Briyit Garca Katerin Garzn Kelly Guerrero Diego Ros Caterine Rojas Paola Uribe Felipe Vsquez

UNIVERSIDAD MILITAR NUEVA GRANADA FACULTAD DE MEDICINA PEDIATRA-GENTICA VIII SEMESTRE ABRIL 28 DE 2011

INTRODUCCIN
Afectacin hipotalmica
Hipotona neonatal Craneofacial:fascies
Retraso desarrollo Hipogonadismo

Hiperfagia

Obesidad; complicaciones Multisistmica

Disoma Uniparental

Microdelecin
imprinting Traslocacin

HISTORIA
Dr. Prader, Labhart & Willi 1956

Zurich
Alemania

Ein Syndrom von Adipositas, Kleinwuchs, Kryptorchismus und Oligophrenie nach Myatonieartigem Zustand im Neugeborenenalter

Oligofrenia, obesidad, talla baja, criptorquidia, hipotona; en el perodo neonatal

YBARRA J. El sndrome de Prader-willi: Aspectos generales. IVESP. Valencia. 2000. Cap. 1, 21-28.

HISTORIA
Seguimiento de casos existentes y nuevos Encontraron caractersticas de desarrollo ortopdicas y dentales que podran ayudar en el dx. diferencial.

1960

Fase I, el prenatal, neonatal y principios perodo de la infancia. 1970 Fase II, entre las edades de 2 y 3 ,Comportamiento, la personalidad y los Identificacin problemas mdicos asociados. de fases<

HISTORIA
1980-83 Gentica
1980 Ledbetter descubri una microdeleccion de la region 15q11-q13 1983 Butler y Nicholls observan el fenomeno de impronta genmica.

1987

Un estudio publicado por Greenswag de 232 personas con SPW, de 16 aos, indic que con un control adecuado de nutricin, se amplia la esperanza de vida, y mostr que la labilidad emocional aumenta con la edad y es independiente de la presencia de la obesidad; la adaptacin psicosocial a la edad adulta requiere especial gestin, y que la presencia de los SMP tiene un profundo impacto en la familia vida.

EPIDEMIOLOGIA
1 de cada 12.000 a 15.000 personas tiene Sndrome de Prader-Willi (SPW) Aunque se considera una "rara" enfermedad, el Sndrome de Prader-Willi es una de las condiciones mas comunes que se observan en las clnicas de gentica. Es la causa gentica ms comn de obesidad. No tiene distincin por raza a sexo. Expectativa de vida: 20 30 aos

ENFERMEDADES HUERFANAS: Son aquellas crnicamente debilitantes, graves, que amenazan la vida y con una prevalencia menor de 1 por cada 2.000 personas, comprende las enfermedades raras, ultrahuerfanas y olvidadas.

Centros para el manejo de enfermedades Huerfanas

Red de centros de diagnstico

Red de centros de tratamiento

Red de farmacias

Suministro y seguimiento a tratamiento farmacolgico

 Capacitacin y divulgacin del conocimiento sobre enfermedades huerfanas al talento humano en salud: Se impulsarn las acciones tendientes a promover la capacitacin a nivel de pregrado, postgrado y docente asistencial

De la investigacin: El gobierno nacional estimular los mecanismos de promocin y participacin, para la investigacin cientfica de los diagnsticos tempranos y posibles medicamentos y tratamientos preventivos y soporte sicolgico, desde el punto de vista de pacientes y familiares.

Insercin social: Acceso a bienes y servicios, educacin y mercado laboral

FISIOPATOLOGA

Tomada de: ANGULO D. Sndrome de Prader-willi: Gua 2005. IPWSO-USA. 2005; p.1

Eje hipotlamo gonadal HIPOTALAMO GONADOTROFINAS

Eje hipotlamo hipofisiario HIPOFISIS

Estmulo de neuropptido hipotalmico YY

APETITO

FSH Y LH
vs (?) Grelina
*C. Enteroendocrinas estmago.

HIPOGONADISMO

OBESIDAD CRIPTORQUIDIA

HIPERINSULINEMIA

DM 2 (> 7- 20%)

Haqq A. Prader-Willi Syndrome: A Model of Disordered Energy Homeostasis. Contemporary Endocrinology

FISIOPATOLOGA
El defecto en el hipotlamo, donde normalmente se registra la sensacin de hambre y saciedad esta alterado

Las personas con este defecto no se sienten llenos, tienen una necesidad continua de comer que no pueden aprender a controlar.

Las personas con SPW necesitan menos comida que las personas sin el sd. debido a que sus cuerpos tienen menos msculo y tienden a quemar menos caloras.

