PRINCIPIOS GENERALES DE TOXICOCINETICA

Q.F.Tox. Jess Vctor Lizano Gutierrez Profesor Principal de Toxicologa y Qumica Legal Facultad de Farmacia y Bioqumica de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos

TOXICOCINTICA
Conjunto de reacciones que experimenta el txico desde el momento que se pone en contacto con el hombre hasta que es eliminado por el mismo.
Toxicocintica es todo lo que el organismo le hace al txico.

Importancia de la toxicocintica Facilita la seleccin de la intervencin teraputica. Anticipa el principio y duracin de los efectos txico.

TOXICOCINETICA - Aplicaciones Generar conocimientos para lograr disminuir la

biodisponibilidad de txicos absorbidos, para su aplicacin teraputica Favorecer la interpretacin de las concentraciones de S.Q. en matrices biolgicas Calcular la capacidad lmite de biotransformacin o eliminacin Estudios de interaccin de xenobiticos. Deteccin y explicacin de reacciones indeseables Prediccin de acumulacin y transferencia de S.Q. entre seres vivos y ambiente

TOXICOCINETICA Diferencias con Farmacocintica A. Saturacin Procesos enzimticos B. Produccin de lesiones en rganos absorcin, biotransformacin, excrecin C. Fijacin o almacenamiento en rganos sin inters farmacolgico, pero s toxicolgico D. Los estudios toxicocintifcos adems de plasma y orina se usa sangre, aire expirado y las vsceras, adems de pelos, uas, huesos

Etapas: Sistema LADME

TOXICOCINETICA

ABSORCIN

Toda absorcin biolgica requiere el paso a travs de una membrana.

Absorcin
Es el ingreso del xenobitico en la sangre,
atravesando las distintas barreras biolgicas.

Condiciones que exige una membrana biolgica para permitir el paso: 1. Pequeo radio atmico o molecular. 2. Alto coeficiente de particin lpido/agua de la forma no ionizada. 3. Paso de la forma no ionizada. 4. Ser liposoluble.

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIN

Elementos estructurales que aumentan las propiedades hidroflicas: -OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2;
y con menor intensidad los grupos: -COOCH3; -CONH2; -OCH3

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIN

Elementos estructurales que aumentan las propiedades lipoflicas (hidrofbicas): Extensin del grupo alquilo -CH3<CH3-CH2-<<CH3-(CH2)n Presencia del grupo fenilaromtico y naftilo ligados a las cadenas alifticas y aromticas

Ejemplos de frmulas qumicas de compuestos liposolubles

1) ALTAMENTE LIPO FILICOS
CH3

CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- CH3
n-OCTANO

BENCENO TOLUENO
CH2Cl NO2

Cloruro de bencilo

Nitrobenceno

Tetracloruro de Carbono

Ejemplos de frmulas qumicas de compuestos liposolubles

2) MODERADAMANTE LIPOFILICOS
NH2 OH COOH

CH3-CH2-CH2-CH2-OH Butanol Anilina Fenol Ac. Benzoico

CH3-CH2-CH2-C-OOH Ac. Butrico Isopropanol

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIN

2. Grado de ionizacin El grado de ionizacin depende del pKa del compuesto y del pH del medio. pKa es el pH del medio al que el 50% de las molculas estn en la forma no ionizadas y el 50% en la forma ionizada.

pH

cido benzoico

% no inoizado

Anilina

% no inoizado

1 2 3 4 5 6 7

COOH

COO

99,9 99 90 50 10 1 0,1

NH3-

NH2

0.1 1 10 50 90 99 99.9

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIN

3. Tamao y forma de la molcula
La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamao molecular
> dificultad Molculas esfricas < dificultad > facilidad

MECANISMOS DE ABSORCIN
Difusin simple o pasiva Filtracin a travs de poros de la membrana o convectiva

Transporte Activo o Especial

Endocitosis Par inico

PIEL Y MUCOSAS

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIN DRMICA 1. Estado de la piel (intacta o daada)

2. Hidratacin 3. Propiedades fisicoqumicas del
compuesto: Solubilidad Peso molecular Tamao

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIN DRMICA

4. Tiempo de contacto
5. Irrigacin sanguinea 6. Afinidad de los qumicos por los
constituyentes tisulares.

Sustancias fcilmente absorbidas por la piel

Fenol y sus derivados

Disolventes clorados
Compuestos aromticos Tetraetilo de plomo

Plaguicidas organoclorados

Va respiratoria
Gases
Vapores Humos

Polvos
etc.

