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Avanos da Nanotecnologia Farmacutica-2

aula-3 (22/08/07)

Prof. Dr. Nelson Durn MSc. Priscyla D. Marcato MSc. Zaine Teixeira IQ-UNICAMP

Nanopartculas lipdicas slidas

Nanopartculas polimricas

Sistemas de Liberao Sustentada


Lipossomas

Cristais lquidos

Nanopartculas Polimrica

Materiais
Solvente Orgnico (clorofrmio, acetona etc)
Polmero Tensoativo

Fase Aquosa

Estruturas

Schaffazick et al. Quim Nova 26, 726 (2003).

leo na fase orgnica

Mtodos de preparao
Emulsificao e evaporao de solvente

Emulsificao espontnea/difuso de solvente


Salting out Nanoprecipitao Polimerizao in situ etc

Reis et al. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 2, 8 (2006)

ESCOLHA DO PRINCPIO ATIVO

HIDROFLICO

LIPOFLICO

A SOLUBULIDADE DO ATIVO DETERMINA O MTODO DE PREPARAO DAS PARTCULAS

Ativos Lipoflicos
Emulso O/W
Solvente Orgnico+ Polmero + Ativo

H2O + Tensoativo

Lavadas com gua por centrifugao a 15 000 rpm


Agitao

Secas por Liofilizao


Tewes et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 66, 488 (2007)

Ativos Hidroflico
Dupla Emulso W/O/W
Fase aquosa 1 H2O + Ativo

Solv. Orgnico Polmero Agitao


Agitao

Fase Aquosa 2 1% de PVA

Tewes et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 66, 488 (2007)

Fase Orgnica

Agitao

Fase Aquosa Miniemulso

Evaporao de Solvente

Legenda
Surfactante
Polmero Ativo lipoflico
Modificado da Nature Materials 2, 408412 (2003)

Solvente Orgnico

Polmeros biodegradaveis
O O CH2 C n Poli(acido glicolico) ou PGA CH3 O CH O C (CH2)5 O Poli (-caprolactona) ou PCL Poli(acido lactico) ou PLA n

O
C n

Poly(3-hydroxybutyrate-co-valerate) or PHBV
CH3 O CH2CH3 O I II I II H[ O CH CH2 C O ]m co CH CH2 C ]n OH

BIOPOLMEROS TPICOS

Polmeros biodegradveis e bioabsorvveis;


Degradao depende de: MM, estrutura, solubilidade,composio da cadeia,grau de cristalinidade.

(PLGA)

MTODOS MAIS IMPORTANTES DE PREPARAO DE NANOPARTCULAS 1-MTODO DE EMULSIFICAO/EVAPORAO DE SOLVENTE


FASE AQUOSA gua destilada Tensoativo

Homogenizao Sonicao EMULSO leo em gua

FASE ORGNICA Solvente orgnico Polmero Agente ativo

Extrao do solvente Evaporao do solvente

SUSPENSO DE NANOPARTCULAS

APLICAO
1- Formao de nanoesferas para substncias lipoflicas. Este mtodo tem sido modificado para uma emulso mltipla do tipo gua/leo/gua. 2- Limitaes: a) Emulso leo/gua deve ter uma fase dispersa (leo) bastante fina e homognea (requer bastante tensoativo e tcnicas de agitao elevada). b) Solventes orgnicos (clorados) e tensoativos usados (lcool polivinlico, p.ex.) no so compatveis com aplicaes biolgicas. 3- Alternativas: Uso de tensoativos como albumina de soro humano . 4- Propriedades otimizadas: dimetro mdio e distribuio de tamanho; re-suspenso num veculo aquoso sem agregao; teor de frmaco; taxa de liberao, taxa de degradao; esterilidade; apirogenecidade; e teor de solvente residual. 5- Variveis: Volume da fase aquosa para a fase orgnica; concentrao do polmero na fase orgnica; concentrao do frmaco na fase orgnica; presena de tensoativo em ambas fases (orgnica e aquosa); solubilidade do frmaco na fase aquosa (nvel de saturao); mtodo e velocidade de agitao.