ESTATURA
Baja estatura: - Deficiencia en hormona de crecimiento - Falta de pico de crecimiento puberal suficiente Talla promedio : - hombres: 155 cm - Mujeres: 145 cm
Normal

Trastornos respiratorios y sueo

Trastornos respiratorios del sueo
Etiologa no entendida completamente Hipotonia, obesidad y disfuncin hipotalmica: ambiente ideal para desarrollar apnea obstructiva del sueo Prevalencia no ha sido establecida, aunque estudios pequeos han encontrado en la mayora de estos pacientes apneas centrales y obstructivas en polisomnografa.
Haqq A. Prader-Willi Syndrome: A Model of Disordered Energy Homeostasis. Contemporary Endocrinology

Trastornos respiratorios y sueo

Hipersomnolencia
Niveles bajos de orexina en LCR?: neuronas de orexina en hipotlamo lateral juegan papel fundamental en excitacin y control del sueo. Defecto en la conduccin del centro respiratorio, elevado umbral de excitacin hipercpnica, alteraciones en respuesta ventilatoria a hipoxia Alteraciones en respuesta a hipercapnia por falta de respuestas de quimiorreceptores perifricos y anormalidades en el sueo de movimientos rpidos oculares.
Haqq A. Prader-Willi Syndrome: A Model of Disordered Energy Homeostasis. Contemporary Endocrinology

CLNICA: 1 Fase
PRENATAL Y NEONATAL
Disminucin actividad fetal

Hipotona muscular nios flcidos; predominante axial.

Leve retardo crecimiento prenatal, dificultad aumento de peso

Hiporreflexia - Reflejo deglucin, succin (problemas alimentacin)

Criptorquidia hipoplasia labios menores

Movimientos faciales disminuidos , llanto dbil.

YBARRA J. El sndrome de Prader-willi: Aspectos generales. IVESP. Valencia. 2000. Cap. 1, 21-28. ANGULO D. Sndrome de Prader-willi: Gua 2005. IPWSO-USA. 2005; 1-11

CLNICA
Los RN con SPW a menudo no pueden obtener suficiente alimento debido al bajo tono muscular afecta su capacidad de succin. Muchos requieren tcnicas especiales de alimentacin o sonda durante varios meses despus del nacimiento, hasta el control de los msculos mejora

CLNICA: Transicin
LACTANCIA PREESCOLAR Mejora la dificultad para tragar Retraso crecimiento, desarrollo psicomotor y del lenguaje Inicio de hiperfagia, aumento de peso excesivo (2-4 aos) Retraso Mental (IQ: 70) ESCOLAR Aumento apetito Obesidad central, talla corta Movimientos torpes, cadas frecuentes Somnolencia diurna

YBARRA J. El sndrome de Prader-willi: Aspectos generales. IVESP. Valencia. 2000. Cap. 1, 21-28. ANGULO D. Sndrome de Prader-willi: Gua 2005. IPWSO-USA. 2005; 1-11

CLNICA: 2 Fase
ADOLESCENCIA Y ADULTO
Retraso desarrollo caracteres sexuales Descontrol hbitos alimentarios Problemas respiracin y sueo Estatura final (H: 1.55m; M: 1.48m) Riesgo desarrollo DM, riesgo coronario Comportamientos obsesivos

YBARRA J. El sndrome de Prader-willi: Aspectos generales. IVESP. Valencia. 2000. Cap. 1, 21-28. ANGULO D. Sndrome de Prader-willi: Gua 2005. IPWSO-USA. 2005; 1-11

Comportamientos obsesivos / compulsivos que pueden estn relacionados con la alimentacin, pensamientos repetitivos y verbalizaciones, el acaparamiento de los bienes, cambios en los planes pueden desencadenar una prdida de control emocional en una persona con SPW, que van desde las lgrimas a las rabietas a la agresin fsica

El desarrollo puberal generalmente no alcanza un estado adulto, la adrenarquia est presente tanto en nios como en nias. Es habitual la amenorrea primaria. Se han descrito 2 casos de fertilidad

SPW sufren alteraciones de la arquitectura del sueo, como retraso en el comienzo del mismo, despertares frecuentes, aumento del nmero de ciclos REM-NO REM y fragmentacin del sueo REM. Estas anomalas del sueo pueden indicar dficits de los mecanismos cerebrales implicados en la regulacin del ciclo sueo-vigilia

RESMEN: FENOTIPO
Frente prominente, alta. Dimetro bifrontal estrecho
ojos almendrados Estrabismo Mejillas llenas
http://www.aafp.org/afp/2005/0901/afp20050901p827-f2.jpg

