS VASOACTIVAS
HISTAMINA Y SEROTONINA

Vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular

HISTAMINA

HISTAMINA
Molculas preformadas (grnulos)

en

MASTOCITOS

Libera mediante desgranulacin

RESPUESTA ESTIMULOS

LESIONES FSICAS
Traumatismos Calor (exceso) Fro (exceso)

UNION ANTICUERPO -RECEPETOR

Base de reacciones alrgicas

FRAGMENTOS DEL COMPLEMENTO

Anafilotoxinas (C3a-C5a)

CITOCINAS
Citocinas IL-1 IL-8 NEUROPEPTIDO

Protenas liberadoras de Histamina derivadas de Leucocitos

Sustancia P

DEGRANULACIN DE MASTOCITO
Cuando los receptores expresados sobre la membrana de los mastocitos se unen a sus ligandos, desencadenan el proceso de degranulacin

DILATACION ARTERIOLAS

PRINCIPAL MEDIADOR AUMENTO PERMEABILIDAD VASCULAR

ACCIONES HISTAMINA
EFECTO VASOACTIVO MEDIADO UNION RECEPTORES H

AUMENTA PERMEABILIDAD VENULAS

SEROTONINA
(5-hidroxitriptamina)
en
Molculas preformadas (grnulos)

PLAQUETAS CLULAS NEUROENDCRINAS

Aparato Digestivo Mastocitos de roedores pero no de las personas.

Liberacin

PLAQUETARIA
Tras contacto con

Colgeno Trombina Adenosina fosfato Complejos Ag-Ac

METABOLITOS DEL CIDO ARAQUIDNICO (AA): PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS Y LIPOXINAS

Acido graso poliinsaturado de 20 carbonos.

Se obtiene de la dieta o a partir de la conversin del acido graso esencial acido linoleico

Se esterifica con los fosfolpidos de la membrana

Estmulos mecnicos, qumicos y fsicos liberan A.A mediante accin de fosfolipasas celulares , fosfolipasa A2

Los mediadores de A.A tambin son llamados eicosanoides

Ciclooxigenasa

Generan las prostaglandinas Producen leucotrienos y lipoxinas

Eiconanoides
Lipooxigenasas

Los eicosanoides se ligan a receptores acoplados a la protena G en varias clulas.

PROSTAGLANDINAS

CICLOOXIGENASAS

CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES Y SE CODIFICAN EN LETRAS

COX-1
Se expresa constitutivamente

PGD PGE PGF PGG PGH

COX-2
Se expresa por induccin

NUMERO EN SUBINDICES INDICA EL NUMERO DE DOBLES ENLACES 1,2-

Generada mediante enzima especifica

PGE2

PGD2
INFLAMACION

TxA2 Tromboxano

PGF2

PGI2

Prostaciclina

TROMBOXANO SINTETASA

TxA2

Produce vasoconstriccin y agregacin plaquetaria. Es inestable y se convierte en su forma inactiva, el TxB2.

SI EXPRESA PROSTACICLINA SINTETASA

PGI2

PGF1

Produce vasodilatador e inhibicin de la agregacin plaquetaria. Aumenta la permeabilidad y efectos quimiotcticos.

TROMBOXANO

Alteracin en la formacin de trombos en vasos coronarios y cerebrales.

PROSTACICLINA

 La PGD2 se produce por los mastocitos y es quimioatrayente para los neutrfilos.

La PGE2 es vasodilatador y aumenta la permeabilidad de las vnulas, favoreciendo al edema. La PGF2 estimula la contraccin de msculo liso uterino, bronquial y de las pequeas arteriolas. La PGD2 quimioatrayente para neutrfilos La PGE2 es hiperalgsica y participa en la fiebre inducida por citocinas durante las infecciones.

