CANCERUL COLORECTAL

Magnitudine epidemiologica

CCR reprezinta o cauza majora de morbiditate si mortalitate, afectand 1 din 20 persoane in ariile cu un standard socioeconomic crescut. 678 000 noi cazuri anual (~9% din totalul cancerelor diagnosticate) Cea de a 4-a localizare maligna ca frecventa dupa plaman, stomac si san (a 3-a la barbati, dupa plaman si stomac si a 2a la femei, dupa san) Romania, 2000: incidenta 9.4%; mortalitatea 8.9% Variabilitate geografica (3-4x): arii cu incidenta redusa (10/100 000 loc): India, Africa, Asia arii cu incidenta crescuta (>30/100 000 loc): America de Nord, Hawaii, Australia, Noua Zeelanda, Europa vestica)

Epidemiologie

Sexul: incidenta este mai mare la sexul masculin Varsta: cresterea exponentiala a incidentei dupa varsta de 45 de ani Rasa: mai frecventa la rasa alba vs negri, asiatici Tendinte epidemiologice: cresterea progresiva a incidentei CCR in ultimele decade cresterea frecventei tumorilor proximale modificarea riscului in cazul populatiilor care migreaza dintr-o regiune in alta

Etiopatogenie
I. Factori de mediu
- macro- si micronutrimente cu rol predispozant sau protector - aspirina & anti-inflamatoarele non-steroidiene

II. Factori genetici

- anomalii genetice mostenite interesand gene de susceptibilitate - anomalii genetice dobandite in carcinogeneza multistadiala a CCR sporadic

Factori de mediu

Rol predispozant: lipidele carnea rosie dieta hipercalorica Rol protector: vegetale si fibre alimentare lipide nesaturate calciu vitamine antioxidante, seleniu

1.

Dieta hiperlipidica, hipercalorica

Consumul crescut de carne si grasimi predispune la dezvoltarea CCR, indeosebi la nivelul colonului stang Lipidele reprezinta 40-45% din ratia calorica in ariile cu frecventa crescuta vs 10-15% in ariile cu frecventa scazuta Mecanism: lipidele alimentare stimuleaza producerea de acizi biliari cu efect proliferativ asupra epiteliului colonic Enzimele care catalizeaza conversia acizilor biliari si grasimilor din dieta in compusi carcinogenetici sunt:
7--hidroxilaza -glucuronidaza nitro- si azoreductazele bacteriene

Sursa si tipul lipidelor alimentare:

lipidele saturate (carne de vaca, porc, uleiul de porumb) lipide nesaturate (ulei de masline, ulei de peste)

Carne alba vs rosie Dieta hipercalorica, obezitatea, exercitiul fizic

2. Legume,

fructe si fibre alimentare

Fibrele alimentare
Materialul din plante rezistent la digestia enzimatica in tractul digestiv superior, alcatuit dintr-o mixtura de compusi glucidici (celuloza, hemiceluloza, pectine) si non-glucidici (lignina)

2. Legume,

fructe si fibre alimentare

Consumul crescut de fibre si vegetale proaspete are un efect protector asupra dezvoltarii CCR Mecanisme:

agenti specifici (grupari alil-sulfid, antioxidanti) proprietati fizico-chimice: cresc volumul fecal determinand dilutia carcinogenilor accelereaza timpul de tranzit, scazand timpul de contact dintre carcinogeni si epiteliul colonic celuloza si hemiceluloza inhiba enzimele bacteriene implicate in activarea carcinogenilor adsorb bacterii si carcinogeni, antrenand eliminarea acestora fermentate de flora fecala, ele determina scaderea pH-ului intestinal si inhiba activitatea carcinogenetica

3. Micronutrimente

Calciul

Mecanism indirect: suplimentele orale de calciu reduc efectul mitogen al sarurilor biliare si acizilor grasi liberi pe care le precipita sub forma de sapunuri de calciu Mecanism direct: inhibitia activitatii ornitindecarboxilazei Indicatie: profilactic la subiectii din familii cu risc crescut pentru CCR sau cu antecedente de adenoame colorectale Doza: 5g carbonat de calciu (2g calciu elemental)

