Drogas contra micobacterias

RA Diez 26-08-13

Bacilos cido-alcohol resistentes

De dnde sali el M. tuberculosis?

Contrariamente a lo que se pensaba hasta hace poco, el M. tuberculosis es evolutivamente anterior al M. bovis.
Llamativamente, nuestra especia no est suficientemente bien adaptada a esta micobacteria y la capacidad de nuestro sistema inmune de defendernos de ella es limitada. En consecuencia, los esfuerzos de inmunizacin tienen beneficio limitado y un componente importante del tratamiento es la quimioterapia antituberculosa.

Pared de micobacterias

Complejo Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis, M. bovis)

La tuberculosis afecta primariamente la parte baja del sistema respiratorio. Se caracteriza por tos productiva crnica, fiebre (no muy alta), sudoracin nocturna y prdida de peso. A partir del pasaje a circulacin, puede generar enfermedad diseminada.

Micobacterias no tuberculosas
Pueden ocasionar: Infeccin respiratoria baja, similar a TBC (M kansasii, M avium-intracellulare), Linfadenitis cervical (M scrofulaceum), Infecciones de piel y partes blandas (M ulcerans, M marinum), o Enfermedad diseminada (en personas infectadas con HIV).

Mycobacterium leprae
La lepra es una infeccin de: Piel, Nervios perifricos, y Membranas mucosas. Diversas lesiones (granulomas), hipopigmentacin y anestesia, especialmente en las reas ms fras del cuerpo.

RESISTENCIA
The History of Medicine 2000 B.C. Here, eat this root 1000 A.D. That root is heathen. Here, say this prayer. 1850 A.D. That prayer is superstition. Here, drink this potion. 1920 A.D. That potion is snake oil. Here, swallow this pill. 1945 A.D. That pill is ineffective. Here, take this penicillin. 1955 A.D. Oops....bugs mutated. Here, take this tetracycline. 1960-1999 39 more "oops"...Here, take this more powerful antibiotic. 2000 A.D. The bugs have won! Here, eat this root. Anonymous Tomado del Reporte sobre Enfermedades Infecciosas, OMS, 2000

Resistencia como amenaza

La adherencia al tratamiento es vista como necesaria para la proteccin de la salud pblica, especialmente por la amenaza internacional de la TBC multiresistente (MDRTB), la asociacin con infeccin por HIV, y la promocin internacional de medidas para mejorar la adherencia y complecin del tratamiento. En varios pases ha cambiado la legislacin sanitaria, incluyendo la aplicacin de sanciones legales. Uno de los pases que ms modific es Israel. Veamos algunos datos, segn autoridades israeles de salud...

Qu pas en Israel?
Inmigracin masiva de Etiopa y ex-Unin Sovitica desde 1990, con inmigrantes tuberculosos, cambi el programa de control en 1997. La tasa de TB aument de 3 por 100.000 antes de 1991 a 10 por 100.000 desde 1991, estable desde entonces, sin cambio en la poblacin nacida en Israel (sigue en 3/100.000). En inmigrantes, 3000 por 100.000 y 700 por 100.000 (los de Etiopia y URSS, respectivamente). 85% de los casos nuevos son en gente nacida fuera de Israel y 65% son nuevos inmigrantes. En la dcada pasada, se detect MDRTB en 5,8 a 14,6% de los casos, anualmente. En algunas cohortes de inmigrantes, la MDRTB llega a 37% de los casos.
Weiler-Ravell et al., Public Health. 2004; 118:323.

Y....?
En 1997, reestructuraron el sistema para adoptar todas las recomendaciones de OMS, incluyendo terapia directa observada y tratamiento gratuito ambulatorio. En 3 aos la tasa de tratamientos completos pas de 55% (comienzos de los 90) a ms del 90% . En 1994 (antes del programa) iniciaron acciones legales contra un homeless alcohlico con MDRTB, que NO segua el tratamiento. Se propona aislamiento compulsivo, ante el fracaso de otras medidas y necesidad de defender salud pblica (en base a ordenanza britnica de 1940). Esa ordenanza incluye instancia judicial.