Las prostaglandinas participan en la patogenia del dolor y la fiebre en la inflamacin

LEUCOTRIENOS
TIPOS :
LTB4 Es un quimiotctico y activador de los neutrfilos. Condiciona la agregacin y adherencia de las clulas al endotelio venular, la produccin de ERO y la liberacin de enzimas lisosmicas. LTC4, LTD4, LTE4 Contienen cisteinilo. Provocan una intensa vasoconstriccin, broncoespasmo y aumentan la permeabilidad vascular.

TIPOS DE LIPOOXIGENASAS:
5- lipooxigenasa
Convierte el AA en cido 5- hidroxieicosatetranoico, que es un quimiotctico para los neutrfilos y el precursor de los leucotrienos. Es la lipooxigenasa predominante en los neutrfilos.
Se encuentra en las plaquetas. Es la lipooxigenasa predominante en el tejido enceflico. Su peso molecular es aproximadamente 70 kDa. No se conoce completamente su papel biolgico.

12- lipooxigenasa

15- lipooxigenasa

LIPOXINAS
Se generan a partir del AA por la va de las lipooxigenasas.

Son inhibidoras de la inflamacin. Inhiben el reclutamiento de los leucocitos y los componentes celulares de la inflamacin. Inhiben la quimiotaxis de los neutrfilos y la adherencia al endotelio.

Pueden ser reguladores negativos endgenos de los leucotrienos.

FRMACOS ANTIINFLAMATORIOS QUE INHIBEN LA SNTESIS DE EICOSANOIDES

INHIBIDORES DE LA CICLOOXIGENASA
FRMACOS: Antiinflamatorios no esteroideos

(por ejemplo cido acetilsalislico, indometacina). FUNCIN: Inhibir COX- 1 y COX- 2, y la sntesis de prostaglandinas. MECANISMO: Acetilacin irreversible e inactivacin de ciclooxigenasas.

EFECTOS ESPERADOS
1. Efecto antiinflamatorio: Inhibidor no selectivo de ambas isoformas de la ciclooxigenasa. No hay produccin de mediadores de la inflamacin. 2. Efectos analgsicos: Ms eficaz reduciendo el dolor leve o de moderada intensidad por medio de sus efectos sobre la inflamacin. 3. Efectos antipirticos: Inhibicin de COX e IL-1. 4. Efecto antiagregante plaquetario: Inhibicin de la formacin de TxA2 por medio de la inactivacin de COX.

 EFECTOS ADVERSOS: suscitados por una prolongacin

de la administracin va oral.
1.

Inhibicin de COX-1: o Dficit de produccin de prostaglandinas encargadas de promover la formacin de la capa mucobicarbonatada de la mucosa gstrica. o Disfuncin renal, aumento de la presin arterial. o Trastornos en la agregacin plaquetaria.

CARACTERSTICAS:
COX- 1
Se produce en respuesta a estmulos inflamatorios. Se expresa de forma constitutiva en la mayor parte de los tejidos. Es responsable de la produccin de prostaglandinas implicadas en la inflamacin y tambin en funciones homeostticas.

COX- 2
Se induce en diversos estmulos inflamatorios. Falta en la mayor parte de los tejidos en condiciones normales. Participa en la sntesis de prostaglandinas slo en las reacciones inflamatorias. Es la responsable de mediar la respuesta inflamatoria.

INHIBIDORES DE LA LIPOOXIGENASA

Los frmacos que inhiben la produccin de leucotrienos o bloquean los receptores para los mismos se pueden emplear en el tratamiento del asma.

INHIBIDORES DE AMPLIO ESPECTRO

Reducen la transcripcin de los genes que codifican para COX- 2, fosfolipasa A, citosinas proinflamatorias (como IL- 1 y TNF) y las iNOS.

OTRAS POSIBILIDADES

Los cidos grasos poliinsaturados del aceite de pescado son excelentes sustratos para la produccin de productos lipdicos antiinflamatorios llamados resolvinas y protectinas.

