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Complemento: Historia

Descubierto en 1894 por


Bordet

Presenta una actividad


lítica en suero fresco
Su actividad lítica se
destruye cuando se
calienta a 56C por 30
min
Funciones del complemento
• Benéficas al huesped:
– opsonizacion para amplificar la fagocitosis
– Atracción y activación de fagocitos
– Lisis de bacterias y células infectadas
– Regulación de la respuesta por anticuerpos
– Aclaramiento (eliminación) de compuestos
inmunes
– Aclaramiento de células apoptóticas

• Nocivas al huesped:
– Inflammacion, anafilaxis
Proteinas del sistema complemento
(nomenclatura)

• C1(qrs), C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9


• factores B, D, H e I, properdina (P)
• Lectina enlazante de manosa (MBL), MBL
asociadas a serinproteasas (MASP-1 MASP-2)
• C1 inhibidor (C1-INH, serpin), C4-enlazante de
proteinas (C4-BP), factor de declinación
acelerada (DAF), receptor 1 del complemento
(CR1), proteina-S (vitronectina)
Definiciones
• Activación-C: alteración de proteínas C, de forma tal que
interaccionen con el siguiente componente
• Fijación-C: uso del C por complejos Ag-Ab
• Unidades hemolíticas (CH50): dilución del suero que hemoliza el 50%
de una suspensión estandarizada de eritrocitos cubiertos con
anticuerpos
• Inactivación-C: desnaturalización (usualmente por calor) de un
componente temprano del complemento que resulta en pérdida de la
actividad hemolítica
• Convertasa/esterase: proteína C alterada que actúa como una
enzima proteolítica para otro componente del complemento
Productos de la activación de las proteínas del
complemento (nomenclatura)

-Los componentes activados usualmente están


suprarrayados: p.e. C1qrs
-Cuando son fragmentadas enzimáticamente, el
péptido de mayor tamaño mayor se adhiere a la
superficie de la membrana y el péptido de menor
tamaño se libera al micrombiente
Productos de la activación de las proteínas del
complemento (nomenclatura)

-Usualmente, se agrega la letra “b” al péptido mayor,


unido a la membrana, y la letra “a” al péptido más
pequeño (p.e. C3b(C3a, C4b/C4a, etc.); excepto para
el C2, en el cual la fracción que se une a la membra –
la mayor- es la C2a y la que se libera al microambiente
– la menor- es la C2b
Vías de activación del
complemento
VÍA DE LA VÍA ALTERNATIVA
VÍA CLASICA
LECTINA

Anticuerpo anticuerpo
dependiente independiente

Activación de C3 y
generación d C5 convertasa

activación
de C5

VÍA DE
ATAQUE LÍTICO
Componentes de la vía
clásica

C1r C1s
Ca++
C1q
C2 C3 C4

Complejo C1
Vía Clasica
Generación de C3-convertasa

C4a C1r C1s


Ca++

C4 b
C1q
Vía Clasica
Generación de C3-convertasa

C4a C1r C1s C2b


2 a
Ca++ C
C1q
_____
Mg++
C4b2a es C3 convertasa

C4b C2a
Vía Clasica
Generación de C5-convertasa

C4a C1r C1s C2b C3a

Ca++ ________

C1q C4b2a3b es C5 convertasa;


la que induce la Vía de
Mg++ Ataque a la Membrana

C3
b
C4b C2a
Actividades Biológicas de los
componentes de la Vía Clásica

Componente Actividad Biológica

C2b Procinina; fragmentada por la plasmina para producir


cinina, la cual induce la formación de edema

C3a Anafilotoxina; puede activar la degranulación de los


basófilos y los mastocitos, lo que produce un incremento
en la permeabilidad vascular y en la contracción de las
células del músculo liso, lo que da lugar a la anafilaxis

C3b Opsonina; activa las células fagocíticas

C4a Anafilaotoxina

C4b Opsonina

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Control de los componentes de la Vía
Clásica
Componente Regulation

Todos Inhibidor de C1 (C1-INH); disocia C1r y C1s d C1q

C3a Inactivador de C3a (C3a-INA; Carboxipeptidasa B)

C3b Factores H e I; Factor H facilitala degradación de


C3b por parte del Factor I
C4a C3a-INH
C4b Proteína enlazante de C4 (C4-BP) y Factor I; C4-BP
facilita degradación de C4b por el Factor I; C4-BP
también previene la asociación de C2a con C4b,
bloqueando la formación of C3 convertasa

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Deficiencia de Inhibidor de C1:
angioedema hereditario
Componentes de la vía de la
Lectina Enlazante de Manosa

C4
MASP2

MBL C2 MASP1
Vía de la Lectina
Mannose-binding Enlazante
lectin de
pathway
Manosa

_____
C4a C2b
C4b2a es C3 convertasa;
induce la generación of C5
convertasa
MASP1 C4b
C4
MASP2 2a
CC2
MBL C4b C2a
Componentes de la Vía
Alternativa