Cmo sigui?
Hicieron algunas modificaciones, actualmente en vigencia para control de TBC: La libertad individual slo puede ser limitada en circunstancias extremas, cuando todas las medidas alternativas para evitar su diseminacin han fracasado; El paciente NO puede ser forzado a tomar tratamiento, pero permanecer en aislamiento mientras sea contagiante (extendido positivo); Debe comprobarse que se ha realizado un esfuerzo honesto y persistente para persuadir al paciente de aceptar el tratamiento, incluyendo medidas para aumentar la adherencia;
Contina...

Cmo sigui?
Continuacin... Cuando el paciente no sea contagiante, debera ser dado de alta, con la condicin de que contine aceptando el tratamiento. Si no cumple con el seguimiento, deber volver al estado de aislamiento coercitivo, y; Un Comit de Apoyo, consistente en un clnico, un experto en salud pblica y un representante del ministerio de justicia debe revisar cada caso en forma mensual e insistir con el alta, con las pautas del punto previo. Estre sistema est en vigencia y de hecho, ha sido aplicado.

Resultados del programa

Between 1994 and 2001, 13 recalcitrant patients out of 3056 (0.43%) cases of pulmonary TB were brought to trial. Eleven patients were detained. All were either hospitalized under a court order and, when failing to comply with the order, hospitalized in prison, or referred directly to a prison hospital. Twelve of 13 (92%) patients were new immigrants. After the new programme was launched, proportionately fewer patients were brought to trial [6/943 (0.64%) in 19941996 compared with 7/2113 (0.33%) in 19972001.
Weiler-Ravell et al., Public Health. 2004; 118:323.

Slo pasa en Israel?

The use of legal action in New York City to ensure treatment of tuberculosis. Gasner MR, Maw KL, Feldman GE, Fujiwara PI, Frieden TR. N Engl J Med. 1999 Feb 4;340(5):359-66. Bureau of Tuberculosis Control, New York City Department of Health, NY 10013, USA. BACKGROUND AND METHODS: After an increase in the number of cases of tuberculosis, New York City passed regulations to address the problem of nonadherence to treatment regimens. The commissioner of health can issue orders compelling a person to be examined for tuberculosis, to complete treatment, to receive treatment under direct observation, or to be detained for treatment. On the basis of a review of patients' records, we evaluated the use of these legal actions between April 1993 and April 1995.

continuacin ...
RESULTS: Among more than 8000 patients with tuberculosis, regulatory orders were issued for less than 4 percent. Among patients with a variety of social problems, only a minority required regulatory intervention: 10 percent of those with injection-drug use, 16 percent of those with alcohol abuse, 17 percent of those who were homeless, 29 percent of those who used "crack" cocaine, and 38 percent of those with a history of incarceration. A total of 150 patients were ordered to undergo directly observed therapy, 139 patients to be detained during therapy, 12 patients to be examined for tuberculosis, and 3 patients to complete treatment. These 304 patients had a median of three prior hospitalizations related to tuberculosis and one episode of leaving the hospital against medical advice. Repeatedly noncompliant patients and those who left the hospital against medical advice were more likely than others to be detained. The median length of detention was 3 weeks for infectious patients and 28 weeks for noninfectious patients. As compared with patients ordered to receive directly observed therapy, the patients who were detained remained infectious longer, had left hospitals against medical advice more often, and were less likely to accept directly observed therapy voluntarily. Altogether, excluding those who died or moved, 96 percent of the patients completed treatment, and 2 percent continued to receive treatment for multidrug-resistant tuberculosis.

Slo pasa en Israel? finaliza

CONCLUSIONS: For most patients with tuberculosis, even those with severe social problems, completion of treatment can usually be achieved without regulatory intervention. Patients were detained on the basis of their history of tuberculosis, rather than on the basis of their social characteristics, and the less restrictive measure of mandatory directly observed therapy was often effective.
Otros pases con reformas: Noruega, Holanda

Resistencia primaria

Pablos-Mendes et al., NEJM 338:1641, 1998

El mismo, algo ms grande....