Factor activador de Plaquetas (PAF)

Derivado de los fosfolpidos

Acciones
Agregacin plaquetaria

Vasoconstriccin

Broncoconstriccin

Agregacin plaquetaria

Quimiotaxis

Desgranulacin

Estallido respiratorio

Vasodilatacin/ aumento permeabilidad de vnulas

Aumenta adherencia de leucocitos al endotelio

Que clulas producen PAF?

Plaquetas

basfilos

Mastocitos

neutrfilos

Macrfagos

Clulas endoteliales

 Liberados por: exposicin a microbios, quimiocinas,

inmunocomplejos o activacin fagoctica.

 Su liberacin en bajas concentraciones, aumenta expresin de:

Quimiocinas Citocinas Mol. de adherencia leucocitarias endoteliales

INFLAMACIN

Lesin de las Clulas endoteliales Lesin de otros tipos celulares Inactivacin de las antiproteasas ( alfa-1-antitripsina)

1. 2. 3. 4. 5.

Enzima superxido dismutasa Enzima catalasa Glutatin peroxidasa Protena srica ( Ceruloplasmina) Fraccin libre de hierro de la transferrina srica

Oxido Ntrico
Es un gas soluble, se produce

en:

C. endoteliales Macrfagos Neuronas cerebrales

Existen 3 tipos de NOS : Endotelial (eNOS) Neuronal

(nNOS) Inducible (iNOS)

Oxido Ntrico (Funcin)

Tiene reacciones dobles:

Relaja el msculo liso vascular / vasodilatacin

Inhibidor del componente celular de respuestas inflamatorias

Reduce agregacin y adherencia plaquetaria

Inhibe el reclutamiento de leucocitos

Control de respuestas inflamatorias

CITOCINAS Y QUIMIOCINAS

CITOCINAS
Protenas
Tipos celulares Linfocitos activados Clulas endoteliales Clulas epiteliales Tejido conjuntivo

Macrfagos

Modulan funciones

Otros tipos celulares

Las citocinas estn involucradas:

Respuestas inmunitarias

Inflamacin Aguda

Inflamacin Crnica

Tabla 2-6 Citocinas en la inflamacin

CITOCINAS

FUENTES PRINCIPALES

ACCIONES PRINCIPALES EN LA INFLAMACIN

EN LA INFLAMACIN AGUDA
TNF

Macrfagos, Mastocitos, LT

Estimulan la expresin de molculas de adherencia endotelial y la secrecin de otras citocinas; efectos sistmicos similar al TNF; ms implicado en la fiebre. Similar al TNF; ms implicado en la fiebre. Efectos sistmicos (respuesta de fase aguada) Reclutamiento de los leucocitos a los focos de inflamacin; emigracin de las clulas a los tejidos normales.

IL-1

Macrfagos, clulas endoteliales, algunas clulas epiteliales Macrfagos, otras clulas Macrfagos, clulas endoteliales, LT, mastocitos, otros.

IL-6

Quimiocinas

Tabla 2-6 Citocinas en la inflamacin (continuacin tabla) CITOCINAS FUENTES PRINCIPALES

ACCIONES PRINCIPALES EN LA INFLAMACIN

EN LA INFLAMACIN CRNICA

IL-12 IFN-

Macrfagos y clulas dendrticas

Produccin aumentada de IFN-

Linfocitos T, Linfocitos citolticos Activacin de los macrfagos (aumenta la capacidad de destruir microbios y naturales
clulas tumorales)

IL-17

Linfocitos T

Reclutamiento de neutrfilos y monocitos.

IFN-, Interfern ; IL-1 , interleucina 1; TNF, Factor de necrosis tumoral. Se enumeran las citocinas implicadas en las reacciones inflamatorias ms importantes. Muchas otras citocinas tienen papeles menores en la inflamacin. Se observa un notable solapamiento entre las citocinas que participan en la inflamacin aguda y crnica. En concreto, todas las citocinas que se recogen en la inflamacin aguda pueden participar tambin en las reacciones inflamatorias crnicas.