4. Micronutrimente
Antioxidanti: vitamine si seleniu

Numeroase vitamine (A, C, E) si oligoelemente (seleniu - constituient al glutation-peroxidazei) sunt creditate cu au efect anti-neoplazic ca urmare a activitatii antioxidante. Vitamina A: 30 000 UI/zi Vitamina C: 1-4 g/zi Vitamina E: 400 mg/zi Indicatie: subiectii din familii cu risc crescut pentru CCR (cancer ereditar, polipoza adenomatoasa familiala) sau cu adenoame colorectale in antecedente

Modificarea dietei in scopul profilaxiei CCR

Rezultate echivoce in studiile umane Diete hipocalorice, hipolipidice (<25% din aportul caloric zilnic, cu cresterea aportului lipidelor nesaturate), cresterea continutului de fibre alimentare (25 g/zi), fructe si legume prospete, suplimente de calciu, seleniu si vitamine antioxidante Indicatii:

subiectii cu risc crescut de CCR (forme ereditare de cancer, adenoame si cancere in antecedente) toti subiectii interesati de modificarea dietei in scopul profilaxiei CCR

Factori genetici

CCR este o afectiune heterogena din punct de vedere genetic Anomaliile genetice asociate cu CCR permit clasificarea in:

CCR sporadic (izolat, non-ereditar): 75% din totalitatea CCR anomaliile genetice sunt dobandite in cursul vietii, sub actiunea factorilor de mediu, ereditatea avand un rol minor CCR ereditar: 25% din totalitatea CCR, caracterizat prin anomalii genetice mostenite, prezente in momentul conceptiei, intersand gene predispozante 20% CCR familial 1% polipoza adenomatoasa familiala (FAP) 5% cancer colorectal ereditar non-polipozic (HNPCC) (sindrom Lynch)

Factori genetici

Risc mediu (standard) CCR sporadic

Risc ereditar

75%

20%

5% forme ereditare sporadic aglutinare familiala

Factori genetici

Anomaliile genetice care conduc la dezvoltarea CCR pot fi incadrate in 3 categorii:

CCR sporadic 1. mutatii activatoare interesand protooncogenele (oncogena ras) 2. mutatii inactivatoare care determina pierderea heterozigozotatii genelor de supresie tumorala (antioncogene) (mutatii interesand genele APC si p53) CCR ereditar 3. Mutatii interesand genele de stabilitate celulara (antimutatoare) (hMLH1, hMSH2, hMSH6, PMS1, PMS2)

Cancerul colorectal ereditar non-polipozic (HNPCC) (sindrom Lynch I si II)

Afectiune autozomal dominanta Cea mai frecventa forma de cancer ereditar Datorita fenotipului necaracteristic, prevalenta reala in populatia generala nu este cunoscuta (1:200 - 1:1000 Genele de susceptibilitate: gene de stabilitate (antimutatoare): hMLH1, hMSH2, hMSH6, PMS1, PMS2

CCR aparute la varsta tanara (<45 ani) localizare proximala (70% proximal de flexura splenica) CCR multiple in 35% (sincrone, metacrone) forme histologic agresive (mucinoase, nediferentiate) secventa adenom-carcinom cu evolutie accelerata (2-3 ani) asocierea a variate localizari maligne extracolonice (endometru, ovar, uroteliu, stomac etc.) (Lynch II)

Criteriile Amsterdam pentru diagnosticul HNPCC

Minimum 3 rude cu CCR sau cancere HNPCC-asociate Una dintre acestea ruda de gradul I cu celelalte doua Minimum 2 generatii succesive afectate Cel putin una dintre tumori diagnosticata la varsta tanara (< 50 ani) Fenotip polipozic (FAP) absent Adenocarcinomul confirmat prin examen histopatologic