rea pulmonar extensa, 2 ms o menos 90 m Se respira 5 a 6 L/min- reposo-

Va respiratoria
Gran permeabilidad del epitelio alveolar
Vascularizacin y riego sanguneo muy altos Absorcin rpida y eficiente. Puede llegar al rgano blanco sin pasar por el hgado

El depsito ocurre en tres regiones fundamentales

VA DIGESTIVA
El tubo gastrointestinal (GI) es una va principal de absorcin en la ingestin deliberada o accidental de productos potencialmente txicos. Aunque las sustancias se pueden absorber en cualquiera de sus secciones, debido a la gran superficie y amplia irrigacin sangunea, la absorcin se ve favorecida en el intestino delgado.

BOCA.- Se aborben cantidades mnimas de txicos o

cantidades teraputicas de frmacos, ya que los xenobiticos no estn expuestos ni a jugos gastricos ni a enzimas metabolizantes y no se transportan al hgado por el sistema portal heptico.

VA DIGESTIVA
ESTMAGO.- Es un sitio significativo de absorcin por difusin pasiva, de muchos compuestos extraos, cidos y neutros.
Debido a la acidez gstrica, los cidos dbiles existirn en su forma difusible, no ionizada y liposoluble, y las bases dbiles estarn altamente ionizadas, y por lo tanto, no absorbibles.

Por lo general, los cidos dbiles se absorben en el estmago, mientras que las bases dbiles en el intestino.
INTESTINO DELGADO.- La absorcin es por difusin pasiva, pero el pH vara desde dbilmente cido en ayuno (pH=5) hasta moderadamente bsico luego de la ingesta de alimentos (pH=8) y se favorece la absorcin de bases dbiles.

Va digestiva
digestiva
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GSTRICO

La condicin de ayuno acelera el vaciamiento

FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GSTRICO

Retardan o prolongan:
Presencia de grasas en la dieta Comidas abundantes y/o muy viscosas Administracin de frmacos como: antiespasmdicos (atropina) analgsicos narcticos (morfina) psicofrmacos (imipramina, amitriptilina, clorpromazina)

Ocular Intravenosa Intramuscular Subcutnea Intradrmica Nasal Sublingual Otras

Otras vas de absorcin

Ejemplo: heridas abiertas

Transplacentaria

DISTRIBUCIN

Fase posterior a la absorcin en que la sustancia qumica es distribuida por la sangre a los distintos tejidos.

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIN INICIAL

Propiedades fisicoqumicas de la sustancia (liposolubilidad, etc.)

Flujo de la sangre a los diversos rganos

Concentracin relativa en sangre

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIN FINAL

Tasa de penetracin de la sustancia, a travs de las membranas Sitios de fijacin disponibles (en el plasma y tejidos) y afinidad por los mismos

FIJACIN

Los xenobiticos se fijan reversiblemente con sustratos como albmina, globulinas, mucopolisacridos, nucleoprotenas y fosfolpidos.

FIJACIN A PROTENAS PLASMTICAS

Fraccin ms importante: albmina

Fijacin en funcin de la concentracin de la sustancia Puede ser reversible o irreversible (depende del enlace fisicoqumico) Equilibrio entre la fraccin libre (activa) y la fraccin ligada a protenas (depsito inerte).

BIOTRANSFORMACION
CONCEPTO

Funcin
Como lo hace? Enzimas del Retculo Endoplasmtico en su mayor parte

Inactivacin

Menos liposoluble Mas ionizada Menos ligada a protenas

Menos capacidad de atravesar membranas celulares

CARACTERSTICAS DE LAS ENZIMAS

Especificidad del substrato: normalmente

una enzima cataliza solamente una etapa especfica de reaccin. Especificidad del sitio (regioespecificidad): si existen en la molcula varios grupos funcionales de un tipo determinado se afecta solamente una posicin especfica. Estereoespecificidad: si se utiliza una mezcla racmica como material de partida, solamente es convertido un enantimero. Condiciones de reaccin: las reacciones enzimticas no causan la destruccin de los substratos sensibles debido a las suaves condiciones de conversin.

