Benzodiazepinas

Psicofarmacologa Bsica Dra Cioffi Romina 2010

Las benzodiazepinas (BZD) son medicamentos psicotrpicos que actan sobre el SNC, con efectos sedantes e hipnticos, ansiolticos, anticonvulsivos, amnsicos y miorrelajantes (relajantes musculares). Antidepresivos?? Es por ello que las benzodiazepinas son usados en medicina para la terapia de la ansiedad, insomnio y otros estados afectivos, as como las epilepsias, abstinencia alcohlica y espasmos musculares. Son tambin usados en ciertos procedimientos invasivos como la endoscopa o dentales cuando el paciente presenta ansiedad o para inducir sedacin y anestesia

Historia
Sternbach en 1957 encontr un compuesto con propiedades potentes como miorrelajante, sedante y anticonvulsivo. Este descubrimiento fue fortuito. El compuesto fue el clordiazepxido que se comercializ en 1960 (librium). Tres aos ms tarde se distribuy el diazepam (valium). Desde entonces la cifra de compuestos sintetizados supera fcilmente los 2.000 y en el mercado se hallan alrededor de 40. El diazepam fue el frmaco ms prescrito en el mundo durante un tiempo. Las benzodiazepinas estn ntimamente relacionadas con el estrs psquico y social, de ah que la mayora de las recetas son dadas por mdicos diferentes a los psiquatras.

Qumica
Son un grupo de drogas compuestas por un anillo benceno unido a uno diazepnico. Comparten farmacodinamia y efectos, diferencindose farmacocinticamente. Existen otros compuestos no benzodiazepnicos que tienen efectos similares.

Acciones
-efecto hipntico (dosis altas) formacin reticular -Ansioltico (dosis bajas) crtex cerebral, sistema lmbico

- efectos anticonvulsivantes mltiples localizaciones del SNC (tronco del encfalo y corteza)
- miorrelajantes mdula espinal -amnesia: hipocampo

-Ataxia: cerebelo

Farmacodinamia
Las BZD potencian la accin del GABA sobre el receptor GABA-A. Este receptor es un canal de cloro, que puede ser alterado por otras sustancias, como barbitricos, alcohol, etc. Las BZD son reguladoras alostricas, aumentan la afinidad del receptor por el GABA y por las otras drogas (potenciacin)

Los receptores de BZD son de dos tipos principales: -los 1, con alta afinidad por las betacarbolinas (pptidos endgenos) y las triazolopiridazinas como Quazepam, Halazepam y Zolpidem. Son los ms comunes en el cerebelo y corteza cerebral y participan en la mediacin del sueo. Efecto hipntico. -Los 2 influyen en la cognicin, memoria y control motor. Se hallan principalmente a nivel de la corteza (accin anticonvulsivante), hipocampo y amgdala (accin ansioltica), y en menor cantidad en el tlamo y base del cerebro (accin sedativa).

Adems actan sobre los receptores presentes en el eje hipotlamo-hipfiso-adrenal, inhibiendo la secrecin de ACTH, cortisol, TSH y prolactina, que se liberan en respuesta al estrs. En el cerebelo conducen a ataxia y relajacin muscular (tambin por efecto medular); y en el procencfalo e hipocampo tienen efectos sobre la memoria

Las BZD aumentan la frecuencia de apertura del canal, a diferencia de los barbitricos que alargan el tiempo de apertura; adems los barbitricos y el etanol pueden abrir el canal solos, mientras que las BZDs requieren la presencia de GABA. Eso explica la seguridad en sobredosis

Efectos en el sueo
La modulacin del complejo inico GABAA por parte de las BZD provocan cambios en la actividad elctrica cerebral: - En la vigilia, disminuyen las ondas alfa e incrementan las delta (efecto hipntico) y las beta (principalmente en reas frontal y rolndica (diferente a los barbitricos). - En el sueo, incrementan la actividad beta, disminuyen la latencia de inicio y el nmero de despertares, disminuyen las fases 1, 3, 4 y la cantidad total de sueo REM e incrementan la fase 2 y el nmero de ciclos de sueo REM. - Al ser suspendidas abruptamente pueden llevar a un efecto de rebote con incremento de la fase REM y presentacin de pesadillas y sueos extremadamente bizarros

Segn Jufe: Acortan la latencia. Disminuyen el nmero de despertares. Disminuyen el tiempo de vigilia. Prolongan la fase 2. Reducen fases 3 y 4. Reducen la duracin REM, pero aumentan el nmero de fases, y por lo tanto la actividad onrica. Aumentan el tiempo total de sueo. Mejoran la calidad subjetiva del sueo.

Clasificacin

Farmacocintica
Son muy liposolubles, se absorben completamente VO, los alimentos solo retrasan. Algunas tienen recirculacin entero-heptica. La va SL no acelera mucho el Tmax, es til para los que no pueden tragar o por su efecto placebo en ansiosos. La va IM es la de eleccin en urgencias, en el glteo el lorazepam, en el deltoides puede usarse el diazepam. El resto tiene absorcin errtica. IV prequirrgica o estatus epilptico. Rarsimo en distona larngea refractaria.

