Biologia Molecular Origen de Terapia Blanco

Dr. Luis M. Zetina Toache Cancer Consultants Guatemala

Oncomedica. Multimedica

BIOLOGIA DE LA CELULA TUMORAL

Dr. Luis Miguel Zetina Toache Hemato Oncologia Clinica Cancer Consultants

Oncomedica- Multimedica

De la Biotecnologia Antigua a la Doble Hlice y a la Medicina Genmica

Nuevas fronteras Teraputicas en Cancer

ndice de la presentacin
Incidencia del Cncer 2. Nuevos descubrimientos y enfoques 3. Aun as Pesimismo 4. Historia de la ciencia del DNA 5. El Genoma Humano 6. Casos Clnicos 7. Hallmarks del cncer 8. Apoptosis y ciclo celular 9. Factores de Crecimiento y Oncogenes 10. Angiogenesis 11. Conclusiones
1.

 It

is much more important to know what kind of patient has a disease, than to know what kind of disease a patient has
Caleb Parry. 18th Century physician, Bath.

We used to think our fate was in our stars. Now we know, in large measure, our fate is in our genes
J.D Watson. Time Magazine 20 March 1989

PRINCIPALES CAUSAS DE MORTALIDAD

33.5%

% DEL TOTAL DE MUERTES

23.5%

6.7% 4.3% 4.0%

3.7%

2.2%

1.4%

1.2%

1.2%

1.2%

US data/Adapted from Cancer Journal for Clinicians, 2002

RAZONES DEL INCREMENTO EN INCIDENCIA

FACTORES HEREDITARIOS
METABOLISMO CARCINOGENOS

FACTORES PERSONALES
ANCESTROS

SEXO ABSORCION CARCINOGENOS REPARACION DE DAO GENETICO EXPOSICION AL SOL O RADIACION

FUERTE PREDISPOSICION AL CANCER

CREENCIAS

PESO Y TALLA EDAD TABACO

STATUS SOCIO ECONOMICO

RESPUESTA INMUNE A INFECCION

MENARQUIA MENOPAUSIA
DIETA

EMBARAZO CONSUMO DE ALCOHOL

VIRUS PARASITOS

COMPORTAMIENTO SEXUAL

EXPOSICION A QUIMICOS

OCUPACION

HABITOS ALIMETICIOS

ESTADO NUTRICIONAL ESTILO DE VIDA

FACTORES AMBIENTALES

INCIDENCIA CANCER MUJERES tasa por 100,000 Todos los sitios, en mujeres Tasa de incidencia cruda x 100,000

99x100,000

INCIDENCIA DE CANCER HOMBRE Tasa por 100,000

Todos los sitios , Hombres Tasa cruda por 100,000

92x100,00

Cambios en el tratamiento del Cancer

Prevencin Diagnstico Conocimiento - Biologa Tumoral Tratamiento - Ciruga - Radioterapia - Radio quimioterapia - Hormonoterapia - Quimioterapia - Inmunoterapia - Drogas Ef. secundarios - Terapias Blanco Biolgicas

TERAPIA

BLANCO BIOLOGICO

PROGRESO ES POSIBLE POR EL ADELANTO REVOLUCIONARIO EN LA BIOLOGIA MOLECULAR

CANCER
DESCUBRIMIENTO Gentica Biologa Molecular

Ingeniera Gentica
Mecanismos de activacin celular

ACTIVACION DE LA CELULA TUMORAL POR DIFERENTES FACTORES DE CRECIMIENTO Y TK

VEGF

bevacizumab
imatinib erlotinib sunetinib

EGFR

Cetuximab Panitumumab

INHB TK HER-2 CD-20

trastuzumab

Rituximab Ofatumumab

Dimero transmembrana de Receptor HER 2 vias de transduccion de seales

Factor Crecimiento Sitio de Union Membrana Plasmatica Seales de transduccion Al nucleo

Actividad Tirosina Kinasa (TK)

Citoplasma

Nucleo
Division Celular

activation genetica

Inhibidor de tirosin Kinasa Especifico (imatinib)

Mejora respuesta

ARMAS PARA LA DESTRUCCION, CONTROL Y PREVENCION DEL CANCER

QUIMIO TERAPIA
CIRUGIA Tumor RADIOTERAPIA

Angiogenesis
Invasion y metastasis

TERAPIA BIOLOGICA

Apoptosis
HORMONO TERAPIA Proliferacion Oncogenes

TERAPIA GENICA

Adaptado Hong, MDACC

OPINION PUBLICA PESIMISTA............