Patrn de resistencia PRIMARIA

Id. resistencia ADQUIRIDA

Modalidades de tratamiento
Dado que es probable y grave que aparezca resistencia, el tratamiento se hace con combinaciones de drogas. Usualmente involucra dos fases: Inicial (con al menos tres drogas) Continuacin (con dos drogas, en casos completamente sensibles) En regmenes supervisados o no supervisados. Requiere profesional especializado, especialmente en casos resistentes o compromiso extrapulmonar.

Fase inicial
Uso simultneo de 3 4 drogas para reducir lo ms rpidamente posible la poblacin de micobacterias, evitando la aparicin de resistencia. Usualmente se emplean isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol en forma diaria durante 2 meses. A veces se usa estreptomicina (por ej. resistencia inicial conocida a INH). Si a los 2 meses todava no est resuelta la sensibilidad, continuar con PZM y ETB hasta tener el resultado.

Fase de continuacin
Despus de la fase inicial, si la micobacteria es sensible, se contina con isoniazida y rifampicina durante 4 meses (preferentemente en combinacin). Puede ser necesario un tramiento ms prolongado en caso de meningitis o para micobacterias resistentes (las que tambin pueden requerir cambiar los componentes del rgimen de tratamiento).

Regmenes no supervisados
Son apropiados para pacientes que probablemente van a hacer bien el tratamiento sin una supervisin directa (el resto debe hacer el tratamiento supervisado) Las dosis se calculan por kg de peso empezando con combinacin triple (INH, PZM, RFP) y etambutol por separado durante la fase inicial. En la fase de continuacin, rifampicina e isoniazida en asociacin fija. Si las combinaciones NO son apropiadas, las mismas drogas por separado

Regmenes supervisados
Cuando es esperable un problema de adherencia (frecuente), la administracin de las drogas debe ser completamente supervisada (modalidad conocida como DOT, por directly observed therapy) Estos pacientes reciben isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol (o estreptomicina) 3 veces por semana, con supervisin, durante los dos primeros meses, y luego, isoniazida y rifampicina, 3 veces por semana en los siguientes 4 meses. Las dosis son proporcionalmente mayores.

Situaciones especiales
Embarazo y lactancia: los regmenes estndar pueden ser utilizados durante el embarazo y la lactancia. La estreptomicina NO puede ser utilizada durante el embarazo. Nios: se administran los regmenes estndar (isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol en fase inicial de 2 meses, seguidos con isoniazida y rifampicina en los 4 siguientes) con las dosis apropiadas. Se requiere especial cuidado porque es muy difcil evaluar la visin o detectar sntomas visuales en nios pequeos.

Situaciones especiales (continuacin)

Los pacientes inmunocomprometidos (SIDA u otros) pueden tener aislamientos multirresistentes. Siempre deben cultivarse para confirmar el tipo de micobacteria (pueden ser otras o complejo M. avium) y su sensibilidad. Los pacientes con M. tuberculosis sensible a drogas de primera lnea deben recibir tratamiento estndar. Al terminarlo, deben ser cuidadosamente controlados. En caso de resistencia, se requiere modificacin de drogas y asistencia especializada. Especial cuidado requieren los pacientes HIV+, tanto para tratamiento como para profilaxis, alto riesgo de interacciones. Empezar el tratamiento ARV en los primeros 2 meses de tratamiento anti-TBC aumenta el riesgo de sndrome de reconstitucin inmune.

Controles durante el tratamiento

Debe chequearse funcin heptica antes de empezar isoniazida, rifampicina y/o pirazinamida. Alcoholismo o enfermedad heptica previa requieren control frecuente en los primeros 2 meses. Si no aparecen anormalidades en un paciente previamente normal, slo repetir si aparecen manifestaciones como ictericia, fiebre o deterioro no explicable). Los pacientes y sus cuidadores deben ser entrenados para detectar estos sntomas e interrumpir el tratamiento, buscando asistencia mdica inmediata. Antes de empezar, verificar la funcin renal y eventualmente ajustar las dosis. Estreptomicina y etambutol NO deberan aplicarse en falla renal (si hay que usarlos, corregir dosis y monitorear la concentracin).