Hgado Clulas del TGI Rin Bazo Gonadas Placenta Epidermis Sangre

Oxidasas Reductasas

SISTEMA MICROSOMAL Retculo Endoplsmico Mitocondria Lisosoma Citoplasma

Esterasas
Glucuroniltransferasas

Contiene el principal sistema enzimtico; las enzimas son de naturaleza lipidica y solo biotransforman compuestos xenobioticos

FASES DE LA BIOTRANSFORMACION

LUGAR DONDE OCURRE LA BIOTRANSFORMACION.

HIGADO Pero:

Principal lugar de Biotransformacin Mayora de tejidos puede metabolizar los txicos (Rin, sistema GI., Pulmones, Bazo, Plasma sanguneo, etc)

SISTEMAS ENZIMTICOS: 1. MICROSOMAL: Familia de enzimas constituida por el Sistema de Monoxigenasa del Citocromo P-450. Tenemos: A. B. C. D. Oxidasas Reductasas: Azo y Nitrorreductasas, (reduccin de compuestos azoicos, steres ntricos) Esterasas: Hidrlisis de Esteres: Meperidina o Petidina. Glucuroniltransferasa: Conjugacin con Acido Glucurnico.

SISTEMAS ENZIMATICOS:
2. NO MICROSOMAL: Contiene enzimas referentes al metabolismo de sustancias naturales del Organismo. A. LAS MITOCONDRIAS: * Oxidaciones Celulares * Monoaminooxidasas: en mitocondrias de hgado, rin, mucosa intestinal, y tejido nervioso. Acta sobre las Catecolaminas. * Glicinacinasa: en mitocondrias hepticas y Renales, que provoca conjugacin con Glicina. B. CITOSOL (Fraccin soluble) * Sulfotransferasas: Conjugacin con sulfato (hgado) * Metiltransferasas: metilacin de Histamina, Ad, NAd (rin) * Deshidrogenasas: Oxidacin de alcoholes (hgado) C. PLASMA SANGUNEO: * Seudocolinesterasa: hidrlisis de Procana y Succinilcolina D. SRE (sistemas reticuloendotelial): * Acetilasas: conjugacin con A. Actico (hgado, bazo y pulmn)

Citocromo P 450 En el ser humano se han identificado 50 enzimas citocromales, divididas en 18 familias y 43 subfamilias. Principales familias CYP 450 metabolizadoras de los agentes exgenos son: CYP 1, CYP 2 y CYP 3. El CYP 3A metaboliza aproximadamente el 50% de los psicofrmacos, y se divide en CYP 450 3A4, 3A5, y 3A7. El CYP 3A4 conforma el 30 % de todas las enzimas hepticas aproximadamente. Tambin se encuentra en el epitelio intestinal (efecto de primer paso). El CYP 1A2 representa aproximadamente el 15% del total de enzimas CYP en el hgado. El CYP 2D6 ( 2% de enzimas CYP hepticas. Tambin se encuentra en el SNC). Se ha observado que el 5-10% raza blanca y 1-2 % de asiticos del sudeste son metabolizadores lentos.

 EDAD:
Mayor susceptibilidad de actividad farmacolgica o Txica de los frmacos se presenta en ancianos y neonatos En stos grupos los frmacos se metabolizan a menor velocidad. Ej. Hiperbilirrubinemia en neonatos por disminucin notable de la glucoronidacin.

SEXO:
Relacionado claramente con Hormonas andrognicas. Ratas adultos jvenes de sexo masculino metabolizan los frmacos con mayor rapidez que las hembras maduras.

NUTRICION:
Alimentos asados al carbn inducen a las CYP1A Jugo de Toronja inhibe las CYP3A sobre el metabolismo de frmacos coadministrados Fumadores metabolizan algunos frmacos ms rpido que los no fumadores, debido a Induccin Enzimtica.