A PESAR DE LA EVIDENCIA CIENTIFICA DE MEJORIA EN: SOBREVIDA, PREVENCION, CONTROL Y PROBABLE CURACION HASTA EN FORMAS AGRESIVAS.............

Opinin Pblica Pesimista..........

Factores emocionales Prejuicios Retardo en el tratamiento Nociones preconcebidas por parte de mdicos, familiares y amigos. Sobre todo : FALTA DE CONOCIMIENTO

 To

him who devotes his life to sciencie, nothing can give more happiness than increasing the number of discoveries, but his cup of joy is full when the results of his studies inmediately find practical applications . Louis Pasteur

PREGUNTA ABIERTA

SI usted fuese diagnosticado con Cncer o familiar o amigo, cual seria su actitud? SI se trata NO se trata DEPENDE del tipo y etapa clnica DE PLANO con quimioterapia NO SOLO si no se me cae el pelo

a) b) c) d) e)

f)
g)

MEJOR solo Radioterapia

ME VOY a los Estados

Historia de Biotecnologia
50 ANIVERSARIO DE DNA

Farmacogenmica

Estructura del DNA Watson y Crick. 1953

Cristalografa Rx. Rosalind Franklin. 1950

Doble Hlice
Ceremonia de Premios Nobel. Suecia. 1962

EXPLICA FACILMENTE MUTACION,

VARIACION CAMBIOS, EVOLUCION DIVERSIDAD DE ESPECIES HERENCIA

cido desoxirubonuclico (ADN)

Doble hlice de nucletidos

Un nucletido consta de:

1) 2) 3)

Una molcula de azcar Una molcula de cido fosfrico 1m Una base nitrogenada:

Adenina Timina Guanina Citosina

Nucletidos

Codn
Son tres bases nitrogenadas en una secuencia de ADN o ARN, las cuales especifican un solo aminocido (1 codn = 1 aa).

Sugar-phosphate backbone

A T

A T

G C A

Por ejemplo: El codn TTT = Fenilalanina El codn TTA = Leucina El codn GTA = Valina.

T G

El codigo genetico
Son tres bases nitrogenadas en una secencia de ADN o ARN, las cuales especifican un solo aminocido (1 codn = 1 aa).
Homo sapiens otospiralin (OTOS); Location: 2q37.3 CCCATCCAGGCAGCACGGCTGGCTGAGCAGAGACAAGGGCTGCCA CACTGGGACTGGTAGAGGAAGCCCTGACGGATGGGTGGTCTCGCCC TTCCTGGGTTCATCCTGCTGCAGGTGGGCCTGAGTCGCAGATCAGAA CACCGGGAAGATGCAGGCCTGCATGGTGCCGGGGCTGGCCCTCTC CTCCTACTGGGGCCTCTTGAGGGGCCAAGCCTGTGCAGGAGGAAGG AGACCCTTACGCGGAGCTGCCGGCCATGCCCTACTGGCCTTTTCCAC CTCTGACTTCTGGAACTATGTGCAGCACTTCCAGGCCCTGGGGGCCT ACCCCCAGATCGAGGACTGGCCCGAACCTTCTTTGCCCACTTCCCCC TGGGGAGCACGCTGGGCTTCCACGTTCCCTATCAGGAGGACTGAAT GGTGTCCAGCCTGGTGCCCGCCCACCCCGCCAGGCTGCACTCGGT CGGGCCTCCACAGGCATGGAGTCCCCGCAAAAACCTGGCCCCTGCA GGAGTCAGGCCTGGTCTCACGCTCAATAAACTCCGGACTGAAGATGC A

Qu es un gen?
Unidad

fsica y funcional de la herencia. Estn compuestos por ADN. (100-2.000.000 bases). La mayora contiene la informacin para elaborar una protena especfica.
Transcriptoma: Conjunto de mRNAs que una clula determinada transcribe en una situacion normal o patolgica.
Dos mecanismos por los cuales los genes pueden alterarse: GENTICO donde se producen alteraciones estructurales del genoma por cambios en la disposicin de los propios genes o de sus bases, como ser las mutaciones, translocaciones o deleciones.

