11 horas

1 hora

4 horas

8 horas

Ciclo celular en clulas embrionarias

Ciclo celular: 30 minutos

Levaduras en gemacin.

Duracin 90 min.

Punto Start: coordinar el crecimiento celular con la replicacin del ADN y la divisin celular

Punto de restriccin: equivalente a start de levaduras

Estmulo: factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)

Arresto en G1
Reparacin del ADN

Qu OCURRE CUANDO EL GEN DE P53 TIENE ALGUNA MUTACIN?

Apoptosis

Inhibicin de la replicacin del ADN

Las protenas MCM son factores de licencia que permiten que la clulas comience la replicacin
Solo se unen a los origenes de replicacin durante la fase G1

MPF: factor Promotor de la maduracin o la divisin Se llam MPF, se sabia que regulaba la transicin de una fase a la siguiente en el ciclo celular, pero no se saba exactamente, cual era la estructura qumica de ese factor

G1 G2 G2

MPF

MPF
MPF

S Mitosis Meiosis

En clulas somticas

En clulas sexuales

Estudios genticos en levaduras

Se estudiaron clulas mutantes de levaduras que eran defectuosas en la transicin de G1 a S (Punto Start). ESTO PERMITI IDENTIFICAR LOS GENES Y POR SUPUESTO, PROTEINAS QUE REGULABAN ESTE PASO
Lee Hartwell y cols., 1973

cdc: cell division cycle

Estudios genticos en levaduras

cdc: cell division cycle

Cdc28: en S. cerevisiae
cdc2: en S pombe

cdc2

SECUENCIACIN

PROTEINA QUINASA

Luego se demostr la presencia de Genes homlogos en humanos!

Identificacin de otras Protenas

reguladoras: las ciclinas

Acumulacin durante la interfase y degradacin al final de mitosis

Estudio de la sntesis de protenas en embriones tempranos de erizo de mar

Tim Hunt y cols., 1983

MPF: identificacin definitiva

Proteina reguladora Protena cataltica quinasa

Purificacin de MPF de oocitos de rana.

James Maller, 1988

Su expresin incrementa en respuesta a factores de crecimiento

EXPRESION DE GENES DE LA FASE S

Rb, al unirse al factor E2F acta como represor de genes de fase S. Cuando Rb es fosforilado por los complejos Cdk4,/ciclina D, se separa de E2F y se transcriben los genes de fase S

EN UN PROCESO NEOPLSICO SE ACUMULAN ALTERACIONES GENTICAS QUE DETERMINAN LA PROGRESIN DEL TUMOR
Se ha estimado que se requieren 4 a 6 mutaciones para convertir una clula normal en una clula maligna

Nuestra tasa de mutaciones es 10-7 /gen/clula/divisin

Eventos poco probables

La probabilidad incrementa por dos mecanismos:

-Surge una primera mutacin:

proliferacin celular = nmero de clulas blanco = nuevas mutacione

- Varias mutaciones afectan la estabilidad del genoma = tasa total de mutaciones

MUTACIONES GENICAS EN CANCER: GENES CANDIDATOS

ONCOGENES

GENES DE REPARACIN

GENES SUPRESORES

ONCOGENES
ONCOGENES: la version normal de estos genes o proto-oncogenes promueven la proliferacion celular. Sus mutaciones pueden conducir a sobreexpresin o produccin de versiones inapropiadamente activas. La mutacion de un solo alelo afecta el fenotipo de la clula (DOMINANTE).

MARCADORES GENTICOS GST

GENES SUPRESORES DE TUMORES:
Reguladores negativos de la proliferacin celular Algunos de ellos promueven la reparacin del ADN y la apoptosis.

Ambos alelos deben ser inactivados para afectar el fenotipo de la clula.

MUTACIONES QUE FAVORECEN LA PROGRESIN DEL TUMOR Ejemplo

Oncogenes activados RET MET RAS

Inactivacin de genes Supresores de Tumores RB1 TP53

Inactivacin de genes de reparacin MSH2 MLH1 Inactivacin de genes apoptticos FAS

Activacin de genes antiapoptticos BCL2 Telomerasa

Homo sapiens (human) genome view Build 37.1 statistics Switch to previous build

1498 gene asociados a cancer en humanos

Perfil molecular del del tumor

Genotipo del tumor

Tratamiento relativamente individualizado

Genotipo de la linea germinal

Mayor efectividad Menor toxicidad

LES DESEO UN GRANDIOSO AO 2014 Y XITOS EN TODAS LAS FACETAS DE SUS VIDAS