Labio superior fino boca triangular Comisura labial hacia abajo Obesidad abdominales central, estras

Manos y pies pequeos Dactilia en cono*

http://www.nature.com/ng/journal/v40/n6/images/ng.158-F1.jpg

CRITERIOS DIAGNSTICOS
Menores de 3 aos : Diagnstico con 5 puntos

1 punto: criterio principal 0.5punto: criterio secundario

(4 principales)
Criterios accesorios:

Mayores de 3 aos: Diagnstico con 8 puntos (5 principales)

alto umbral para el dolor, vmitos escasos, distermias, escoliosis, adrenarquia precoz, osteoporosis, destrezas, neuromuscular normal.

YBARRA J. El sndrome de Prader-willi: Aspectos generales. IVESP. Valencia. 2000. Cap. 1, 21-28.

CRITERIOS DIAGNSTICOS

Tomada de: YBARRA J. El sndrome de Prader-willi: Aspectos generales. IVESP. Valencia. 2000. p. 27

CRITERIOS DIAGNSTICOS

Tomada de: YBARRA J. El sndrome de Prader-willi: Aspectos generales. IVESP. Valencia. 2000. p. 27

Herencia no clsica
Heterogeneidad gentica

GENTICA GENETICA
Falta de expresin de los genes de la regin 15q11q13 de procedencia paterna.

Cromosoma 15q11-q13

GENES QUE SE EXPRESAN SLO EN EL CROMOSOMA PATERNO

Tomado de: Asociacin Espaola de Pediatra. Protocolos. Sndrome de Prader-Willi. Protocolo diagnstico y consejo gentico. 2010

The EMBO Journal Vol. 21 No. 21 pp. 5807:5814, 2002

J. Walter, M. Paulsen / Seminars in Cell & Developmental Biology 14 (2003) 101110

SNURF-SNRPN
CARACTERSTICAS GENERALES
Ubicacin: Ncleo
Tejidos: corazn, msculo esqueltico, cerebro, pncreas, hgado, pulmn y rin. Gen: SNURF, Proteina: SNRPN

Gen complejo Parte del centro regulador de la impronta. Unidad de transcripcin: pequeos ARN nucleorales.

Transcripcin bicistronica

NDN (NECDIN)
CARACTERSTICAS GENERALES

Protena codificada por este gen puede suprimir el crecimiento de las neuronas postnatales. Factor de transcripcin. Interaccin con P53, en el ciclo celular

Ubicacin: Cerebro hipotlamo Funcin: Control del ciclo celular Involucrado en la diferenciacin terminal de las neuronas

MAGEL2
CARACTERSTICAS GENERALES
Localizacin: SNC

Intervienen en la diferenciacin y supervivencia de neuronas postmitticas.

Mecanismos moleculares implicados en SPW

DETERMINACIN DE LAS ALTERACIONES GENTICAS EN EL SD DE PRADER WILLI

DEFECTO: GENES UBICADOS EN LA REGION CROMOSMICA 15q 11-13

- 56% - 75% de los casos: Deleccin del Cromosoma 15q PATERNO. -25% de los casos: Disomia Uniparental materna por La no disyuncin del cromosoma. -1% de los casos: Error en la impronta gnica. -< 1% translocacin en el cromosoma 15q Paterno.

Mann N, Butler G. Prader Willi Sydnrome Clinical features and Management. Pediatrics and Child Healt. 2009.474 - 478

GENTICA
RIESGO DE RECURRENCIA PACIENTES (%) 70 80 <1 RIESGO (%) MECANISMO DELECION

20 25
<5

<1
<1

DISOMIA UNIPARENTAL
OTRAS ALTERACIONES CROMOSIMICAS

<1

HASTA 50 (si presente en padre)

IMPRINTING CENTRO DELECION

Ramsden et al. Practice guidelines for the molecular analysis of Prader-Willi and Angelman syndromes. BMC Medical Genetics. 2010; 11:70.

Gen o dominio genmico que se encuentra marcado bioqumicamente indicando su origen parental.

Modificaciones especficas en la lnea germinal que producen diferencias de expresin del material gentico dependiendo de su procedencia.

Marcas diferenciales en las lneas germinales maternas y paternas que llevan a diferencias en la expresin somtica y la funcin de los dos alelos.