EPIGENTICO en acciones moleculares por

alteraciones de las enzimas o de los sustratos de las mismas, tal el caso de la metilacin de las bases. Susceptibilidad al cncer: Citocromo p 450 mono-oxigenasa; Glutatin-transferasa y Acetil-transferasa.

Transcriptoma

Estructura de un Gen
Dos mecanismos por los cuales los genes pueden alterarse:
GENTICO: Donde se producen alteraciones
estructurales del genoma por cambios en la disposicin de los propios genes o de sus bases, como ser las mutaciones, translocaciones o deleciones.

EPIGENTICO: En acciones moleculares

por alteraciones de las enzimas o de los sustratos de las mismas, tal el caso de la metilacin de las bases. Susceptibilidad al cncer: Citocromo p 450 mono-oxigenasa; Glutatintransferasa y Acetil-transferasa.

Dogma Central de Biologia

DNA TRANSCRIPCION RNA

TRASLACION
PROTEINA

INTRODUCTION
CANCER
Cancer is an overgrowth of cells bearing cumulative genetic injuries that confer growth advantage over the normal cells [Nowells Law]

Cancer cells can be characterized as antisocial, fairly autonomous units that appear to be indifferent to the constraints and regulatory signals imposed on normal cells [Robbins]

CANCER CELLS AND NORMAL CELLS

CANCER CELLS
Frequent mitoses Normal cell Nucleus

NORMAL CELLS

Blood vessel

Few mitoses

Abnormal heterogeneous cells

Loss of contact inhibition

Oncogene expression is rare Intermittent or co-ordinated growth factor secretion Presence of tumor suppressor genes

Increase in growth factor secretion

Increase in oncogene expression Loss of tumor suppressor genes

CHARACTERISTICS OF CANCER

Clonality
Autonomy Anaplasia Metastasis

Hoy tenemos un claro conocimiento de las vias celulares involucradas en el desarrollo de cancer
Muchos tumores requieren de la des -regulacion de estos procesos
Auto suficiencia en seales de crecimiento Insensibilidad a seales anti-proliferacion Sensibilidad reducida a apoptosis Ilimitado Potencial de Replicaicion

Desarrollo y mantenimiento de vasculatura (Angiogenesis)

Invasion y metastasis

Hanahan, et al. Cell 2000

Balance of Tissue Cell Number

CRECIMIENTO CELULAR

VRS

APOPTOSIS

Conocimiento actual del

REPLICACIONN

APOPTOSIS

DIVIDIRSE ? O NO DIVIDIRSE ? ESA ES LA PREGUNTA

Control de ciclo celular ciclinas y genes supresores

RETINOBLASTOMA

GENES SUPRESORES

Ejecutan la Orden de Apoptosis Caspasas Cisteinil Aspartato Proteasas

(TIJERAS DEL DNA)

Anti Apoptosis Familia Bcl-2

Proteosoma-Ubiquitina (proteolisis)

Ubiquitina es una pequea molecular eucariota

Toca a las proteinas destinadas a la destruccion (beso de la muerte) atraves de carboxilo final formado grupos tioles Es llevada al proteosoma para su destruccion en pequeas cadenas de aminoacidos

Genes Supresores

Rb: Retinoblastoma, cancer de vejiga, pulmon, oseo, mama p53: Involucrado en muchos canceres humanos ATM: Ataxia Telangiectasia Mutated. Predisposicion a radiacion UV VHL: Von Hippel Lindau. Asociado a cancer renal PTEN: Phosphatase Tensin Homolog. Ca endometrio, gliomas, etc.

