INFLAMACIN.

FIEBRE
Depto. de Fisiopatologa Hospital de Clnicas
Abril 2012

BIBLIOGRAFA

www.fsp.hc.edu.uy

Respuestas del organismo ante la agresin

Inflamacin
Conceptos

Respuesta fisiolgica, localizada y protectora, llevada adelante por los tejidos conectivos vascularizados en respuesta a un dao (trauma, infecciones, toxinas, etc.). Su propsito: aislar, neutralizar y remover la causa del dao; limpiar, y finalmente reparar la zona.
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Inflamacin
Conceptos

Reaccin de vasos sanguneos acumulacin de fluido (exudado) y leucocitos en los tejidos extravasculares. Implica respuesta vascular, migracin y activacin de leucocitos, y reacciones sistmicas. Se asocia a procesos de reparacin.

Tanto el proceso inflamatorio como la reparacin pueden ser potencialmente generadoras de dao.
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Inflamacin
Participantes de la respuesta Clulas circulantes: neutrfilos, monocitos, eosinfilos,
linfocitos, basfilos y plaquetas. Plasma y protenas plasmticas. Microvasculatura. Membrana basal.

Clulas del tejido conectivo: mastocitos, fibroblastos, macrfagos y linfocitos residentes.

Matriz extracelular: protenas estructurales fibrosas (colgeno, elastina), glicoprotenas de adhesin (fibronectina, 7 laminina, etc.) y proteoglicanos.

Microcirculacin

Tejido conectivo y microcirculacin

Caractersticas
Inflamacin aguda: Rpido desarrollo (segundos a minutos). Relativamente corta duracin (hasta pocos das). Presencia de edema (exudado) y neutrfilos. Inflamacin crnica:
Mayor duracin.

Presencia de linfocitos y macrfagos. Proliferacin de neovasos, fibrosis y necrosis tisular.

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Presentacin clnica

Inflamacin

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Inflamacin
Presentacin clnica (signos y sntomas locales) Calor - Por aumento del flujo sanguneo. Rubor - dem. Tumor - Por el edema. Dolor - Por mediadores qumicos (bradiquinina). Prdida de funcin - Respuesta adecuada.
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INFLAMACIN AGUDA

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Inflamacin aguda
Elementos centrales 1. Alteracin en el calibre de los vasos sanguneos (vasodilatacin) - permite incremento del flujo sanguneo. 2. Cambios estructurales en la microvasculatura con aumento de la permeabilidad - que permite a las
protenas plasmticas y clulas abandonar la circulacin.

3. Estasis sangunea. 4. Migracin, acumulacin y activacin de leucocitos - hacia y en el foco inflamatorio. 15

Inflamacin aguda
Vasodilatacin

Produce cambios en el calibre y flujo vascular.

De comienzo casi inmediato luego de la injuria. Mediada por la histamina y el NO, entre otros.

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Aumento de la permeabilidad vascular

Inflamacin aguda

Caracterstica de inflamacin aguda.

la

Conduce a la formacin de exudado y edema.

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Inflamacin aguda
Extravasacin leucocitaria

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Inflamacin aguda
Extravasacin leucocitaria

Los leucocitos atraviesan la pared vascular y se activan siguiendo una serie de pasos:
- Marginacin y rodamiento. - Adhesin y transmigracin. - Quimiotaxis y activacin.

Una vez all estn prontos para cumplir con su funcin y sus consecuencias:
- Fagocitosis y degranulacin. - Injuria tisular mediada por leucocitos.
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Extravasacin leucocitaria
Marginacin y rodamiento
El rodamiento es mediado por la familia de las selectinas: E-selectin (endotelio) P-selectin (plaquetas, endotelio) L-selectin (leucocitos) Estas reconocen otras protenas de membrana (por ejemplo CD34, Sialyl-Lewis X-modified GP) que se encuentran reguladas en ms por citoquinas (TNF, IL-1) a nivel del sitio de injuria.
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Extravasacin leucocitaria
Adhesin El rodamiento cesa y comienza la etapa de adhesin a nivel de vnulas poscapilares. Otras molculas de adhesin comienzan su participacin:
- A nivel endotelial: ICAM-1, VCAM-1 - A nivel leucocitario: LFA-1, Mac-1, VLA-4 - Habitualmente estas molculas estn subexpresadas o en una forma inactiva, pero esto cambia durante el proceso inflamatorio.
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Molculas de adhesin del leucocito y la clula endotelial