 GENETICOS:
Factor que mejor explica las enormes diferencias en Biotransformacin entre individuos de una poblacin determinada. Las diferencias FENOTIPICAS ha hecho que se clasifique a las personas en:

1. METABOLIZADORES EXTENSOS (RAPIDOS) 2. METABOLIZADORES LIMITADOS (LENTOS)

Se ha demostrado mayor incidencia de Efectos adversos en los metabolizadores lentos por el metabolismo deficiente. Ejemplo: El primer polimorfismo gentico descrito es el de la N-Acetilacin de la INH (hace ms de30 aos). INCIDENCIA DE ACETILADOR LENTO: EEUU 50% (en raza blanca y negra) EUROPEOS 60-70% ASIATICOS 5-10%

Reacciones de fase I

Convierten al frmaco original en un metabolito que puede ser farmacolgicamente inactivo, menos activo o, en ocasiones, ms activo que la molcula inicial.
El principal complejo enzimtico que participa en estas reacciones es el citocromo P450 (ms del 90% del metabolismo oxidativo). El complejo CYP 450 metaboliza compuestos endgenos (esteroides, cidos grasos, prostaglandinas) y exgenos (frmacos y xenobiticos), a travs de procesos de oxidacin, reduccin e hidroxilacin. Clasificacin CYP 450

1) Familia: ejemplo CYP 1 2) Subfamilia: ejemplo CYP 1A 3) Isoenzima: ejemplo CYP 1A2

FASE I En las reacciones de Fase I ocurre la adicin de

grupos funcionales a la molcula de la droga para dar un nuevo producto apto para sufrir la Fase II. Estos grupos funcionales son: OH, COOH, NH2. sistemas de enzimas, que tienen la funcin de introducir en el substrato un tomo de oxgeno proveniente del oxgeno molecular (oxigenasas de funcin mixta). OXIDACIN
Microsomales: Monooxigenasas de funcin mixta (citocromo P450 y monooxigenasas con FAD) y sistemas aminooxidasas No microsomales: Alcohol-deshidrogenasa, aldehido deshidrogenasa

Para hacer este trabajo las clulas cuentan con dos

Principales reacciones de oxidacin catalizadas por sistema de monooxigenasas P450

Hidroxilacin Aromtica

Anilina, Difenilhidantona, Barbitricos, Propranolol

Desalquilacin

N - desalquilacin

Morfina, Codena, Efedrina, Imipramina

O - desalquilacin
S - desalquilacin

Codena, Indometacina, Dextrometorfn, Acetofenetina

Cloropromacina

Desaminacin Oxidativa
O

Anfetamina, Diazepam

Sulfoxidacin
O

Cloropromacina

Desulfuracin

Tiobarbitricos

METABOLISMO Y EXCRECION DE LAS BENZODIAZEPINAS

B
CH3 O Cl

CH3 O N OH N

HIGADO
Benzodiazepina (liposoluble) FASE I Metabolito (activo)

Oxidacin
N Cl O H N

Desalquilacin
Temazepam
Cl

H N OH N

FASE II

Desalquilacin
Metabolito conjugado (hidrosoluble e inactivo)
Diazepam
Cl N

Oxidacin

Oxazepam

Conjugacin

RION
N

Desalquilacin

Nordiazepam

N Cl

Excrecin renal

Prazepam

D Fadel

 REDUCCIN:
Las reacciones de reduccin ms comunes son la transformacin de nitroderivados aromticos a aminas, la azoreduccin de aminas primarias y la deshalogenacin reductiva. La reduccin puede dar lugar a la formacin de un radical libre ms txico que el xenobitico original, capaz de producir daos en el ADN.

Biotransformacin reductiva por el sistema de monooxigenasas citocromo P450

REACCIONES DE REDUCCIN
Pueden producirse en el sistema microsomal Heptico o fuera de el, producidas tambin por las bacterias intestinales

Nitrorreduccin y Azorreduccin

Nitrorreduccin Azorreduccin

Cloranfenicol, Niridazol, Nitrobenzeno Sulfanilamida

Deshalogenacin Reductora

Anestsicos voltiles

HIDROLISIS
En las reacciones de fase I del proceso de biotransformacin de xenobiticos, lo que se pretende es darle un mayor carcter polar a las molculas, lo cual implica adicionarle grupos funcionales polares tales como hidroxilo o aminas; sin embargo, otro camino para llegar al mismo propsito implica realizar un proceso hidroltico en cierto tipo de compuestos, para que se puedan exponer estos grupos polares funcionales (Timbrell, 1985; Gilman et al, 1990).
En ciertos tejidos de los mamferos y especialmente en el plasma sanguneo se encuentran varias esterasas, las cuales tienen la capacidad de producir hidrlisis de diferentes tipos de steres. Estas esterasas son clasificadas como arilesterasas y acetil-esterasas; incluso cabe mencionar que enzimas tales como tripsina y quimotripsina pueden producir la hidrlisis de ciertos carboxi-steres.