Controles durante el tratamiento

(continuacin)
Debe evaluarse la funcin visual antes de empezar con etambutol. Las manifestaciones iniciales son subjetivas y debe entrenarse al paciente para suspender si aparecen. Las principales causas de falla del tratamiento son prescripcin incorrecta y falta de adherencia. Para evaluar la adherencia se recomienda contar los comprimidos remanentes (por ej., una vez por mes) o controlar la orina (la rifampicina la colorea, entre rojo y naranja). Evitar las dosis excesivamente frecuentes (de all la ventaja de las asociaciones) e inadecuadas. Este tipo de tratamiento requiere supervisin por un especialista.

Efectos adversos de isoniazida

Nuseas, vmitos, constipacin, Sequedad de boca, Neuritis perifrica (con dosis alta requiere profilaxis con piridoxina) Raramente, neuritis ptica, convulsiones, hiperreflexia, episodios psicticos, vrtigo. Reacciones de hipersensibilidad (con fiebre, hasta eritema multiforme o reacciones lupoides) Prpura y discrasias sanguneas (incluso agranulocitosis o aplasia), anemia hemoltica Hepatitis (especialmente en >35 aos) Pelagra,

Metabolismo de la isoniazida
Tostmann et al., J Gastroenterol Hepatol. 2008; 23:192

La acetilacin es fundamentalmente por NAT2, una enzima muy polimrfica, lo que resulta en varios fenotipos diferentes para la acetilacin

Efectos adversos de pirazinamida

Hepatotoxicidad (incluyendo fiebre, anorexia, hepatomegalia, esplenomegalia, ictericia, hasta insuficiencia heptica). Nuseas y vmitos Episodios de vasodilatacin (flushing), Disuria, Artralgia, a veces hiperuricemia (por un metabolito, cido pirazinocarboxlico, que inhibe la excrecin de urato) Raros: Anemia sideroblstica, erupcin y ocasionalmente, fotosensibilizacin.

Mecanismo del etambutol

Esencialmente es la inhibicin de la sntesis de arabino-galactano (AG), que da sitio de unin a residuos de miclico durante la sntesis de la pared. Alderwick et al., Biochem Soc Trans. 2007; 35(Pt 5):1325

Efectos adversos de etambutol

Neuritis ptica (controlar la agudeza visual al empezar y advertir al paciente que comunique cualquier cambio en la visin). Ceguera para los colores rojo/verde Neuritis perifrica Raramente, erupcin, prurito, urticaria, hiperuricemia o trombocitopenia. Requiere correccin de dosis en disfuncin renal (clearance de creatinina <30 ml/min), eventualmente con monitoreo plasmtico (aqu no se suele hacer).

Toxicidad de rifampicina
Tiene efectos adversos dosis-dependientes e interacciones importantes. En los primeros 2 meses, es comn aumento leve de transaminasas (no requiere suspensin). Si es ms severo (por ej., si haba enfermedad heptica preexistente), cambiar. En el tratamiento intermitente se han descripto varios sndromes (en conjunto, hasta 20-30% de los pacientes): manifestaciones gripales, sntomas adbominales, sntomas respiratorios, colapso cardiovascular, insuficiencia renal y prpura trombocitopnica. Interacciones por induccin de CYP3A4, Pgp y otros

Otros efectos adversos de rifampicina (ms raros)

Edema, Debilidad muscular y miopata, Dermatitis exfoliativa, necrlisis epidrmica txica, reacciones penfigoides. Leucopenia, eosinofilia, Alteraciones menstruales, Coloracin rojo-anaranjada de orina, saliva y otras secreciones corporales. Si se emplea infusin prolongada (inusual), tromboflebitis.

Hepatitis por INH + RFP

En un modelo experimental (ratn que expresa el receptor X de pregnano humano, PXR) se demostr un mecanismo probablemente relevante en humanos ((Li et al., Nat Med. 2013; 19:418). La rifampicina (RFP) es un activador importante del PXR humano (es parte del mecanismo por el que induce CYP450 y Pgp). El PXR activado tambin induce la aminolevulnico sintetasa (enzima limitante de la sntesis de porfirinas) en hgado. En los animales tratados con isoniazida (INH) y RFP se encontr un aumento de protoporfirina IX, cuya hepatotoxicidad es conocida. Este mecanismo explica tanto el dao heptico con la asociacin INH + RFP como que ambas estn contraindicadas en porfiria.