Factor de necrosis tumoral e interleucina 1

Principales citocinas implicadas en la inflamacin

Producen Principalmente Macrfagos activados

Secrecin se puede estimular:

Endotoxinas Productos microbianos Inmunocomplejos Lesiones fsicas Estmulos inflamatorios

Acciones:
Efectos sobre el endotelio Los leucocitos Fibroblastos Induccin de reacciones de fase aguda sistmicas

Productos microbianos, otras citosinas, toxinas ACTIVACIN DE LOS MACRFAGOS (y otras clulas) TNF/IL-1 EFECTOS LOCALES EFECTOS SISTMICOS Fibroblastos
Proliferacin + Sntesis de colgeno

+ Expresin de las molculas de adherencia leucocitaria Produccin de IL-1, quimiocinas + Actividad pro coagulante y actividad anticoagulante

Endotelio Vascular

Leucocitos
Activacin Produccin de citosinas

Fiebre Leucocitosis + Protenas de fase aguda - Apetito + Sueo

REPARACIN
MANIFESTACIONE S SISTMICAS DE LA INFLAMACIN

INFLAMACIN

En concreto:
Expresin molculas de adherencia endotelial.

Sntesis de mediadores qumicos

Produccin enzimas relacionadas remodelacin de la matriz

TNF

Incrementa respuestas de los neutrfilos

IL-1:
Produccin Responde
Complejo celular multiproteico Inflamosoma
Estmulos generados: Microbios, clulas muertas Activa proteasas Familia de las caspasas Precursor inactivo sintetizado de novo de IL-1 Citocinas Con actividad biolgica

Complejo Degradan
Generar

Las mutaciones de los genes que codifican al complejo de protenas son la causa de los sndromes autoinflamatorios hereditarios (mejor conocido en la fiebre mediterrnea familiar)

Las protenas mutantes

Activar de forma constitutiva las caspasas inflamatorias.

Interferir con la regulacin negativa del proceso.

La produccin de IL-1 no regulada.

La fiebre mediterrnea familiar (FMF) es una enfermedad hereditaria transmitida de forma autosmica recesiva, que se caracteriza por episodios recurrentes y breves de fiebre y dolor por inflamacin de una o varias serosas (peritoneo, pleura, pericardio, sinovial o tnica vaginal del testculo). La amiloidosis es su complicacin ms importante y suele ser la principal causa de muerte en los casos en que se presenta.

Funciones de la IL-1 y TNF

IL-1 TNF y la IL-6 inducen la respuesta en fase aguda asociadas a la infeccin

TNF regula el equilibrio de energa

Una produccin mantenida de TNF contribuye a la caquexia (situacin patolgica prdida de peso)

 Se

clasifican en 4 grandes grupos, segn la disposicin de los residuos de cistena conservados (C) de las protenas maduras

1.QUIMIOCINA S C-X-C (alfa quimiocinas)

2.QUIMIOCINA S C-C (beta quimiocinas)

3.QUIMIOCINA S C (y quimiocinas)

4.QUIMIOCINA S CX3C

 Su residuo aminocido separa los 2 primeros residuos de cistena conservados Actan sobre los neutrfilos y determinan su activacin y quimiotaxis

A este grupo pertenece IL-8 Se secreta por macrfagos activados, clulas endoteliales

Actividad limitada sobre los monocitos y eosinfilos Inductores ms importantes IL-1 y TNF.

Conservan los 2 primeros residuos de cistena conservados

Se incluyen: (MCP-1) eotaxina (MIP-1alfa) RANTES

Atraen: monocitos, eosinfilos, basfilos y los linfocitos, pero no a los neutrfilos.