Transplante pronuclear----Androgenticos ----Ginigenticos

F.Y. Ideraabdullah et al. / Mutation Research 647 (2008) 7785

Metilacin

B. TyckorMutation Research 386 (1997) 131140

La metilacin del DNA puede inducir el silenciado transcripcional bloqueando la unin de factores de transcripcin y/o a travs de la promocin de la unin de la protena ligadora de metil CpG (MeCP2). MeCP2 recluta tanto histona-deacetilasas (HDACs) que remueven grupos acilo de las histonas, como histona-metil-transferasas que metilan lisina 9 en H3, resultando en una estructura de cromatina cerrada y en el silenciado transcripcional.
Recillas-Targa/ Archives of Medical Research 33 (2002) 428438

se establece durante la gametognesis, en la que un cromosoma de cada pareja de homlogos es segregado al espermatozoide o al vulo; posteriormente, durante la embriognesis y el desarrollo a adulto, los alelos de los genes improntados se mantienen en sus dos estados epigenticos/ "conformacionales" : materno o paterno. De esta manera, las improntas genmicas hacen de molde en su propia replicacin, son heredables, y pueden ser identificadas mediante anlisis molecular, sirviendo como marcadores del origen parental de las regiones genmicas.

Recillas-Targa/ Archives of Medical Research 33 (2002) 428438

Am. J. Hum. Genet. 64:397413, 1999

DELECIN EN CROMOSOMA PATERNO

Se produce una perdida de 1 4 Mb del cromosoma 15 paterno.

Aunque queda el gen en el cromosoma materno este se desactiva por la impronta gentica.

DELECIN EN CROMOSOMA PATERNO

- Al inicio de meiosis I. - Ruptura de las cromatides. - Se produce unin entre el extremo y su homologa. - Intercambio de alelos entre cromosomas.
http://tareasjennifer.blogspot.com/2009/12/genetica.html

DELECIN EN CROMOSOMA PATERNO

Perdida de material gentico (15q11- q13) Intercambio desigual de material gentico

Divisin celular

Empaquetamiento de cromosomas

http://missmsoledad.wordpress.com/2008/06/06/segundo-medio-biologia/

DISOMA UNIPARENTAL

TRASLOCACIN
Traslocacin de novo riesgo muy bajo Traslocacin robertsoniana se observa en <1%, el riesgo
La traslocacion reciproca en el punto de ruptura puede causar alteracion en el centro de impronta.

Constituyen aproximadamente un 2% de las anomalas causantes del Sndrome de Prader Willi.

Schle et al. BMC Medical Genetics 2005, 6:18

45,XY,t(4;15)(q35;q14)

M.C. Varela et al. / Annales de Gntique 47 (2004) 26727

46,XY,t(2;15)(q37.2;q11.2)

Conroy et alAm. J. Hum. Genet. 61:388394, 1997

DIAGNSTICO GENTICO
Sangre perifrica obtenida del individuo con sospecha de SPW y de sus padres:
Citogenetica convencional o de alta resolucion Citogenetica molecular : FISH region 15q11-q13 Anlisis molecular del ADN mediante el microsatlites.

estudio

de

DIAGNSTICO GENTICO
SOSPECHA CLINICA

ANLISIS DE METILACIN SNRPN

Normal Anormal

SPW poco probable

AS no excluido
Anlisis mutacin

FISH Delecin

Normal

Anlisis microsatlites

UPD CARIOTIPO

MUTACION DE IMPRONTA

Anlisis IC Traslocacin? Delecin IC No delecin

DIAGNSTICO GENTICO
PRUEBA DETECTA NO PUEDE DETECTAR

CARIOTIPO

Deleciones largas u otras anormalidades Deleciones pequeas cromosomicas (translocaciones y Disomia uniparenteral cromosomas extra) Defectos de impronta
Todas las deleciones comunes o tpicas Disomia uniparenteral Defectos de impronta Tipo molecular (delecin disomia uniparenteral, defecto de impronta) Defectos de impronta Algunas deleciones

FISH

Patrn de impronta en regin 15q11-q13 TEST METILACION ADN

MICROSATELITES De cada padre cada cromosoma 15 POLIMORFISMOS Algunas deleciones

CARIOTIPO

TEST DE METILACIN DE ADN

CONSISTE EN EL ANLISIS POR PCR DE ESTADO DE METILACIN DEL SEGMENTO 15q 11Q 13. Alta especificidad (99%). La tcnica mas reciente es la de metilacin por PCR. La regin promotora del gen SNRPN contiene una isla CpG que esta metilada en el alelo materno y desmetilada en el paterno.

Diagnstico rpido del sndrome de Prader-Willi y de Angelman mediante test de metilacin por PCR. An Esp Pediatr 1998;48:583-586.