Polipoza adenomatoasa familiala

Afectiune autosomal dominanta
caracterizata prin dezvoltarea progresiva a sute/mii de polipi adenomatosi colonici (in medie, 1 000-5 000) care inexorabil degenereaza malign in absenta tratamentului profilactic optim programat (risc cumulativ de malignizare 100% in decursul vietii, 80% pana la 40 de ani). Afectiune monogenica (gena APC 5q 21-22) Afectiunea reprezinta aproximativ 1% din toate formele de CCR

Fenotip colonic caracteristic, cu/fara modificari extracolonice caracteristice

Cancerul colorectal familial

Se caracterizeaza prin aglutinarea intrafamiliala a CCR, fara a respecta un model mendelian, precum in FAP/HNPCC Prezenta unei rude de gradul I cu CCR se asociaza cu un risc de 2-4x mai mare de CCR comparativ cu populatia generala, indeosebi daca aceasta persoana a fost diagnosticata sub 60 de ani

Modelul carcinogenezei in CCR sporadic

Anomalii de metilare Mutatii inactivatoare APC Adenom precoce

Mucoasa normala

Epiteliu hiperproliferativ

Alte anomalii (18q etc.) Invazie Metastazare

Mutatii inactivatoare p53

Mutatii activatoare k-ras Adenom avansat

Carcinom

Modelul carcinogenezei in CCR ereditar

Microsatelitii - secvente scurte si repetitive ADN (de peste 100 000 ori la nivelul unui genom) caracterizate prin instabilitate crescuta la mutatii (hipermutabilitate) Modelul carcinogenezei in doua trepte:

mutatii interesand genele antimutatoare sunt prezente la indivizii susceptibili din momentul conceptiei, conferind colonocitului o instabilitate genomica intrinseca (fenotip mutator) pe fondul acestei hipermutabilitati, evenimente genetice ulterioare determina aparitia fenotipului malign

Aspecte macroscopice

Peste 96% se dezvolta din adenoame colorectale preexistente 3 aspecte macroscopice clasice:

polipoid sau exofitic (20%) vegetant infiltrativ-ulcerat stenozant

la care se adauga aspectele plate (bed flower) caracteristice CCR in IBD si CCR de novo

Aspecte microscopice
Adk cu celule izolate

Majoritatea CCR (>95%) sunt adenocarcinoame aspecte microscopice:

adenocarcinom bine, moderat, slab diferentiat si nediferentiat adenocarcinom mucinos in inel cu pecete si coloid carcinom schiros (reactie desmoplastica importanta)

Clasificarea Dukes/TNM

Std. A (T1 sau T2, N0, M0) Cancerul extins la mucoasa si submucoasa Std. B (T3 sau T4, N0, M0) B1: Cancerul extins la musculara propria, nedepasind-o B2: Cancerul extins prin peretele extracolonic Std. C (oricare T, N1, M0) C1: Metastaze ganglionare interesand 1-4 lgg. regionali C2: Metastaze ganglionare interesand > 4 lgg. regionali Std. D (oricare T, oricare N, M1) Metastaze la distanta

Manifestari clinice

Simptome colonice/intestinale: tulburari de tranzit, dureri pe traiectul colonic, HDI Simptome colonice sugerand o localizare colonica specifica T. colon drept: diaree, anemie feripriva, hemoccult (+), masa tumorala palpabila, febra, hepatomegalie T. colon stang: constipatie, crampe abdominale sugerand sindrom subocluziv, HDI, tenesme rectale. Simptome constitutionale: astenie, adinamie, fatigabilitate, vertij, cefalee, scadere ponderala, anorexie, febra Simptome datorate sindroamelor paraneoplazice si interesarii altor organe (metastazarii)

Manifestari clinice

Persoanele > 50 ani care prezinta tulburari de tranzit recent instalate, HDI sau anemie feripriva trebuie investigate pentru suspiciunea de CCR !