2004

Hoy tenemos un claro conocimiento de las vias celulares involucradas en el desarrollo de cancer
Muchos tumores requieren de la des -regulacion de estos procesos
Auto suficiencia en seales de crecimiento Insensibilidad a seales anti-proliferacion Sensibilidad reducida a apoptosis Ilimitado Potencial de Replicaicion

Desarrollo y mantenimiento de vasculatura (Angiogenesis)

Invasion y metastasis

Hanahan, et al. Cell 2000

Self-sufficiency in growth signals

Autocrine loops Over-expression of receptor Receptor is always on Downstream signals

Scaltriti et al, 2006

Generic Signalling Pathway

Signal Receptor (sensor)

Transduction Cascade

Targets

Metabolic Enzyme Altered Metabolism

Gene Regulator Altered Gene Expression

Cytoskeletal Protein Altered Cell Shape or Motility

Response

Adapted from Molecular Biology of the Cell,(2002), 4th edition, Alberts et al.

Components of Signalling
What can be the Signal?
External message to the cell
Peptides / Proteins- Growth Factors Amino acid derivatives epinephrine, histamine Other small biomolecules ATP Steroids, prostaglandins Gases - Nitric Oxide (NO) Photons Damaged DNA Odorants, tastants
SIGNAL = LIGAND
Ligand- A molecule that binds to a specific site on another molecule, usually a protein, ie receptor

TIPOS DE RECEPTORES DE SUPERFICIE CELULAR

3) Enzyme-linked Receptor eg Growth Factor Receptors

1) Ligand-gated ion channel

2) G-Protein Coupled Receptor

Growth Factors
Ligands which bind enzyme linked receptors Signal diverse cellular responses including: Proliferation Differentiation Growth Survival Angiogenesis Can signal to multiple cell types or be specific

Growth Factor Receptors

Most growth factors bind Receptor Tyrosine Kinases

Growth Factors
Factor PDGF Principal Source platelets, endothelial cells, placenta submaxillary gland, Brunners gland common in transformed cells wide range of cells; protein is associated with the ECM Primary Activity promotes proliferation of connective tissue, glial and smooth muscle cells promotes proliferation of mesenchymal, glial and epithelial cells may be important for normal wound healing promotes proliferation of many cells; inhibits some stem cells; induces mesoderm to form in early embryos promotes neurite outgrowth and neural cell survival kidney activated TH1 cells (T-helper) and natural killer (NK) cells promotes proliferation and differentiation of erythrocytes anti-inflammatory (suppresses cytokine production and class II MHC expression), promotes wound healing, inhibits macrophage and lymphocyte proliferation promotes proliferation of many cell types promotes proliferation of many cell types primarily of fetal origin at least 100 different family members related to EGF at least 19 family members, 4 distinct receptors Comments two different protein chains form 3 distinct dimer forms; AA, AB and BB EGF TGF- FGF

NGF Erythropoietin TGF-

several related proteins first identified as proto-oncogenes; trkA (trackA), trkB, trkC

IGF-I IGF-II

primarily liver variety of cells

related to IGF-II and proinsulin, also called Somatomedin C related to IGF-I and proinsulin

Qu es un protooncogn?
Es un gen normal que interviene la proliferacin celular. Se considera que son dominantes, ya que transforman a las clulas aunque sus alelos sean normales.

Qu es un oncogn?
Es

la forma mutada de un protooncogn.

Codifica

una protena anormal (oncoprotena), que se mantiene activa independientemente de las seales reguladoras (no se degrada). convierte a la clula en tumoral por una proliferacin desordenada.

Esto

En

los humanos se han identificado ms de 60 oncogenes.