Eotaxina recluta de forma selectiva a los eosinfilos

Carecen de la primera y la tercera de las cuatro cistenas conservadas

Por ejemplo: la linfotactina es especfica para los linfocitos

Contienen 3 aminocidos entre las 2 cistenas

Fractalcina: nico miembro que se conoce

Formas de la Fractalcina

Protena ligada a la superficie celular

Forma soluble

sobre: clulas endoteliales por las citocinas inflamatorias

potente adhesin de los monocitos y los linfocitos T

protelisis de la protena ligada a la membrana accin atrayente qumica sobre mismas clulas

Quimiocinas se unen a 7 receptores acoplados a la protena G RECEPTORES DE QUIMIOCINAS

CXCR o CRR C-X-C y C-C Leucocitos expresan ms de un tipo de receptor CXCR-4, CCR-5 correceptores para la glicoprotena de la envoltura vrica del VIH 1(virus de inmunodeficiencia humana 1)

FUNCIONES DE LAS QUIMIOCINAS

Estimulan el reclutamiento de los leucocitos en la inflamacin

Controlan la migracin normal de las clulas a travs de varios tejidos

IL-17 producida en linfocitos T; induce el reclutamiento de los neutrfilos

Los antagonistas frente a estas 2 molculas estudio de enfermedades inflamatorias

IL-6, elaborada en los macrfagos; participa en las reacciones locales y sistmicas

Contienen grnulos lisosmicos

Tras su liberacin

neutrfilos y monocitos

Participan en la respuesta inflamatoria

Grnulos especficos menor tamao (secundarios)

Contienen lisozima, colagenasa, gelatinasa, lactoferrina, activador del plasmingeno, histamina y fosfatasa alcalina

Grnulos azurfilos -mayor tamao (primarios)

Contienen: mieloperoxidasa, factores bactericidas, hidrolasas cidas y diversas proteasas neutras Ambos se puede fusionar con vacuolas fagocticas o liberan su contenido

Proteasas cidas:
Degradan dentro de los fagolisosomas Los cuales alcanzan un ph acido

Proteasas neutras: Degradan componentes de la matriz extracelular provoca destruccin tisular - procesos inflamatorios Rompen las protenas del complemento C3 y C5. Neutrfilos degrada los factores de virulencia de bacterias

Monocitos y Macrfagos:
Contienen hidrolasas acidas, colagenasa, elastasa, fosfolipasa y activador de plasmingeno activos en las reacciones inflamatorias crnicas

Se secretan en: nervios sensitivos y diversos leucocitos

Producidos en el sistema nervioso central y perifrico

NEUROPPTIDOS

intervienen en: inicio y propagacin de la respuesta inflamatoria

Familia de Taquicininas: sustancia P y la neurocinina A

Las fibras nerviosas que contienen la sustancia P

Son abundantes en el pulmn y el tubo digestivo.

Transmisin de seales dolorosas

Regulacin de la presin arterial

Estimulacin de la secrecin por clulas endocrinas

Aumento de la permeabilidad vascular

Las neuronas sensitivas producen molculas proinflamatorias

como: el producto del gen relacionado con la calcitonina
relaciona la percepcin del estimulo doloroso con el desarrollo de respuestas protectoras en el anfitrin

BIBLIOGRAFA:
1.

Robins y Cotran. Patologa Estructural y Funcional. 8ava ed. Barcelona, Espaa: Elsiever, 2010. Captulo 2 INFLAMACIN CRNICA Y AGUDA. Pgs. 57 63. Leucotrienos. Disponible en: http://medmol.es/glosario/74/ Consultado Abril 12, 2014. Lipooxigenasa. Disponible en: URL: http://books.google.com.ec/books?id=d4NfFCXqc2IC&pg=PA5 81&lpg=PA581&dq=tres+tipos+de+lipooxigenasas&source=bl&ots =PfJOw2RcFL&sig=8tmVY0VPYunigsdezJdkqe5Ppkw&hl=es&sa= X&ei=EYBQU_-KFIs0AGFwYCADQ&ved=0CCgQ6AEwAA#v=onepage&q=tres%20ti pos%20de%20lipooxigenasas&f=false Consultado Abril 12, 2014.

2.

3.

4. COX-1, COX-2, and COX-3 and the future treatment

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5. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by

acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure, and expression. Disponible en: URL:

http://www.pnas.org/content/99/21/13926.full
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