MTODOS MAIS IMPORTANTES DE PREPARAO DE NANOPARTCULAS 2-MTODO DE EMULSIFICAO ESPONTNEA/ DIFUSO DE SOLVENTE
FASE AQUOSA FASE ORGNICA

Difuso rpida do Solvente miscvel com gua

NANOPARTCULAS

APLICAO

1- Este mtodo uma verso modificada do mtodo de emulsificao/evaporao de solvente apresentado anteriormente: um solvente miscvel em gua (acetona, etanol ou metanol) misturado ao solvente imiscvel (clorofrmio, ou cloreto de metileno). A difuso espontnea do solvente miscvel no meio Aquoso cria uma turbulncia interfacial entre as duas fases levando formao de partculas menores. 2- Quanto maior a proporo do solvente miscvel na mistura, menores as partculas formadas. 3- Este mecanismo de reduo do tamanho das partculas pela emulsificao instantnea associada difuso de um solvente miscvel em meio aquoso requer por razes bvias, um menor gasto energtico com agitao mecnica para reduo do tamanho das partculas no processo.

MTODOS MAIS IMPORTANTES DE PREPARAO DE NANOPARTCULAS 3-MTODO DE NANOPRECIPITAO


FASE AQUOSA gua destilada Tensoativo

FASE ORGNICA Solvente orgnico leo Polmero Agente ativo


Agitao

FASE ORGNICA Solvente orgnico Polmero Agente ativo

SUSPENSO DE NANOPARTCULAS

APLICAO
1- Formao de nanopartculas sem qualquer etapa prvia de emulsificao 2- Envolve o uso de um solvente orgnico que completamente solvel na fase aquosa externa; consequentemente, a extrao e a evaporao do solvente no so necessrias para a precipitao do polmero. 3- Os parmetros mais crticos do processo para a formao instantnea da disperso coloidal so a concentrao do polmero na fase orgnica e a razo de volume entre as duas fases. 4- Fcil de escalonamento. 5-Limitaes: Limita-se a encapsulao de substncias pouco solveis em gua.

MTODOS MAIS IMPORTANTES DE PREPARAO DE NANOPARTCULAS 4-MTODO DE SALTING-0UT


FASE ORGNICA Solvente orgnico Polmero Agente ativo FASE AQUOSA (sal) gua destilada Tensoativo (PVA) EMULSO gua em leo

Agitao

gua destilada SUSPENSO DE NANOPARTCULAS

APLICAO
1- A formao de nanopartculas baseada na formao de uma emulso pela incorporao , sob agitao, de uma soluo aquosa saturada de PVA em uma soluo de polmero dissolvido em acetona.

2- O PVA tem o papel de estabilizar a disperso.


3- Pela tcnica de nanoprecipitao, a soluo do polmero em acetona completamente miscvel na soluo aquosa; entretanto, aqui a miscibilidade das duas fases impossibilitada pela saturao da fase aquosa com PVA. 4- A precipitao do polmero ocorre quando uma quantidade adicional de gua adicionada permitindo ento a difuso da acetona para a fase aquosa. 4- Propriedades otimizadas: Esta tcnica adequada para agentes ativos e polmeros solveis em em solventes polares como acetona ou etanol.

MTODOS MAIS IMPORTANTES DE PREPARAO DE NANOPARTCULAS 5-MTODO DE EMULSIFICAO/DIFUSO DE SOLVENTE


FASE AQUOSA (saturada em solvente orgnico) gua destilada Tensoativo FASE ORGNICA (saturada em gua) Solvente orgnico Polmero Agente ativo EMULSO leo em gua gua destilada

Agitao

SUSPENSO DE NANOPARTCULAS

APLICAO
1- Formao de nanopartculas pelo uso de um solvente parcialmente miscvel em gua, que previamente saturado em gua para garantir o equilibrio termodinmico inicial de ambas as fases. 2- A precipitao do polmero ocorre quando uma quantidade adicional de gua adicionada ao sistema, permitindo ento a difuso do solvente para a fase aquosa. 3- Dependendo do ponto de ebulio do solvente pode ser eliminado por destilao ou filtrao tangencial.

4- Este mtodo apresenta algumas vantagens sobre o mtodo de nanoprecipitao como a possibilidade de controle do tamanho das partculas.

5- As nanopartculas formadas por esse mtodo apresentam tamanhos superiores aquelas preparadas por nanoprecipitao, dependendo de Vrios parmetros como o tipo e concentrao do tensoativo e do polmero, tempo e velocidade de agitao.

PREPARAO

Exemplo de encapsulao
utilizando nanocpsulas.