Las BZD tienen alta UPP, atraviesan BHE y se acumulan en la grasa. Atraviesan placenta y a la leche materna. Vida media depende de la droga y es la que se usa para clasificarlas y elegir el frmaco en cada caso. Metabolismo heptico y excrecin renal.

EA
Sedacin excesiva y alteracin del rendimiento: dosis dependiente y ms frecuente con las de larga duracin. Somnolencia, de la capacidad de atencin y concentracin, alteracin de la coordinacin motora y de algunas funciones cognitivas, principalmente de la memoria. La sedacin se tolera en unas semanas de tratamiento

EA
Alteraciones mnsicas: inhiben la consolidacin (cuando los datos se transfieren de la memoria de corto plazo a la de largo plazo) , ms en agudo y las de accin corta. Deterioro cognitivo en ancianos a largo plazo.

EA
Reacciones paradojales: agresividad, ansiedad e insomnio. Pesadillas, alucinaciones y euforia. Estas reacciones son ms frecuentes en nios, ancianos y pacientes orgnicos. Relajacin muscular: aumento del riesgo de cadas y fracturas seas. OJO cadera de los ancianos.

EA
Depresin respiratoria: poco frecuente. Por interacciones y apnea del sueo. Depresin: su uso continuado se ha asociado con el surgimiento o empeoramiento de cuadros depresivos????

EA
Otros: aumento de peso, cefaleas, trastornos de la funcin sexual e irregularidades menstruales. Ms raros, debilidad, disartria, nuseas, vmitos visin borrosa, epigstralgia. Reacciones alrgicas.

Interacciones
FD: - Con depresores SNC (anti H1, etanol, barbitricos, ATC, clozapina) - Cafena reduce la efectividad. - Potenciacin de deterioro cognitivo con antiAch. FC: - Anticidos reducen absorcin. - CBZ, tabaco y fenobarbital aumentan metabolismo. - Amiodarona, cimetidina, disulfiram, macrlidos, quinolonas, estrgenos, isoniazida, valproato, allopurinol, jugo de pomelo, IRSS, antiretrovirales reducen metabolismo.

Tolerancia, dependencia fsica y sntomas de discontinuacin

Si bien no presentan EA numerosos ni graves, su uso de modo continuo y prolongado puede generar algunas complicaciones relacionadas con la tolerancia y la dependencia fsica

Eleccin
Hay que tener en cuenta: Clnica del paciente y comorbilidades. Antecedentes farmacolgicos y adictivos. Va de administracin. Inicio de accin y vida media ( y ). Potencia.

Ansiedad. El uso de BDZs est indicado en los trastornos de ansiedad generalizada, as como en las crisis de angustia (ataque de pnico); adems pueden ser usadas como coadyuvantes en otros trastornos de ansiedad (fobias, trastornos de estrs y trastorno obsesivo compulsivo). En stas entidades se emplean en asociacin con antidepresivos. La ansiedad situacional o relacionada con el estrs habitualmente es limitada en el tiempo y no requiere tto farmacolgico. En el trastorno por estrs agudo las BZDs son las drogas ms indicadas para su tto.

En el TAG es importante descartar que el cuadro no sea secundario a otras enfermedades psiquitricas o a causas orgnicas. Los pacientes con fobia social, en general se automedican con BZDs o con alcohol ante situaciones sociales, el tto farmacolgico de eleccin en estos casos son los ATD. En la ansiedad de desempeo, los sntomas son principalmente autonmicos (sequedad bucal, taquicardia, dificultad para respirar, temblor ,mareos, etc), esto justifica el uso de beta-bloqueantes para su tto, ya que las BZDs pueden afectar la agudeza mental para desarrollar la tarea que genera ansiedad.

Para los ataques de pnico en agudo, las drogas de elecin son las BZDs, al igual que para la ansiedad anticipatoria y la evitacin fbica. El tto a largo plazo es con ATD. En el TOC los ansiolticos en general no son eficaces (s como coadyuvantes), se utilizan ciertos ATD y la psicoterapia.

Depresin. Muchos cuadros de depresin cursan con ansiedad, o ideas de suicidio. Las BZD ayudan en el manejo de lo citado anteriormente.

Trastorno bipolar I. El lorazepam y el clonazepam ayudan a controlar la agitacin en los episodios de mana.

Insomnio. Las BZDs han sido utilizadas ampliamente en los cuadros de insomnio por su efecto hipntico. El insomnio es un cuadro caracterizado por la dificultad para conciliar, mantener el sueo, o cuando este no es de carcter reparador. Antes de formular a un paciente un frmaco es necesario una detallada exploracin fsica y psiquitrica ya que mltiples factores de patologa mdica o uso de sustancias pueden producir insomnio.