Diagnosticul CCR

La persoanele simptomatice (manifestari clinice evocatoare)

inspectia si tuseul rectal sigmoidoscopia flexibila (primii 60 cm) colonoscopia totala (acuratete 97%) - permite dg histopatologic si indepartarea adenoamelor colorectale irogografia cu dublu contrast (sensibilitate 83%) sensibilitate limitata in segmentele distale

La pacientii asimptomatici (screening, supraveghere)

cu risc standard (scazut) cu risc crescut

Screening

Notiunea de screening se refer la investigatiile efectuate n scopul detectiei cancerului colorectal si leziunilor premaligne (adenoame) la persoanele asimptomatice (pacientii asimptomatici cu risc standard si pacientii asimptomatici cu risc crescut).

Populatia asimptomatica cu risc standard

Colonoscopia, efectuat la 10 ani interval ncepnd cu vrsta de 50 de ani. Din motive complexe (financiare, disponibilitatea colonoscopiei etc.), n tara noastr screeningul colonoscopic al populatiei asimptomatice cu risc standard
nu poate fi efectuat.

Populatia asimptomatica cu risc crescut: FAP

n familiile cu FAP, copiii ncepnd cu vrsta de 10-12 ani, sunt supusi unei sigmoidoscopii la fiecare 1-2 ani detectia polipilor colonici constituie o indicatie pentru procto-colectomia profilactic, datorit riscului de malignizare de aproximativ 100% al acestor polipi.

Populatia asimptomatica cu risc crescut: HNPCC

n familiile cu HNPCC, examinarea trebuie s nceap de la vrsta de 20-25 de ani sau cu 5 ani mai devreme dect cel mai timpuriu cancer diagnosticat n familia respectiv. Examinarea colonoscopic se efectueaz la 2 ani interval pn la 40 de ani, iar apoi anual.

Populatia asimptomatica cu risc crescut: CCR familial

Subiectii cu istoric familial de cancer colorectal (CFC) sunt urmriti colonoscopic la 10 ani interval ncepnd cu vrsta de 40 de ani (n cazul n care o singur rud de gradul I a fost diagnosticat cu cancer colorectal, la peste 60 de ani) si la 5 ani interval ncepnd cu 40 de ani (dac cancerul colorectal a fost diagnosticat sub 60 de ani sau exist 2 rude de gradul I cu cancer colorectal n antecedente, indiferent de vrst).

Supraveghere
Notiunea de supraveghere se refer la evaluarea periodic a pacientilor cu afectiuni recunoscute a se asocia cu riscul crescut pentru cancer colorectal (pacientii cu istoric personal de cancer colorectal, pacientii cu istoric personal de adenoame colorectale) si pacientii cu RCUH / b. Crohn Supravegherea acestor grupe de pacienti cuprinde: - examinarea intregului colon pentru riscul cancerelor (35%) sau polipilor (30-50%) sincroni la pacientii cu cancer colorectal curabil/polipi colorectali - urmarirea la 1, 3 si 5 ani dupa rezectia unui cancer colorectal curabil - urmarirea la 3 si 5 ani a pacientilor cu polipi excizati endoscopic sau chirurgical - IBD: colonoscopie annual/la 2 ani cu biopsii din 10/10 cm - leziune detectata=displazia

Tratament
CCR rezecabil (~70%)
Cancerul colonic rezecabil
Rezectia chirurgicala a tumorii si ganglionilor limfatici sateliti imediat dupa dg + includerea in rezectie a unui segment indemn de minimum 5 cm distal si proximal de tumora Pacientii in stadiile B2, C chimioterapie adjuvanta (asociata rezectiei curative) cu 5FU si calciu folinat Urmarire postop: CEA, US/CT, colonoscopie

Cancerul rectal rezecabil

Tratament chirurgical (rezectie) imediat dupa dg (amputatie de rect cu colostoma permanenta / rezectie de rect cu conservarea sfincterului) Pacientii in stadiile B2, C chimio si radioterapie adjuvanta Pacienti initial nerezecabili downstaging prin radioterapie preoperatorie si reevaluarea indicatiei Urmarire postoperatorie: CEA, CT pelvis, colonoscopie

Tratament
CCR nerezecabil (metastatic, stadiul D/ TNM IV)

Rezectia chirurgicala a metastazelor Chimioterapie sistemica paliativa (5FU, calciu folinat) Chimioterapie intraarteriala (5FURD) Imunoterapie