SISTEMA CYP

Citocromos, del griego citos ( hueco, recipiente, urna en biologa clular) y croma ( color). Martin Klingenberg, estudios con el citocromo b5, la presencia de un pigmento unido al monxido de carbono.

Descubrimiento

En 1964 Omura y Sato, identifican la naturaleza hemoproteca de este pigmento, con pico de absorbancia en el espectro UV a 450 nm (pico de Soret). Por este motivo a esta hemoprotena se la denomin citocromo P-450.

Identificacin

Relacionado con el metabolismo de

Xenobiticos, como drogas, pesticidas, procarcingenos, anestsicos, solventes orgnicos, etc.

Sustancias endgenas:
Colesterol, cidos biliares, esteroides, vitaminas liposolubles y cidos grasos.

Eucariotas tiene un PM de unos 50 a 60 kD.

Se han identificado ms de 7.700 secuencias de P450

2.740 secuencias en animales. 2.675 en plantas.

866 familias.

Citocromos P-450
CYP1A2 y CYP2E1 CYP2A6 o CYP3A4

En 1987 se establecieron los principios del sistema de nomenclatura y clasificacin.

Actualmente se conocen 57 genes y ms de 59 pseudogenes divididos en 18 familias de genes y 43 subfamilias.

Nomenclatura - Distribucin

Hay 13 familias CYP (1 1-13)

1, 2, 3 son las ms importantes para el metabolismo de frmacos en humanos. La familias se basan en homologa de secuencias proteicas. Todos los miembros de la familia tienen al menos el 40% de los aminocidos iguales. Los miembros de una misma subfamilia tienen > 55% de aminocidos iguales. Las ms importantes para el metabolismo de frmacos son: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4 CYP3A4.

Hay 22 subfamilias (A, B, C...) Hay 60 isoformas especficas

FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE FRMACOS

Farmacolgicos Fisiolgicos

Patolgicos

3 Tipos de Factores

Especie y raza. Edad. Sexo y hormonas. Factores genticos y tnicos. Dieta.

FACTORES FISIOLGICOS

Especie y Raza

Edad

Sindrome gris por deficiencia de glucoriniltransferasa

Reduccin del flujo heptico 0.5 1.5 %

Sexo y Hormonas

Acetilacion de Isoniacida Oxidacin de la Debrisoquina Oxidacin de Mefenitoina Hidrlisis de la Succinilcolina

FACTORES GENTICOS Y TNICOS

DIETA

Dieta Hiperproteica. Dieta Hipoproteica. Dieta altas en:

Inductores: verduras crucferas, metilxantinas Inhibidores: zumo de pomelo.

CYP
2C8, 2C9

P.%
15.8%

Farmaco
Tolbutamida , Diclofenaco , Fenitoina , Warfarina Tolbutamida, Diclofenaco, Fenitoina Diacepam , Omeprazol , SMefenitoina, Diacepam, Omeprazol. Codeina Codeina, , Debrisoquina Debrisoquina, , Dextrometorfan Dextrometorfan, , Esparteina Carbamacepina , Cortisol, Diacepam , Eritromicina, Midazolam, Nifedipina, Omeprazol, Carbamacepina, Cortisol, Diacepam, Eritromicina, Midazolam , Nifedipina ,

2C18, 2C19 2D6

8.3%

18.8%

3A4, 3A5

34.1%

Factores Farmacolgicos
Induccin Enzimtica. Inhibicin Enzimtica.

La exposicin a un frmaco puede provocar aumento de la actividad metabolizante de la fraccin microsomal en diversos tejidos. Consecuencia de la estimulacin especfica de la sntesis de determinados sistemas enzimticos microsomales La mayora de las sustancias inductoras del citocromo P-450 inducen tambin los sistemas enzimticos de la fase II

Induccin Enzimtica

La induccin enzimtica se lleva a cabo fundamentalmente en:

Hgado Rin Ap. Gastrointestinal Suprarrenales Pulmn Placenta Piel Pncreas.

Los inductores de monooxigenasas del citocromo p-450 se agrupan:

Tipo fenobarbital o barbitrico Tipo hidrocarburos aromticos policclicos Tipo esteroides anabolizantes Etanol Clofibrato

Hidrocarburos aromticos policclicos y dibenzodioxinas:

inducen la familia CYP1 a travs del receptor Ah (Aromatic hydrocarbon).

Tipo hidrocarburos aromticos policclicos

Fenobarbital: induce fundamentalmente las subfamilias 2B y 2C a travs del receptor CAR (Constitutive Androstane Receptor).

Tipo fenobarbital o barbitrico

Rifampicina y glucocorticoides: activan fundamentalmente las subfamilias 3A y 2C a travs del receptor PXR (Pregnane X Receptor).

Tipo esteroides anabolizantes

Las enzimas biotransformantes pueden ser inhibidas por diversos productos (incluidos los frmacos). Dada la escasa especificidad de las enzimas oxidativas microsomales en relacin con sus sustratos, resulta fcil la ocupacin del centro activo de la enzima.

Incremento en la semivida del frmaco. Aumenta su actividad farmacolgica

Inhibicin Enzimtica

Se han asociado a insecticidas. El ms utilizado es el SKF-525 (B-dietilaminoetil 2,2 difenilpentanoato) Existen sustancias que lo inhiben transformando el C P-450 en C P-420 inactivo

La inhibicin de la dopa-descarboxilasa con carbipoda o benseracida puede tambin resultar til en la enfermedad de Parkinson. La inhibicin del aldehdo-deshidrogenasa por el disulfriam se utiliza para la deshabituacin del paciente alcohlico. Metronidazaon y las sulfamidas hipoglucemiantes bloquean tambien la aldehdo-deshidrogenasa.

Existen factores hereditarios en que se alteran diversas rutas metablicas. Se provoca una alteracin del metabolismo de los frmacos en diversas situaciones.

Factores patolgicos