PREPARAO

Controle das variveis de processo


temperatura [tensoativo] Precipitao cogulos agregados grandes espuma

evaporao

No

[polmero]

solvente

Sim
agitao Modo adio

Formas arredondadas superfcie lisa baixa polidispersidade

Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 2 (2006) 8 21

Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles

C.P. Reis, R.J. Neufeld, A.J. Ribeiro, F. Veiga

Emulsification/solvent diffusion (ESD)

Tcnicas de Secagem

Liofilizao
Congela-se a amostra em nitrognio lquido Coloca no Liofilizador por 12 horas para que ocorra a sublimao da gua coletando apenas as partculas

Tcnicas de Caracterizaes

TCNICAS MICROSCOPICAS
Microscopia Eletrnica de Varredura (MEV)

Microscopia de Fora Atmica (AFM)

Microscopia Eletrnica de Transmisso (TEM)

Aplicaes

Shi et al., Journal of Controlled Release 80, 309 (2002)

Nanopartculas Lipdicas Slidas

Formadas por lipdios slidos temperatura ambiente e corporal


Wissing et al., Advanced Drug Delivery Reviews 56, 1257 (2004)

Maior estabilidade
Menor toxicidade

Vantagens

Fcil escalonamento da produo


Fcil esterilizao

Atuam como oclusivos - Aumenta a hidratao da pele em 32% (outros produtos aumentam em 24%).

ne et al., Encyclopedia of Nanoscience and Nanotechnology, American Scientific Publishers, vol. 10, 43 (2007).

Homogeneizao alta Presso

Ativo + Lipdio fundido

Homogeneizao a quente

Homogeneizao a frio
Solidificao (nitrognio lquido)

Soluo de tensoativo (quente) (sob alta agitao)

Modo (micropartculas lipdicas)


Agitao Pr-emulso Soluo de tensoativo (fria)

Micro-suspenso Homogeneizado alta Presso

Rpido e Fcil
Fcil escalonamento - 99% de reprodutibilidade em escala industrial Evita contaminao no processo de homogeneizao

500 bar 3 ciclos

Sakulkhul et al., Proceedings of the 2nd IEEE International ( 2007)

Estrutura das Partculas


Souto e col., International Journal of Pharmaceutics 278, 71 (2004)

Matriz Homognea (soluo slida) Homogeneizao a frio

Parede Rica em Ativo

Ncleo Rico em ativo

Cristalinidade Eficincia de encapsulamento Expulso do ativo Difrao de Raio-X Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) Microscopia Eletrnica de Transmisso (TEM)

Distribuio do Ativo nas partculas


Eficincia de encapsulamento Ressonncia Magntica Nuclear de Prtons
Liberao do Ativo

Morfologia das Partculas Via de administrao Tcnicas microscpicas (MEV, TEM, AFM)
Via de administrao Dimetro e Potencial Zeta Estabilidade Espectroscopia de correlao de ftons- Aglomerao

Aplicaes

Concentrao no plasma

Pandey e col., Tuberculosis 85, 415 (2005)

Nvel de ativo nos tecidos depois de 10 dias

Ativo livre- 48 horas no foi mais detectados nestes rgos


Pandey e col., Tuberculosis 85, 415 (2005)

Atividade Quimioterpica

Pandey e col., Tuberculosis 85, 415 (2005)

Podofilotoxina (POD) POD inibi o crescimento de clulas epiteliais infectadas pelo vrus papiloma humano (HPV) Absorvido at a corrente sangunea
Chen et al., Journal Controlled Release 110, 296 (2006)

NLS-POD

NLS-POD (aumento)

POD

10 m

75 m

135 m

275 m

PERMEAO CUTNEA

20 e 200 nm: no tiveram permeao atravs da camada crnea, mas se acumulam nos folculos pilossebceos, principalmente as de tamanhos menores.

No trabalho de Nile Red@PCL ocorresse uma maior eficincia de liberao na camada crnea pela formao de filme e no maior penetrao das partculas
Alvarez-Romn et at., Pharm. Res.; 21, 1818-25 (2004)

Nossa Proposta A investigao da rota de permeao (folicular ou via camada crnea), ou se permite a formao de um filme na superfcie, reduzindo a perda de gua transepidermal e favorecendo a penetrao da droga na pele

ESTUDO DE UM CASO ESPECFICO

Palmitato de retinila
O O (CH2)14CH3

Emisso em 514nm

armazenamento da vitamina A (retinol) Manuteno da diferenciao epitelial preveno da carcinognese propriedade antioxidante Polmero funcionalizado com azul do nilo

%Encapsulamento = 99
Dimetro = 250 nm Potencial zeta = -20 mV

Br

NC

Microscopia Confocal

(Vermelho do Nilo) (Palmitato)

Seguro para aplicao cosmtica Atinge o alvo de atuao

Teixeira et al. 2007

AGRADECIMENTOS

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