Biologia Molecular Origen de Terapia Blanco

Dr. Luis M. Zetina Toache Cancer Consultants Guatemala Oncomedica. Multimedica

Hoy tenemos un claro conocimiento de las vias celulares involucradas en el desarrollo de cancer
Muchos tumores requieren de des regulacion de estos procesos
Crecimiento Ilimitado Insensibilidad a seales anticrecimiento
Cancer

Sensibilidad reducida a apoptosis Ilimitado potencial de replicacion

Desarollo y mantenimiento de vasculature (angiogenesis)

Invasion y metastasis

Hanahan, et al. Cell 2000

Que es Terapia Blanco?

Tratamiento

Blanco Biologico

Como trasladar las interacciones moleculares complejas en beneficio clinico

Tubulin

Anti-growth factors (e.g. TGFb )

Fcts de Crecimiento
Cell ECM Growth factors (e.g. EGF, amphiregulin TGFa)

WNT

Frizzled

Dishevelled GSK-3b APC

TCF
b -Cutenin:TCF p16

Ciclo celular
TGFb R
Cycl D:CDK+ p15 Smads

E-Cadherin
CdC42 PI3K Fak Src Fyn Shc NF1 PLC PKC Ras Ral Mos MEK

b -Cutenin Rac Cas Crk

Integrins

Rb E2Fs

HPVE7 p27

MKKs MAPK

JNKs

JUN Fos

Cycl E:CDK2

p21 DNA damage sensor p53

Surface Ag

RTK

Grb2 SOS

MAPK ELK Max:Max Myc:Max

Abl CdC42

MEKK Rac PKA Rho

Changes in Gene Expression

Cell Proliferation (cell cycle)

GPCR ligands Nuclear receptors (e.g. oestrogen) Survival factors (e.g. IGF1)

7-TMR

G-Prol

Ad Cycl

CREB NHR (e.g. ER)

ARF

MDM2 Bax

Apoptosis
Mitochondria Bcl-2 Caspase 8 FADD

PKC

NF-kB

NF-kB

Stat 3.5 Cell Death (Apoptosis)

RTK

P13K

Akt

Akka

IKB Stat 3.5

PTEN

Caspase 9 Cytochrome C Stat 3.5 Bcl XL Bad Jaks Abnormality sensor Mitochondria Bim, etc. Bcl-2 Bid

Fap

Fas

Decoy R

Death factors (e.g. FasL)

Cytokine R

Cytokines (e.g. ILs, IFNs)

Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000;100:5770

Nuestros conocimientos previos Estructura Celular

Estructura del DNA Watson y Crick. 1953

Cristalografa Rx. Rosalind Franklin. 1950

Dogma Central de Biologia

DNA TRANSCRIPCION RNA

TRASLACION
PROTEINA

El ciclo celular es una serie ordenada de eventos que llevan a la replicacin celular

Conocimiento actual del

REPLICACIONN

APOPTOSIS

DIVIDIRSE ? O NO DIVIDIRSE ? ESA ES LA PREGUNTA

Guardin del Genoma (apoptosis o reparacin)

ARF: ADP Ribosylation Factor mdm2: mouse double minute 2

ubiquinitisacion kd ARF 1 G1 2 p21 p27 cdk2

P53 guardian del genoma

Mas del 50% de tumores humanos tienen mutacion del p53 Individuos con mutacion o deficiencia del p53 tienen mayor propension a padecer cancer Muchos tumores p53wt tienen dificultad en inducir una respuesta adecuada a p53 y apoptosis La quimioterapia requiere de un p53 adecuado para su accion

ATM: A
Ras: Retrovirus associated sequences Myc: mielocytomatosis virus MDM2: Murine double minute 2 HIF 1a: Hypoxia inducible factor ARF: ADP Rybosilation Factor/p16 ATM: Ataxia Telangiectasia Mutated

MDM2

APOPTOSIS (MUERTE CELULAR PROGRAMA)

CASPASAS TK S/T FOS

FC

Anti Apoptosis Familia Bcl-2

2004

Cdk y cclicas son molculas que controlan y coordinan la sntesis de DNA, separacin cromosmica y divisin celular. juntas llevan la clula de una fase a otra.

FACTORES DE CRECIMIENTO (activacion del ciclo celular)

Oncogenes

Kinasa: agrega grupo P Fosfatasa: remueve P

Oncogenes proto-oncogenes
Protooncogen: Gen que promueve la divisin celular normal Oncogn: Protooncogen mutado que produce crecimiento neoplasico

Tipos: - Her-2: Receptor de factores de crecimiento - Ras: Molecular de transduccin de seales - c-myc: Factor de transcripcin - Src: Rous sarcoma. Actividad Tirosina Kinasa - Bcl2: Protena que bloquea apoptosis - hTERT: Enzima de replicacin celular - c-Abl: Abelson . Leucemia Mieloide Crnica - EGFR: Carcinoma de Clulas escamosas

RELOJ MOLECULAR

CDKS Trasfieren fosfatos del ATP grupo Hidroxilo a serinas y Treoninas SE ACTIVAN X CICLINAS

Regulacin del ciclo celular estimulo-inhibicion

En los vertebrados el franqueo del punto R esta regulado por los factores de crecimiento que se unen a los receptores de la superficie celular. Esto produce una "cascada" de reacciones destinadas a activar quinasas mitognicas que migran al ncleo y fosforilan las protenas. Estas ltimas, que controlan los genes de protenas implicadas en la divisin celular (ciclinas), son las que desencadenan la mitosis. Las clulas normales se reproducen en respuesta a una "cascada" de seales que les envan los factores de crecimiento externos y detienen su divisin en respuesta a factores inhibidores que, obviamente, actan tambin por medio de una cascada de seales.
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Control de ciclo celular ciclinas y genes supresores

RETINOBLASTOMA

Genes Supresores

Rb: Retinoblastoma, cancer de vejiga, pulmon, oseo, mama p53: Involucrado en muchos canceres humanos ATM: Ataxia Telangiectasia Mutated. Predisposicion a radiacion UV VHL: Von Hippel Lindau. Asociado a cancer renal PTEN: Phosphatase Tensin Homolog. Ca endometrio, gliomas, etc.

Ejecutan la Orden de Apoptosis Caspasas Cisteinil Aspartato Proteasas

(TIJERAS DEL DNA)

Proteosoma-Ubiquitina (proteolisis)
Ubiquitina es una pequea molecular eucariota Toca a las proteinas destinadas a la destruccion (beso de la muerte) atraves de carboxilo final formado grupos tioles Es llevada al proteosoma para su destruccion en pequeas cadenas de aminoacidos

Novel agents: an important paradigm shift in our approach to the treatment of cancer
1. Growth factors and growth-factor receptors
HER family, VEGF/R, c-kit/SCFR

2. Signal-transduction pathways
Ras, raf, MAPK, MEK, ERK, protein kinase C, PI3K

1 7. Multiple sites
e.g. agents perturbing angiogensis and surface receptors

6 6. Extracellular matrix 5

Tumour cell
4

3. Tumour-associated antigens/markers 3
Gangliosides, CEA, MAGE, CD20, CD22

4. Proteasome 5. Cell-survival pathways

Cyclin-dependent kinases, mTOR, cGMP, COX-2, p53, Bcl-2
Bronchud MH, et al eds. Principles of Molecular Oncology 2nd ed.Humana Press, Totowa NJ, 2003