Evaluacin de funcin heptica durante tratamiento de TBC

Tostmann et al., J Gastroenterol Hepatol. 2008; 23:192

Factores de riesgo para toxicidad heptica en tratamiento de TBC

Sexo femenino Edad avanzada Alcoholismo Uso concomitante de otras drogas hepatotxicas Enfermedad heptica previa Antecedentes de hepatitis HIV Tostmann et al., J Fenotipo acetilador, CYP2E1 Gastroenterol Hepatol.
2008; 23:192

Quinolonas en TBC
A veces se usan en TBC multi-resistente, aunque no hay muchos datos. Una revisin Cochrane reciente (sobre 11 ensayos y 1514 pacientes) concluy que: Slo ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, esparfloxacina y moxifloxacina han sido correctamente estudiadas. No se puede recomendar el uso de ciprofloxacina para tratar TBC (al usarla en reemplazo de otras drogas en TBC sensible aument la tasa de recadas) Hay en curso ensayos con otras quinolonas nuevas. No se encontraron diferencias esparfloxacina y ofloxacina en TBC resistente. Cochrane Database Syst

Rev. 2008;(1):CD004795

Corticoides en meningitis de TBC

La meningitis tuberculosa es una seria forma de TBC que afecta las meninges que cubren cerebro y mdula. Tiene alta mortalidad y deja discapacidad en los sobrevivientes. Una revisin Cochrane reciente (sobre 7 ensayos, todos con dexametasona o prednisolona, y 1140 pacientes) concluy que: Los corticoides deberan ser usados rutinariamente en pacientes HIV-negativos con meningitis por TBC para reducir la tasa de muerte y defectos neurolgicos discapacitantes residuales en los sobrevivientes. Sin embargo, no existe evidencia suficiente para apoyar o refutar la misma conclusin en pacientes HIV+. Cochrane Database Syst Rev. 2008; (1):CD002244

Drogas en desarrollo
En evaluacin para tuberculosis multiresistente: Bedaquilina Delamanida Ya existe controversia sobe su empleo

Drogas anti-leprosas

Pared de M. leprae

Scollard et al., Clin Microbiol Rev 19:338, 2006

El esquema anterior...
La membrana plasmtica est cubierta por la pared celular, de pptidoglicano unido covalentemente al galactano (por una unidad ligadora de arabinogalactano. Tres cadenas ramificadas de arabinano estn a su vez unidas al galactano. Los cidos miclicos estn unidos a los terminales de las cadenas de arabinano, para formar la hoja interna de una pseudo-bicapa lipdica. La hoja externa est formada por los cidos miclicos de los monomicolatos de trehalosa (TMM) ay por los cidos micoseroicos de los dimicocerosatos de ftiocerol (PDIMs) y los PGLs. Tambin presenta una cpsula.

Infeccin de nervios perifricos por M. leprae desde los vasos

El esquema presenta un nervio cutneo con 3 fascculos, para ilustrar los pasos probables en la infeccin del nervio por M. leprae. Sigue

Scollard et al., Clin Microbiol Rev 19:338, 2006

Cules son los pasos?

En (A), la colonizacin inicial del epineuro (e) ocurre cuando los bacilos (en rojo) se localizan en las clulas de los vasos (en azul) y alrededor de ellos. Probablemente esto es aumentado por el drenaje de los bacilos por los vasos linfticos (en verde; slo se muestran en el fascculo inferior). La existencia de bacilos dentro de las clulas endoteliales o alrededor de las mismas aumenta la chance de que estn disponibles para acceder a los vasos endoneurales, que se conectan con los epineurales.

Cmo sigue?
En (B) M. leprae entra al compartimento endoneural a lo largo de los vasos, desde focos dentro o sobre el perineuro (p), y se extienden por l al interior del nervio, aunque se desconoce el mecanismo. Una vez dentro del nervio, los bacilos son fagocitados por las clulas de Schwann (SC, representadas como capas concntricas de mielina que rodean los axones). Estos eventos no dependen de la respuesta inmune, pero en cambio el desarrollo ulterior de neuritis parece depender de la respuesta inmune del paciente contra M. leprae.