Otros genes implicados en el cncer

Principales responsables
Genes supresores del cncer

Genes adicionales
Genes de diferenciacin celular

Genes de la Apoptosis (evasin de la apoptosis)

Genes reparadores del ADN

Genes que regulan el envejecimiento (Telomerasa)

Genes de activacin/desactivacin de carcingenos

Genes de los miRNA

Genes de invasin/metstasis

Herceptin (trastuzumab): Anticuerpo monoclonal humanizado anti-HER2

Alta afinidad (Kd=0.1nM) y especificidad

95% humano, 5% murino

potencial de

inmunogenicidad disminudo

Combined Analysis for DFS of NSABP B-31 / NCCTG N9831

ACTH 87%

ACT
% N Events ACT 1679 261 ACTH 1672 134 75 %

85

67

HR=0.48, 2P=3x10-12

Years From Randomization

Participating countries
Finland Sweden Canada UK France Spain Mexico Guatemala Costa Rica Panama Italy Greece Poland

Brazil Australia

Acknowledgements
Italy Australia Sweden France Mario Bari Richard Bell Inger Andreasson David Coeffic Andrea Bonetti Jane Beith Lena Malmberg Veronique Dieras Armando Santoro Guy Van Hazel UK Pierre Kerbrat Mexico Ken Pittman John Le Vay Xavier Pivot Cesar Gonzales Michael M Slancar Andreas Makris Veronique Tillet-Lenoir Flavia Morales-Vasquez Timothy Perren Guy Toner Patrice Viens Tirzo Suarez Brazil Christopher Price Finland Panama Maria de Ftima Dias Guai Peter Simmonds Seppo Pryhnen Juan Carlos Alcedo Jos Luiz Pedrini Denis Talbot Greece Poland Artur Malzyner Vassilios Georgoulias Jacek Jassem Canada Spain Stanley Gertler Haralambos Kalofonos Dimosthenis Skarlos Antonio Antn Costa Rica Guatemala Miguel Angel Segui Douglas Otero Luis Miguel Zetina Toache Jos Baselga Serafin Morales

Mode of Action of Iressa

Insensitivity to antigrowth signals

Hanahan & Weinberg, 2000

Limitless reproductive potential

Hayflick hypothesis Limited number of doublings Telomere maintenance Telomerase Not all tumor cells have this potential
Tumor stem cells

Ejemplo de translocacin

Cromosoma de philadelphia
Ph t(9;22)(q34;q11).

Angiognesis

Estimulacin de la proliferacin de clulas endoteliales de vasos prximos.

Invasin del estroma circundante. Migracin en direccin del tumor.

Figure 1 The hypoxic response. a, Under conditions of normal oxygen, the von HippelLindau tumour suppressor protein (pVHL) modifies the protein HIF, which leads to its destruction. b, When oxygen is scarce (hypoxia), or when pVHL is mutated, HIF accumulates inside cells and activates the expression of certain genes. This triggers two complementary responses. First, tissue oxygenation is stimulated through the activation of genes such as VEGF (which stimulates the outgrowth of new blood vessels) and erythropoietin (EPO, which stimulates the production of red blood cells). Second, tumour cells are stimulated to move away from the site of hypoxia through the activation of genes such as c-Met, which enhance cell motility and invasion. Now, Staller et al.3 show that the gene CXCR4 is also activated by HIF. CXCR4 not only stimulates migration, it also enables tumour cells to

Terapia anticancer ideal

Beneficio Sobrevida Alta actividad antitumoral AGENTE IDEAL anticancer Control de Sintomas Mejoria QoL

No toxicidad irreversible
No efectos sec. corto plazo Administracion conveniente Costo-efectividad

La terapia ideal debe atacar solo a las celulas neoplasicas

Terapia Blanco

Componentes internos de la clula

Pequeas molculas (TK)

Receptores en la superficie de la clula

Anticuerpos moleculares (MoAb)

Vasos sanguneos
Terapia antiangiogenica (VEGF)

Terapia Blanco
1.

Caractersticas especificas de las clulas Diferencias entre clula normal y cncer

1. Terapia dirigida 2. Disminuir efectos secundarios

2.

Can understanding the basic biology of cancer improve the treatment..?