Diagnstico molecular de los sndromes de Prader-Willi y de Angelman: anlisis de metilacin, citogentica y FISH. Rev Md Chile 2001, 129: 367-374

Diagnstico rpido del sndrome de Prader-Willi y de Angelman mediante test de metilacin por PCR. An Esp Pediatr 1998;48:583-586.

Diagnstico rpido del sndrome de Prader-Willi y de Angelman mediante test de metilacin por PCR. An Esp Pediatr 1998;48:583-586.

FISH

ANLISIS DE MICROSATLITES

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

TRATAMIENTO
No existe una prevencin mdica o la curacin, solo tto. sintomtico. Dx. precoz da a los padres tiempo para aprender y prepararse para los desafos que tenemos por delante. Control de la alimentacin: depende de la edad.

La mayora requieren una dieta extremadamente baja en caloras durante toda su vida y tener su entorno diseado para que tengan un acceso muy limitado a la alimentacin.

TRATAMIENTO
INTERDISCIPLINARIO

Terapia fsica Terapia ocupacional Terapia de lenguaje Desarrollo social Terapia sexual-hormonal Gentica

TRATAMIENTO
HORMONA DE CRECIMIENTO
Aumenta crecimiento Disminuye la grasa corporal total Disminuye el colesterol Aumenta el desarrollo muscular Aumenta la masa mineral sea
Candidatos : nios con SPW y retraso del crecimiento . Aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) en 2000 y ha sido aprobado para este uso en la mayora de los pases.

No es necesario evaluar GH antes de considerar tratamiento.

Creciente evidencia de que el inicio temprano del tratamiento con GH (por ejemplo, antes de dos aos de edad) mejora los resultados clnicos.

JIN D. Systematic review of the clinical and genetic aspects of Prader-Willi syndrome. Korean J Pediatr. 2011; 54: 55-63.

La edad ptima para comenzar el tratamiento, la dosis y duracin del tratamiento no ha sido establecida

EDAD

GH ha sido utilizado generalmente en los nios con SPW mayores dos aos. Algunos estudios han demostrado efectos beneficiosos en nios ms pequeos Las mediciones de factor de crecimiento similar a la insulina(IGF-1) y protena 3 de unin al factor de crecimiento parecido a la insulna (IGFBP-3) son utilizadas a veces para orientar las dosis de hormona de crecimiento.

DOSIS

Pacientes con SPW que no cumplen los criterios de falta de crecimiento, las pruebas de la deficiencia de la GH para la toma de decisiones sobre el inicio temprano del tratamiento.

Las dosis iniciales de 1 mg/m2/da.

JIN D. Systematic review of the clinical and genetic aspects of Prader-Willi syndrome. Korean J Pediatr. 2011; 54: 55-63.

CONTRAINDICACIONES

Obesidad severa, diabetes, compromiso respiratorio, o apnea del sueo. A partir del 2003, 7 muertes problemas respiratorios. asociadas con

SEGURIDAD

La mayora ocurrieron en los primeros tres meses de tratamiento con GH.

Los pacientes tenan una o ms de los siguientes factores de riesgo: obesidad grave, apnea del sueo, infeccin respiratoria.

La respuesta a la GH es mayor durante los primeros 12 meses de tratamiento . Respuesta moderada cuando la GH se ha administrado en dosis suficientes durante el tiempo que cinco aos. Incluso con el tratamiento con hormona de crecimiento a largo plazo, la composicin corporal no est completamente normalizada.
JIN D. Systematic review of the clinical and genetic aspects of Prader-Willi syndrome. Korean J Pediatr. 2011; 54: 55-63.

TRATAMIENTO
HORMONA DE CRECIMIENTO

Efectos adversos:
Aumento en los niveles de insulina Disminucion de las hormonas tiroideas.

Recomendaciones:
Continuar las dosis de crecimiento hasta su estatura gentica ideal (Hasta que edad sea es de 14 a 15 aos en nias y 15 a 16 aos en nios) Mantener una dosis de mantenimiento
JIN D. Systematic review of the clinical and genetic aspects of Prader-Willi syndrome. Korean J Pediatr. 2011; 54: 55-63.

TRATAMIENTO
OBESIDAD
Nios que han perdido peso deben ser mantenidos con una dieta de aprox un 60% de las caloras requeridas para un nio normal. Ingesta de 8 a 9 Kcal. por cada centmetro de la talla PYY? SOMATOSTATINA? Medicamentos que suprimen el apetito: Diethylpropion (Tenuate), Phendimetrazin (Melfi at)