Hidrlisis de esteres y amidas

H2O

cido Acetilsaliclico, Bambuterol, Sulfazalazina

FASE II

Las reacciones consisten en agregar un grupo polar de

tamao relativamente grande a los productos de las reacciones de la Fase I o a los xenobiticos originales que contienen los grupos funcionales apropiados para ser substratos de las reacciones de conjugacin. Los donadores de los grupos polares tienen que ser compuestos de alta energa, ya que las reacciones de conjugacin no son termodinmicamente favorables Ocurre la conjugacin con sustancias endgenas tales como:
Acido glucurnico Sulftos cidos endgenos (cido actico) Aminocidos

 Glucoronidacin
La reaccin consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo del txico que se encuentra localizada en el retculo endoplsmico, a diferencia de las otras enzimas de la Fase II que se localizan en el citosol

 Sulfatacin:
La reaccin consiste en la transferencia de un grupo sulfato de PAPS (3-fosfoadenosil-5-fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en el xenobitico. La reaccin es catalizada por sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el citosol.

 Aminoacidacin:
La reaccin consiste en la formacin de una unin peptdica entre el grupo amino de un aminocido, normalmente glicina, y un carboxilo en el xenobitico. Obviamente para que esta reaccin se pueda dar es indispensable que el xenobitico tenga un grupo carboxilo. Estos conjugados son eliminados en la orina debido a que el sistema de transporte del rin reconoce al aminocido

 Glutationizacin:
La glutationizacin consiste en la adicin de glutatin (GSH), a travs de su grupo sulfhidrilo (nucleoflico), con un carbn electroflico del xenobitico. La reaccin es catalizada por la glutatin-S-transferasa y el glutatin mismo es el cofactor de alta energa. Esta reaccin es importante en la destoxificacin de epxidos y perxidos.

 Metilacin:
La reaccin consiste en la transferencia de un grupo metilo a un hidroxilo, amino o sulfhidrilo, es catalizada por las metiltransferasas y el compuesto donador de grupos metilo es la SAM (S-adenosilmetionina). La metilacin es importante en la transformacin de compuestos endgenos y forma parte en la biosntesis de varios aminocidos y esteroides, as como en la metilacin del ADN.

 Acetilacin:
En el caso de la N-acetilacin, las afinidades y capacidades pueden cambiar debido al polimorfismo de esta enzima (acetiladores lentos contra los acetiladores rpidos).

Acumulacin toxica
La acumulacin es la retencin de una sustancia en un tejido o en un rgano a unos niveles superiores a los de su concentracin en la sangre o el plasma. Puede tratarse tambin de una acumulacin gradual en el organismo a lo largo del tiempo. El organismo humano puede dividirse en los compartimentos siguientes: 1) rganos internos 2) Piel y msculos 3) Tejidos adiposos 4) Tejidos conectivos y huesos Esta clasificacin se basa principalmente en el grado de perfusin vascular (sangunea)

Tejido Adiposo como Depsitos

En el tejido adiposo se acumulan txicos debido a su escasa vascularizacin y a su menor velocidad de biotransformacin. En este caso la acumulacin de txicos puede ser una especie de neutralizacin temporal, pues no hay dianas para el efecto txico. No obstante, siempre hay un peligro potencial para el organismo, pues los txicos presentes en este compartimiento pueden volver a la circulacin.

Compuestos lipfilos Coeficiente de particin alta

Hueso como Depsitos

Generalmente la captacin de xenobiticos es producido por un intercambio inico entre la superficie sea y el liquido extracelular que lo rodea.

Protenas como Depsito

Estudios con animales han revelado que, una
vez que han penetrado en la clula, algunos iones metlicos se unen a una protena concreta, la metalotionena. Esta protena, de bajo peso molecular, est presente en las clulas del hgado, el rin y otros rganos y tejidos. Sus grupos sulfhdrico pueden unirse a seis iones por molcula. Una mayor presencia de iones metlicos induce la biosntesis de esta protena. El inductor ms potente son los iones de cadmio. La metalotionena sirve tambin para mantener la homeostasis de los vitales iones de cobre y zinc. Puede unirse al zinc, el cobre, el cadmio, el mercurio, el bismuto, el oro, el cobalto y otros cationes.