Copyright 2001 by the National Academy of Sciences

Sorlie, Therese et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 10869-10874

The future

Understanding the genetic pathways of cancer development Treatment will be tailored to individual patients Aim of making it much more effective and less toxic

1950. Descubrimiento de la estructura del DNA. Watson y Crick. 1960. Cdigo gentico, demostrndose cmo la secuencia de bases de DNA 1970. Insercion genes forneos en bacterias y tecnologa para secuenciar de manera eficiente y rpida el DNA. 1975. Produccin de anticuerpos monoclonales. 1977. Primera protena humana obtenida en un microorganismo fue somatostatina 1982. Se comercializa el primer frmaco desarrollado mediante tecnologa de DNA recombinante fue la insulina humana. 1986. Desarrollo de la tcnica de la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) . 1990. Introduccin en clnica de medicamentos biotecnolgicos.

Ingenieria Gentica y DNA recombinante

Stanley Cohen Premio Nobel. 1986

Cesar Mielstein Premio Nobel. 1984 )

Medicamentos disponibles en el Hospital por DNA recombinante

rG-CSF Filgrastim, rG-CSF Lenograstim, rGM-CSF Molgramostim rEPO Eritropoyetina Neutropenias post-quimioterapia Dalisis , IRC predilisis, Anemia postquimio

Interferon alfa 2a Interferon alfa 2b Interferon beta

Hepatitis C
Esclerosis mltiple

Interleukina-2
Factor VIIr Factor VIIIr TPA

Carcinoma renal metastsicp

Hemofilia Trombolisis post-infarto

Hormonas Vacunas

Insulina, Hormona de crecimiento, FSF Hepatitis B

Anticuerpos Monoclonales (desarrollo histrico)

Dr. Luis Miguel Zetina Toache Unidad de Hemato-Oncologa Hospital Roosevelt Guatemala

Fabricacion de Aps. Monoclonales

Hipoxantina Guanina fosforibosil transferasa

HER-2 EGRF VEGF

Linfos B ( HGPRT+

Hipoxantina Aminopterina Timidina

HIBRIDOMA
Antigen

Ovarian cancer ascitic fluid

Anticuerpos monoclonales (tipos)

Desnudos Radio Conjugados Inmunotoxinas

Lista completa de nomenclatura Aps. Monoclonales

Prefijo
varia

Blanco
-ci(r)- cardiovascular -co(l)-colonic tumor -me(l)-melanoma

Fuente
-u- humano -o- raton (murino) -a- rata

Sufijo
mab

-ma(r)-mammary tumor

-e- hamster
-i- primate -xi- quimerico -zu- humanizado -mu- humano

-go(t)-testicular tumor
-go(v)-ovarian tumor -pr(o)-prostate tumor -tu(m)-miscellaneous tumor

Anticuerpos Monoclonales Terminologa

MURINO: monomab QUIMERICO: ximab HUMANIZADO: zumab HUMANO: mumab

Aps Monoclonales tipos

Murino: Aps de ratn. Mlculas extraas. Reacciones alrgicas serias. Aps neutralizantes. HAMA Human Anti Mouse Antibodies. Quimricos: (Tifn y equidna: cabeza de len, cuerpo de cabra y cola de serpiente). Mantiene regiones variables murinas, acopladas a regiones constantes humanas.

Humanizados: Contiene slo regiones Hipervariables de ApMo. Murino original.

Humanos: Estructura de ApsMo Ig G2 completa humana

Ejemplos de nomenclatura
Abciximab: Aps contra agregacion plaquetaria ab- + -ci(r)- + -xi- + -mab Anticuerpo monoclonal quimerico sistema cardiovascular

Trastuzumab: Aps contra Her-2 en cancer de mama tras- + -tu(m)- + -zu- + -mab Anticuerpo monoclonal humanizado contra tumor miscelaneo
Bevacizumab: Aps contra VEGF en cancer de colon Beva- + -ci(r)- + -zu- + -mab Anticuerpo monoclonal humanizado sistema cardiovascular Rituximab: Aps contra CD 20 en linfomas no hodgkin Ri- + -tu(m)- + -zu- + -mab Anticuerpo Monoclonal quimerico contra tumor miscelaneo Panitumumab: APs contra EGFR en Ca. colon Pani- + -tu(m)- + -mu- + -mab Anticuerpo Monoclonal humano contra tumor miscelaneo