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Extravasacin leucocitaria
Transmigracin (diapdesis)

Ocurre luego de la adhesin firme del leucocito al endotelio, sobre todo en vnulas va PECAM1 (CD31). Se debe sobrepasar la membrana basal, para lo cual el leucocito utiliza enzimas proteolticas (colagenasas).
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Extravasacin leucocitaria
Qumiotaxis El leucocito sigue un gradiente qumico hacia el sitio de injuria. Este gradiente puede estar dado por:
Productos bacterianos solubles (N-formyl). Componentes del complemento (C5a). Citoquinas (IL-8).
Metabolitos del AA (LTB4).

Los agentes quimiotcticos se unen a receptores de superficie induciendo la movilizacin intracelular de calcio y el ensamblaje de los elementos contrctiles del citoesqueleto.

Extravasacin leucocitaria
Qumiotaxis y activacin

Leucocitos:
extienden seudpodos mientras integrinas de membrana se unen a molculas de la matriz extracelular durante la quimiotaxis. siguiendo con la activacin:

Se producen metabolitos del AA a partir de fosfolpidos. Se prepara toda la maquinaria para la degranulacin con liberacin de enzimas lisosomales, as como el estallido respiratorio. Se regulan las molculas de adhesin.
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Leucocito activado
Fagocitosis y degranulacin

El leucocito reconoce el material a mediante las opsoninas (C3b, IgG).

fagocitar

Para ello cuenta con receptores especficos para ellas: FcR, CR1, 2, 3.

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Leucocito activado
Fagocitosis y degranulacin

Luego del englobamiento la vacuola fagoctica se une a un lisosoma generando un fagolisosoma. As se descarga el contenido de los grnulos en su interior (y a veces tambin hacia el exterior celular). Se forman especies reactivas del oxgeno.
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Lesin asociada a la respuesta celular

- La respuesta inflamatoria se asocia casi siempre a cierto grado de lesin hstica.
1) FAGOCITOSIS:

- Las enzimas se liberan dentro del fagolisosoma, pero pueden escapar por: Fagocitosis fallida. Sustancias que lisan lpidos de membrana.
2) LEUCOCITOS ACTIVADOS: Lesin endotelial directa Daos hsticos

Radicales libres de oxgeno.

Derivados del metabolismo del cido araquidnico.

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Inflamacin
Mediadores qumicos
Median los procesos celulares y inflamacin aguda y crnica. vasculares de la

De origen plasmtico (precursores) o celular (preformados o sintetizados de novo). Se unen a receptores especficos de las clulas blanco. Pueden tener mltiples funciones. Inician o mantienen la respuesta inflamatoria; otros la frenan. Corta vida media. Pueden producir dao tisular. Numerosos mecanismos de
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Inflamacin
Mediadores qumicos
- Aminas vasoactivas: histamina; serotonina.
- Proteasas plasmticas: complemento; sistema de las quininas; coagulacin.

- Metabolitos del cido araquidnico: prostaglandinas; leucotrienos; lipoxinas. - Citocinas y quimioquinas: IL-1; TNF-. - xido ntrico.

- Especies reactivas del oxgeno.

- Componentes lisosomales.
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Proteasas plasmticas
Sistema del complemento

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Metabolitos del cido araquidnico

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Citoquinas y quimioquinas
Interleuquina-1 (IL-1) Aumenta flujo sanguneo local, fiebre, produccin de otros mediadores solubles, aumenta expresin molculas de adhesin. Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-)

Aumenta expresin de molculas de adhesin, expresin de otros mediadores solubles (quimioquinas, IL-1), fiebre.
Interleuquina-6 (IL-6) Promueve diferenciacin de monocitos, aumenta nmero de plaquetas circulantes y protenas de fase aguda. Interleuquina-4 (IL-4) Relacionada a inflamacin alrgica. Propiedades antiinflamatorias. Interleuquina-8 (IL-8) Quimiotctico de neutrfilos. Interfern Gamma (IFN-) Funcin en inmunidad celular contra agentes intracelulares.
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xido ntrico