Igualmente desde el punto de vista psiquitrico, trastornos de ansiedad, trastornos del estado de nimo o trastornos psicticos se asocian al insomnio, siendo este en ocasiones la queja inicial. Debemos recordar que las benzodiazepinas se deben prescribir para el insomnio transitorio o de corto trmino (asociado a estrs, prdida del empleo o de un familiar, etc. ). El uso por un perodo largo est contraindicado.

Sndrome de abstinencia al alcohol. Las BZDs estn indicadas en el manejo del sndrome de abstinencia por alcohol, controlan la actividad comicial, delirium, ansiedad, taquicardia, hipertensin, diaforesis y el temblor. La dosis se debe ajustar a cada caso, generalmente comenzando con dosis altas que se van disminuyendo paulatinamente

Comienzo y duracin del efecto

Conocer el momento de inicio del efecto es til porque puede ser un factor importante a la hora de elegir una BZD, ya que la aparicin rpida del efecto puede ser vista por los pacientes como algo positivo o negativo Un comienzo rpido luego de la administracin por VO es importante, por ej, para que el paciente relacione la toma de la medicacin con el efecto hipntico

Comienzo y duracin del efecto

En cuanto al efecto ansioltico, a algunos pacientes el comienzo rpido les resulta aliviador, pero otros pacientes pueden experimentarlo como una sensacin de disforia o prdida de control Los pacientes abusadores de SPA pueden experimentarlo como un efecto reforzador

Potencia de la BZDs
Este concepto se refiere a la dosis que es necesario utilizar para lograr un efecto determinado (cuanto ms potente es una droga, menor ser la dosis necesaria para lograrlo) Las BZDs difieren entre s en su potencia, las ms potentes son el clonazepam, el alprazolam y el lorazepam

FORMAS DE USO
Para poder hacer un uso racional de las BZDs, es conveniente: Haber realizado un diagnstico que avale las indicacin de estas drogas Utilizar, si est indicado, las terapias no farmacolgicas adecuadas Tener presentes las contraindicaciones y las interacciones Establecer desde el comienzo una duracin estimada del tratamiento (que se ir reevaluando y modificando en caso de ser necesario)

FORMAS DE USO
- Si no hay una indicacin precisa para una BZD de alta potencia, es conveniente, para disminuir el riesgo de generar sntomas de discontinuacin, utilizar las BZDs de vida media ms larga y menor potencia - Advertir al paciente sobre la posible sedacin inicial y el riesgo de conducir vehculos o manejar maquinaria peligrosa - Tomarlas con el estmago vaco - Monitorear el abuso

FORMAS DE USO
- Luego de transcurrido el tiempo inicialmente planteado, intentar retirar muy lentamente la droga para determinar si es necesario continuar - En su uso como ansiolticos, para encontrar la dosis que calme la ansiedad con el menor riesgo de inducir sedacin, se debe comenzar con dosis bajas e ir realizando posteriormente los ajustes necesarios

FORMAS DE USO
- En su uso como hipnticos, se pueden hacer las siguientes consideraciones: todas las BZDs podran tener efecto hipntico si se las utiliza en las dosis adecuadas, pero algunas de ellas se comercializan slo como hipnticos (midazolam, flunitrazepam); para ellas la nica presentacin es en dosis hipnticas. Para el resto de las BZDs, ser necesario encontrar la menor dosis hipntica posible en cada caso. La eleccin de la droga se har en base al tipo de insomnio, y en base a la potencia y a la vida media de la BZD

FORMAS DE USO
En el caso de ser utilizadas como hipnticos de manera repetida, las BZDs presentan ventajas y desventajas en cuanto a su vida media
Vida media larga Ventajas Sndromes de abstinencia menos severos Desventajas Mayor acumulacin Mayor efecto residual Vida media corta Ventajas Menor (o nula) acumulacin Menor efecto residual Desventajas Sndromes de abstinencia ms severos

Retirada
Hacerlo lo antes posible. Intentar reducir un cuarto de la dosis por semana. Sino primero cambiar (cruce) a una de vida media larga y luego reducir, si hace falta ms lento. A veces hay que agregar propranolol, tambin pueden ser tiles otros frmagos gabargicos como el valproato.

Medidas para prevenir el abuso de las benzodiacepinas

Fabricantes Educacin Programas de tratamiento para los abusadores Regulacin del uso profesional Regulacin por parte de las organizaciones

Nombres comerciales
Clonazepam: Rivotril, Neuryl, Clonagin, Diocam, Calmol. Alprazolam: Alplax, Tensium, Tranquinal, Xanax Lorazepam: Trapax, Sidenar, Kalmalin, Aplacasse, Emotival Diazepam: Valium Midazolam: Dormicum Flunitrazepam: Rohypnol Bromazepam: Lexotanil

Por que es importante saber sobre psicofarmacologa?

Para poder pensar al paciente con mayor libertad y precisin en todos los aspectos de la direccin de la cura, incluyendo la derivacin

Muchas gracias!!!