Aps Monoclonales Aprobados por FDA

Anticuerpo Marca Fecha Tipo Registrada Aprobacion
MabCampth 2001 Avastin Erbitux Herceptin 2004 2004 1998 Humanizado Humanizado Quimerico Humanizado

Blanco

Tratamient o

Alemtuzumab Bevacizumab Cetuximab Trastuzumab

CD 52 VEGF EGFR HER-2

LLC Ca. Colon Colon, CyC Ca. mama

Rituximab Panitumumab
Tositumomab Gemtuzumab ozogamicin

Mabthera Vectibix
Bexxar Mylotarg

1997 2006
2003 2006

Quimerico Humano
Murino Humanizado

CD 20 EGFR
CD 20 CD 20

No-Hodgkin Ca. colon

No-Hodgkin LMA

Aps Monoclonales Aprobados por FDA

Anticuerpo Marca Fecha Tipo Registrada Aprobacion
ReoPro Humira Simulect Lucentis 1994 2002 1998 2006 Quimerico Humano Quimerico Humanizado

Blanco

Tratamient o

Abciximab Adalimumab Basiliximab Ranibizumab

Gly IIb/IIIa TNF a VEGF

Cardiovasc. Auto inmune Deg.macular

IL-2 receptor Trasplante

Infliximab Muromonab
Omalizumab Efalizumab Palivizumab Eculizumab

Remicade Orthoclone
Xolair Raptiva Synagis Soliris

1998 1986
2004 2002 1998 2007

Quimerico Murino
Humanizado Humanizado Humanizado Humanizado

TNF a Tcel CD 3
IgE CD 11 Epitope VSR Comp C5

Auto inmune Trasplante

Asma Psoriasis VSR HPN

HERA Trial Herceptin HERA (Randomization after chemotherapy)

Arm A Arm B Arm C
No Herceptin (1 yr) (2 yr)

Only Arms 1 and 2 analyzed in this interim analysis n = 3,307, median follow-up ~ 1 year

ONCOMEDICA, ISTHMIAN MEDICAL RESEARH. GUATEMALA Investigador Principal. Dr. Luis M. Zetina Toache. El Pilar

Combined Analysis for DFS of NSABP B-31 / NCCTG N9831

ACTH 87%

ACT
% N Events ACT 1679 261 ACTH 1672 134 75 %

85

67

HR=0.48, 2P=3x10-12

Years From Randomization

Novel triple combo provides added benefit in advanced breast cancer. CHAT report. Zetina,L. Otero D, Huggis R, et al Meeting report . ESMO. Istambul. European Society of Medical Oncology Inpharma Weekly. (1559):15-16, October 14, 2006.

Abstract:

The addition of capecitabine [Xeloda] to the combination of trastuzumab [Herceptin] and docetaxel [Taxotere] provides women with HER2-positive advanced breast cancer substantial benefits, according to late-breaking data presented at the 31st Congress of the European Society for Medical Oncology (ESMO) [Istanbul, Turkey; September-October, 2006]. The novel triple combination therapy significantly increased the median time to progression, compared with trastuzumab plus docetaxel alone; these results provide the first evidence to support the addition of a third chemotherapeutic agent to the most frequently used first-line regimen of trastuzumab and a taxane, and paths the way for further investigations into triple combination therapies.

Copyright 2006 Adis Data Information BV

FDA Approval

BEVACIZUMAB used in combination with intravenous 5-FU based chemotherapy, is indicated for first-line treatment of patients with metastatic carcinoma of the colon or rectum.