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1) Vasodilatacin Prostaglandinas xido ntrico 2) Aumento de la permeabilidad vascular Aminas vasoactivas (histamina, serotonina) C3a y C5a (por induccin de la liberacin de aminas vasoactivas) Bradicinina Leucotrienos (C4, D4, E4) Factor activador de las plaquetas 3) Quimiotaxis, activacin leucoctica C5a Leucotrieno B4 Productos bacterianos Quimioquinas (ej. IL-8) 4) Fiebre IL-1, IL-6, TNF Prostaglandinas 5) Dolor Prostaglandinas Bradicinina 6) Lesin hstica Enzimas lisosmicas de neutrfilos y macrfagos Metabolitos del oxgeno xido ntrico

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Control de la respuesta inflamatoria aguda

Mediadores antiinflamatorios Interleuquina-4 Transforming Growth Factor- (TGF- )

Interleuquina-10
Interleuquina-13

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Reparacin y angiognesis
Neutrfilos y macrfagos remueven material extrao y detritus celulares. Fibroblastos, clulas epiteliales y endoteliales crean nuevo tejido y restauran funcin. Angiognesis permite revascularizacin del nuevo tejido. Factores de crecimiento promueven estos eventos: EGF, PDGF, TGF-, TGF-, etc.

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Evolucin del proceso inflamatorio

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Evolucin del proceso inflamatorio

Factores que determinan la evolucin

Virulencia del agente.

Respuesta del husped. Severidad y localizacin de la lesin.

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Evolucin del proceso inflamatorio

1) RESOLUCIN:

- Restablecimiento de la normalidad histolgica y funcional.

- Para ello se debe cumplir: Lesin limitada o de duracin breve. No hay destruccin de tejido (necrosis) o es mnima. Sustitucin de las clulas lesionadas irreversiblemente.

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Evolucin del proceso inflamatorio

2) FORMACIN DE ABSCESOS:

- Ocurre cuando:
Hay un abundante infiltrado neutroflico. En determinadas infecciones por grmenes pigenos.

- Evolucionan a una cicatriz por la gran destruccin hstica existente.

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Evolucin del proceso inflamatorio

3) CICATRIZACIN Y FIBROSIS:

- Ocurre cuando: - La destruccin hstica es importante. - Se afectan tejidos sin capacidad de regeneracin. - Los exudados fibrinosos extensos no se reabsorben por completo y se organizan con la penetracin de elementos del tejido conjuntivo produciendo fibrosis.
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Evolucin del proceso inflamatorio

4) INFLAMACIN CRNICA:

- Estmulo crnico o injuria persistente: infecciones crnicas por bacterias persistentes, exposicin prolongada a sustancias txicas (asbesto). - Inflamaciones repeticin). agudas insidiosa recurrentes con (colecistitis a

- Inflamacin (tuberculosis).

respuesta

sub-clnica

- Infecciones virales. - Enfermedades autoinmunes.

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INFLAMACIN CRNICA

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Caractersticas de la inflamacin crnica

Inflamacin activa. Destruccin del tejido extensa mediada por las clulas inflamatorias. Aumento del tejido conectivo debido a intentos de reparacin. Los eventos vasculares son de escasa significancia. Predominan las clulas mononucleares.
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Clulas en la inflamacin crnica

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Soehnlein, O. et al., 2009.

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FISIOPATOLOGA DE LA FIEBRE

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Fiebre: Mecanismo
Hipotlamo: termostato del organismo, usualmente seteado a 37oC.
Fagocitosis. Destruccin bacteriana y la liberacin de LPS. Interleuquina-1 liberada por los macrfagos.

Resetean el hipotlamo a una temperatura mayor, produciendo fiebre.

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Fiebre: Mecanismo
Pirgenos endgenos:
- IL-1 - IL-6 - TNF - IFN

Pirgeno exgeno:
- LPS
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Fiebre: Mecanismo
Pirgenos

FIEBRE
Endotelio hipotalmico

Conservacin y produccin de calor

PGE2 (liberada en el lado cerebral del endotelio hipotalmico) Cl. gliales (receptor EP-3)

Elevacin del termostato hipotalmico AMPc (neurotrasmisor)

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Fiebre: Antipirticos

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Fiebre vs. Hipertermia

Fiebre elevacin del set point. Hipertermia - no se eleva el set point - Exgena - Hipertermia maligna - Sind. maligno neurolptico

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