C3 B

P
Activación espontánea de
C3

Generación de C3 convertasa
D
H2O

Bb
C3 i C3b

C3a

El complejo C3iBb tiene una vida media muy corta


Amplificación circular de
la activación de C3-

Si C3b es generada
espontáneamente no se
degrada

C3a C3b Bb C3 b
Amplificación circular de la activación
de C3

C3 b Bb C3b

C3a C3b Bb
C3a
Amplificación circular
de la activación de C3
D

C3 b Bb Bb C3b
C3b

C3a C3b Bb
C3a
C3a
Amplificación circular
de la activación de C3

C3b Bb Bb C3b
C3b

C3a C3b Bb
C3a
C3a
Amplificación circular de
la activación de C3

Bb Bb C3b
C3b

C3a C3b Bb
C3a
C3a
Control espontáneo de la
activación de C3 via DAF

DAF previene
C3b
el enlace del B

DAF
factor B a C3b CR1
Membrana celular autóloga
Control espontáneo de la
activación de C3 via DAF

DAF remueve
Bb Bb C3b
el factor Bb

DAF
enlazado a CR1
Membrana celular autóloga
C3b
Control espontáneo de la
activación de C3 via CR1

Bb
H

Bb C3b
C3b
I I

DAF
DAF

iC3b iC3b
CR1
CR1
Membrana celular autóloga
Degradación del C3b producido
espontáneamente

C3c C3c
C3b
I C3b
I
C3dg
iC3b C3dg
iC3b
Estabilización de C3b y activación
de C5
C3a
C3b encuentra un activador
(protector) de membrana
Ésta es la C5 convertasa de la
D vía alternativa
P
Bb
C3b C3 b
Regulación de C3b sobre si misma y
sobre los activadores de superficie

C3b
C5-convertasa de dos vías

C5-convertasa de las C5-convertasa de la vía


vías Clásica y de la Alternativa
Lectina

C3b C3b Bb C3b


C4b C2a
Vía Lítica

La generación de C5
convertasa induce la activación
de la

Vía Lítica
Componentes de la vía lítica

C7
C5 C6

C8
C
9
Vía lítica
activación de C5
C5a

C5 b

C3b
C4b C2 a
Vía lítica
ensamble del complejo lítico

C6

C7 C5 b
Vía lítica:
inserción del complejo lítico dentro de la membrana

C6

C8 C5 b
C7
CC C C
C9 9 9 9C
9C C C9
9 9 9
Efectos Biológicos de C5a
Propiedades biológicas de los productos de
activación del complemento

Producto Efecto biológico Regulación

C2b
edema C1-INH
(procinina)

C3a Degranulación de carboxi-


(anafilatoxina) mastocitos; incremento peptidasa- B
en la permeabilidad (C3-INA)
vascular; anafilaxis
Propiedades biológicas de los productos de
activación del complemento

Producto Efecto Biológico Regulación


C3b opsonización; factores H & I
(opsonina) activación de
fagocitos activación
C4a como C3, pero (C3-INA)
(anafilatoxina) menos potente

C4b opsonización; C4-BP,


(opsonina) fagocitósis factor I
Propiedades biológicas de los productos de
activación del complemento

Producto Efecto biológico Regulación

C5a (factor anafiláctico como C3, pero carboxi-


quimiotáctico) mucho más potente; atrae peptidasa-B
y activa PMN, provoca (C3-INA)
agregación de neutrófilos,
estimula el metabolismo
oxidativo y la liberación de
leucotrieno

C5b67 Quimiotáxis, se adhiere a proteina-S


otras membranas
Deficiencias del Complemento y Enfermedades
Vía Clásica

Componente Enfermedad Mecanismo

C1INH Angioedema Overproduction of C2b


Hereditario (procinina)

C1, C2, C4 Predisposición a La opsonización de


LES los complejos
inmunes ayuda a
solubilizarlos, la
deficiencia
incrementa su
precipitación en los
tejidos y la
inflamación 41
Deficiencias del Complemento y Enfermedades
Vía de la Lectina

Componente Enfermedad Mecanismo

MBL Susceptibilidad a Incapacidad de


infecciones iniciar la vía
bacterianas en
infantes o
Immunosuprimidos

42
Deficiencias del Complemento y Enfermedades
Vía Alternativa

Componente Enfermedad Mecanismo

Factores B or D Susceptibilidad a Opsonización insuficiente


infecciones
bacterianas
piogénicas
(formadoras de
pus)
C3 Susceptibilidad a Falta de opsonización e
infecciones incapacidad de utilizar la vía
bacterianas de ataque de membrana
C5, C6, C7 C8, or Susceptiblidad a Incapacidad de atacar la
C9 infecciones por membrana externa de
bacterias gram bacterias gram negativo
negativo
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Deficiencias del Complemento y Enfermedades
Vía Alternativa

Componente Disease Mechanism

Properdina (ligada a Susceptibilidad a Falta de opsonización de


X) meningitis bacterias
meningocóccica

Factores H or I Deficidencia de Activación incontrolada


C3 y del C3 por la vía
susceptibilidad a alternativa, resultando en
infecciones una depleción de C3
bacterianas

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Opsonización y fagocitosis
Rompimiento del complejo C1qrs

C1r C1s
C1Inh

C1q
C1r C1s

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