Phase III study ongoing: XELOX bevacizumab vs FOLFOX4 bevacizumab (NO16966C)

Factorial study 2 x 2
FOLFOX4 (n=300) Bevacizumab 5 mg/kg every 2 weeks (n=330) Placebo (n=330) Bevacizumab 7,5 mg/kg every 3 weeks (n=330) Placebo (n=330)
Primary endpoints Time to progression with XELOX ( bevacizumab) equivalent to FOLFOX4 ( bevacizumab) Time to progression with bevacizumab + XELOX/FOLFOX superior to XELOX/FOLFOX+placebo Cassidy J.; ESMO 2006; Saltz LB ASCO GI 2007

PRO

Previously untreated metastatic CRC

(n=1920)

PRO

XELOX (n=300)

PRO

PRO

Ongoing phase III trial of XELOX Avastin vs FOLFOX4 Avastin (NO16966C): preliminary data
Cassidy J. ESMO 2006 ; Saltz LB ASCOGI 2007

The study met both primary endpoints:

1.0

XELOX= FOLFOX4 as similar activity in terms of PFS

Bevacizumab + XELOX or FOLFOX4
significantly improved

[ 97.5% CI 0.580.83 ]
0.8

HR = 0.70

p < 0.0001
PFS estimate

0.6

0.4

PFS compared with chemotherapy alone

0.2

8.5
0.0

11.5 10 15 20 25

No new safety signals related to Bevacizumab have been reported

XELOX / FOLFOX + bevacizumab 289 events XELOX / FOLFOX + placebo 347 events

Cel.tronco

pre-pre cel. B

Diferenciacin cel. B y marcadores de sup. pre-B cell pre-B cel pre-B cel

immad. B cell

TDT CD 19 CD 20 CD 22

madura B cel

activada B cell

plasma cell

CD 21
CD 38

Cel.precursoras leucemias

Linfomas cel. B

mieloma mltiple

Nuevas armas

Aldara (imiquimod) Sutent /Sunitinib) Sorafenib Revlimid Velcade

Ca. Basocelular Ca. Renal Renal avanzado Mielodisplasia Mieloma Multiple

Nuevas Terapias Blanco en Oncologia

EGFR inhibitors Metastases Inhibitors AntiAngiogenesis mTOR inhibitors HIF inhibitor Raf inhibitor Proteasome inhibitor Tubulininteracting agents MEK inhibitors Src inhibitor Farnesyl Transferase Inhibitors Aurora Kinase inhibitor HER2-R inhibitors IGF-1R inhibitors MUC-1 Directed antibodies

Cell Cycle inhibitors

HSP90 inhibitors
Mdm2 inhibitor

Pro-apoptotic drugs

Kinesins

Death Receptors

HDAC Inhibitors

rituximab

Cel. B CD20 Casi 1 mill x cel

Unin de rituximab a CD20 causa destruccin de cel. B cel

Lisis dependiente de complemento

Citotoxicidad dependiente de Anticuerpos

Apoptosis

CHAT study
1st-line therapy for HER2-positive MBC or LABC (majority MBC)
H: 8 mg/kg loading dose 6 mg/kg q3w T: 75 mg/m2 q3w Until PD

X: 950 mg/m2 bid Days 1-14 q3w HER2-positive MBC / LABC (FISH+ and / or IHC 3+)
(n=225) H: 8 mg/kg loading dose 6 mg/kg q3w T: 100 mg/m2 q3w HER2, human epidermal growth factor receptor 2; LABC, locally advanced breast cancer; MBC, metastatic breast cancer; FISH, fluorescence in situ hybridisation; IHC, immunohistochemistry; R, randomisation; PD, progressive disease; H, trastuzumab; T, docetaxel; X, capecitabine Until PD

Overall survival
Probability 1.0 0.8 0.6

0.4
Events 0.2 0.0 0 5 10 15 20 25 30 35 Months from randomisation 40 45 50 HTX HT 25 30 HR 95% CI p value 0.82 1.39, 0.48 0.459

HR, hazard ratio; CI, confidence interval

Time to progression
Probability 1.0 0.8 0.6 95% CI p value Events HR 55 0.697 0.488, 0.995 0.045 HTX 68 HT

0.4
0.2 0.0 0 5 13.8 10 18.2 15 20 25 30 35 Months from randomisation 40 45 50

HR, hazard ratio; CI, confidence interval

Rates and Durations of Responses

Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344:783-792