Cmo depende?
En (C), si no hay respuesta efectiva (por ej., lepra lepromatosa), los bacilos proliferan dentro de los macrfagos y las clulas de Schwann. Aparecen inflamacin y engrosamiento perineural, con un aumento de la carga bacilar en epineuro y endoneuro. Como M. leprae es un patgeno intracelular indolente y bien adaptado, durante mucho tiempo los axones NO son seriamente daados y se conserva un grado variable de funcin nerviosa hasta las fases tardas de la enfermedad.

Y si hay capacidad de defensa?

En (D), el desarrollo de inmunidad celular ms efectiva (por ej., lepra tuberculoide), genera una respuesta granulomatosa en los sitios de infeccin, cerca de los vasos endo y epineurales y de las clulas de Schwann. Esta respuesta elimina casi todos los bacilos en epi y perineuro, t tambin estimula fibrosis y engrosamiento. Sin embargo, los bacilos dentro de las clulas de Schwann estn relativamente protegidos y sostienen la persistencia de la infeccin en estas clulas a largo plazo. La inflamacin granulomatosa daa el tejido adyacente; en los nervios infectados, esto incluye dao en los axones, alterando la funcin del nervio.

Problema general
Es una enfermedad infrecuente, poco contagiosa, con pobre respuesta al tratamiento. Creciente frecuencia de resistencia a dapsona (y a otras drogas) Las drogas recomendadas son dapsona, rifampicina y clofazimina. Aunque otras drogas son algo activas (por ej. ofloxacina, minociclina o claritromicina), ninguna es lo suficiente y deben ser reservadas como segunda lnea. Para lepra multibacilar (lepra lepromatosa, borderline lepromatosa y borderline) se recomienda un rgimen con tres drogas. Para lepra paucibacilar (borderline tuberculoide, tuberculoide e indeterminada) se usa un rgimen con 2 drogas.

Lepra multibacilar
Tambin existen modalidades supervisadas y no supervisadas para clofazimina; la rifampicina es siempre supervisada. En el rgimen supervisado, se administra rifampicina UNA VEZ POR MES, clofazimina UNA VEZ POR MES y dapsona sin supervisin todos los das. Alternativamente, se supervisa la dosis nica mensual de rifampicina y el paciente solo toma dapsona todos los das y clofazimina da por medio.

Lepra multibacilar (continuacin)

El tratamiento dura en principio 2 aos. Pueden aparecer diferentes reacciones, descriptas como de fase I (o reversin, con dolor neurtico o debilidad, eventualmente dao nervioso permanente) y fase II (eritema nudoso). Las reacciones de fase I suelen ser tratadas con corticoides. Las de fase II, con aspirina o cloroquina y a veces, si son severas, corticoides o talidomida.

Lepra paucibacilar
El tratamiento dura 6 meses (si se interrumpe, se retoma hasta completar los 6 meses). Se emplea rifampicina una vez por mes y dapsona todos los das.

Dapsona
Es una sulfona, con mecanismo similar a sulfonamidas y efectos adversos cualitativamente parecidos. Adems de lepra, tiene otros usos infrecuentes (dermatitis herpetiforme y pneumocistosis). A veces es necesario administrarla en embarazadas, lo cual requiere suplemento de cido flico (5 mg/d) y prever riesgo de hemlisis neonatal o metahemoglobinemia al administrarla en el tercer trimestre.

Dapsona: efectos adversos

Son dosis-dependientes y raros a las dosis usadas en lepra. Intolerancia oral, cefalea, anorexia, sndrome de dapsona (erupcin con fiebre y eosinofilia), que requiere suspensin inmediata. Hemlisis (especialmente en deficiencia de glucosa 6P-dehidrogenasa), neuropata, metahemoglobinemia, depresin de mdula sea, dermatitis alrgica (raramente necrlisis epidrmica txica y sndrome de StevensJohnson).

Clofazimina
Mecanismo desconocido; tal vez sea por reduccin enzimtica selectiva en micobacterias y generacin de ROS en ellas. Efectos adversos: intolerancia digestiva, con vmitos (pueden requerir hospitalizacin), cambio de color (marrn o negro de las lesiones y piel), cambio de color del pelo e incluso de secreciones corporales. Hiperglucemia, prdida de peso, otros.