Acumulacin selectiva de los txicos

Organoclorados y solventes polares Plomo y flor Tejido nervioso y adiposo Huesos Uas y pelo

Arsnico

Mercurio

Rin

EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS DE ELECCIN Melanina de ojo Compuestos policclicos aromticos

Algunos metales y aniones orgnicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio. Tetraciclina

Huesos y dientes

EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS DE ELECCIN

Placenta
DDT Tricloroetileno Plomo Cadmio Alcohol

Grasas
Insecticidas organoclorados
Bifenilos policlorados (BPC)

Eliminacin
EXCRECION Es el medio por el cual los compuestos exgenos son movilizados del organismo y sacados al exterior Excresion Intestinal La principal condicin para que una molcula sea excretada es que sea polar VIAS PRINCIPALES DE EXCRECION Va Renal Va Pulmonar Excrecin Biliar Secrecin Salival Secrecin Lctea

Excrecin Renal
Los riones son la
ruta mas importante Factores que influyen en la excrecin renal Filtracin glomerular Flujo plasmtico pH de la orina pka del agente qumico Reabsorcin tubular

Excrecin renal
Los txicos se excretan desde el plasma hacia la orina

mediante difusin pasiva hacia los tbulos. Los tbulos proximales renales reabsorben protenas plasmticas pequeas que se filtran en los glomrulos, si un toxico se une a esa protenas pequeas puede transportarse hacia las clulas de los tubulos proximales y ejercer toxicidad. El inconveniente fundamental radica en un deficiente funcionamiento de los riones. Normalmente, los txicos tienen un tamao demasiado grande para ser correctamente filtrados por los riones, y se quedan acumulados en ellos. Se reabsorben aquellas molculas de droga que sean liposolubles y no ionizadas Es importante el pH de la orina que abarca desde 4,5 hasta 8. Este pH puede ser modificado por: Dieta Administracin de agentes acidificantes (vitamina c) y alcalinizantes (Bicarbonato de sodio)

 La eliminacin por el pulmn es tpica de los txicos

ELIMINACION POR VIA PULMONAR

muy voltiles ( los disolventes orgnicos). Los gases y vapores que son poco solubles en la sangre se eliminan rpidamente por esta va, mientras que los txicos que son muy solubles en la sangre se eliminan por otras vas. Los disolventes orgnicos absorbidos por el TGI o por la piel se excretan parcialmente en el aire espirado en cada paso de la sangre por el pulmn, siempre que tengan una presin de vapor suficiente. Este es el fundamento de los alcoholmetros que se utilizan para comprobar si un conductor est en estado de embriaguez. La concentracin de CO en el aire espirado est en equilibrio con el contenido de CO-Hb en la sangre. El gas radiactivo radn aparece en el aire espirado debido a la desintegracin del radio acumulado en el esqueleto.

 Es la fuente que contribuye a la excrecin fecal de xenobiticos, y

EXCRESION BILIAR

es aun mas importante para la excrecin de metabolitos El hgado es el principal sitio de biotransformacin de txicos y los metabolitos as formados pueden excretarse de manera directa hacia la bilis. Los xenobiticos o sus metabolitos que entran al intestino con la bilis pueden excretarse por las heces; cuando las propiedades fisicoqumicas favorecen la reabsorcin, puede surgir una circulacin entero heptica. El hgado tiene al menos cuatro sistemas de transporte para la excrecin activa de compuestos orgnicos hacia la bilis. Dos transportan cidos orgnicos; uno bases orgnicas y el otro compuestos neutrales Los agentes txicos unidos a protenas plasmticas estn por completo disponibles para excrecin activa en la bilis, se desconoce que factores determinan si una sustancia qumica se excretara hacia la bilis o hacia la orina. El sistema excretor heptico no se encuentra desarrollado por completo en recin nacidos razn por la cual algunos compuestos son ms txicos para recin nacidos que para adultos

 Para un numero bastante grande de sustancias

EXCRECION INTESTINAL

qumicas diversas, se ha demostrado que su excrecin hacia las heces no puede explicarse por la porcin no absorbida de una dosis administrada por va oral, ni por excrecin hacia la bilis. La fuente de muchas instancias qumicas en las heces es una transferencia directa desde la sangre hacia el contenido intestinal y se cree que esta transferencia ocurre mediante difusin pasiva para casi todos los xenobiticos. La excrecin intestinal es un proceso relativamente lento. es una va importante de eliminacin renal o biliar baja. La tasa de excrecin intestinal. Se ha demostrado secrecin activa de cidos y bases orgnicos en el intestino grueso.

Secrecin lctea
La excrecin de compuestos txicos hacia la leche tiene importancia extrema
porque: 1. Una materia toxica puede pasar con la leche desde la madre hacia la descendencia alimentada al seno materno. 2. Los compuestos pueden pasar de la vacas a personas por medio de productos lcteos. leche materna.

La droga secretada se encuentra fundamentalmente en la fase lipdica de la Los agentes txicos se excretan hacia la leche mediante difusin simple, puesto
que la leche es ms cida (pH=6.5) que el plasma.

Los compuestos bsicos pueden concentrarse en la leche en tanto los cidos

pueden alcanzar concentraciones mas bajas en la leche que en el plasma

pH de la leche materna oscila de 6,2-6,8

De 3 a 4% de la leche consta de lpidos , y el contenido lipdico del calostro es

an mas alto. Las drogas de carcter bsico sufren atrapamiento inico: morfina, codena, cafena, eritromicina Muchos metales y disolventes orgnicos y algunos plaguicidas organoclorados (DDT) se segregan a travs de la glndula mamaria en la leche materna. Esta va puede ser peligrosa para los nios lactantes.

EXCRESION FECAL
La excrecin fecal es una via importante para
la eliminacin de xenobiticos desde el organismo. La excrecin fecal de sustancias qumicas es un proceso complejo que no se entiende tan bien como la excrecin urinaria. Ingestin no adsorbida: Adems del material indigestible, diversas porciones de nutrimientos y los xenobiticos que se encuentran en los alimentos o se ingieren de manera voluntaria (frmacos) pasan a travs del tubo digestivo sin adsorberse, lo que contribuye a la excrecin fecal.

Sudor y saliva
La excrecin de agentes txicos en el sudor y la saliva tienen
cuantitativamente menor importancia, la excrecin depende de la difusin de la forma liposoluble, no ionizada, de un agente. Los compuestos txicos excretados hacia el sudor pueden producir dermatitis . Muchos no electrlitos pueden eliminarse parcialmente por la piel en el sudor: alcohol etlico, acetona, fenoles, disulfuro de carbono e hidrocarburos clorados Las sustancias excretadas en la saliva entran a la boca, donde por lo general se degluten y, as estn disponibles para la absorcin gastrointestinal pH salival oscila es de 6,5-7,2 Algunos frmacos e iones metlicos pueden excretarse en la saliva a travs de la mucosa de la boca por ejemplo, el plomo (lnea del plomo), el mercurio, el arsnico y el cobre, as como bromuros, yoduros, alcohol etlico, alcaloides, etc. Despus los txicos se degluten y llegan al TGI, donde pueden reabsorberse o eliminarse en las heces. No se considera como un verdadero proceso de eliminacin

 FANERAS (Cabellos ,Pelos, Uas)

Excrecin por las Fanras

Es el caso de los derivados de flor, arsnico y metales pesados, que se incorporan a las queratinas por su afinidad por el azufre, elemento presente en ellas en altas concentraciones. Una consecuencia practica que se deriva de este hecho es la utilidad del anlisis de fanras como prueba de exposicin, siempre que se elimine la contaminacin exgena. El pelo no se afecta por la descomposicin cadavrica a diferencia de otros fluidos biolgicos o tejidos blandos, es de eleccin para determinar la etiologa toxicolgica de la muerte en restos cadavricos momificados y descompuestos. El anlisis de pelo puede constituir una prueba importante e incluso decisiva en los tribunales de justicia, se aplica tambin para el consumo de drogas. Las clulas responsables del crecimiento del pelo, piel y uas mantienen un gradiente favorable de eliminacin de xenobiticos por su constante renovacin. Muchos elementos txicos, incluyendo selenio, mercurio y arsnico, tienen particular afinidad por las protenas del pelo (grupos SH) y se han detectado a concentraciones proporcionales a la dosis recibida .Adems, ciertos xenobiticos orgnicos, como bromobenzeno, se eliminan tambin en el pelo.