ESTUDOS DE PR-FORMULAO

I. ESTUDOS DE PR-FORMULAO - CONCEITOS E APLICAO PRECEDEM O DESENVOLVIMENTO DE UMA NOVA FORMA FARMACUTICA ESTUDO DAS INCOMPATIBILIDADES FRMACO/EXCIPIENTE

ESTUDOS DAS CARACTERSTICAS FSICAS E QUMICAS DE UM NOVO FRMACO: solubilidade estabilidade coeficiente de partio O/A pKa=velocidade de dissoluo forma fsica

Solubilidade
Um frmaco que administrado por qualquer via deve apresentar solubilidade em gua, mesmo que ela seja mnima, para que ocorra a absoro e a resposta teraputica. O aumento da solubilidade aquosa pode ser conseguido pela obteno de derivados mais

solveis como por exemplo sais, estres, ou reduo do tamanho da

partcula do frmaco.

SOLUBILIDADE

*PROBLEMAS: Solubilidade mnima em gua: 1% (10mg/ml)

< 1mg/ml necessidade utilizao solubilizante (faixa de pH de 1 a 7, T 37C)

CARACTERIZAO DO FRMACO
TESTE MTODO DE CARACTERIZAO INTRNSECA, Ph CONTROLE SOLUBILIDADE, FORMAO DE SAL SOLUBILIDADE, HIGROSCOPICIDADE, ESTABILIDADE

SOLUBILIDADE
AQUOSA PKa SAIS

SOLVENTES
COEFIC. PARTILHA DISSOLUO PF DOSEAMENTO ESTABILIDADE MICROSCOPIA FLUXO DOS PS DENSIDADE NGULO DE REPOUSO COMPATIBILIDADES (excipientes) PROP.COMPRESSO

VECULOS, EXTRAO
LIPOFILICIDADE, REA BIOEQUIVALNCIA DSC - POLIMORFISMO, PUREZA CLAE, UV, CCD TRMICA, HIDRLISE, OXIDAO, FOTLISE, pH MORFOLOGIA, TAMANHO DE PARTCULA COMPRIMIDOS, CPSULAS (FORMULAO) COMPRIMIDOS, CPSULAS (FORMULAO) SCREENING COM DSC, TLC ESCOLHA DE EXCIPIENTES

SOLUBILIDADE
* veiculao do frmaco: -Em cpsulas gelatinosas moles PEG 400, triacetato de glicerila, leos vegetais -Na forma de semi-slidos dissoluo em leo ou triglicrides, PEG, glicerina

SOLUBILIDADE INTRNSECA Solubilidade intrnseca: o mnimo de solubilidade de um composto AUMENTO SOLUBILIDADE DO FRMACO NOVO EM SOLUO CIDA (BASE FRACA) AUMENTO SOLUBILIDADE DO FRMACO NOVO EM SOLUO ALCALINA (CIDO FRACO) =>COMPORTAMENTO ANFOTRICO

SOLUBILIDADE INTRNSECA IDEAL: efetuar a medida de solubilidade em duas temperaturas a) 4 ou 5C assegura estabilidade fsica e qumica b) 37C fornece subsdios para avaliao farmacolgica.

Aparato para o teste de avaliao de solubilidade intrnseca

SOLUBILIDADE
DIFERENTES FORMAS FRMACO ALTERAES VELOCIDADE DISSOLUO X SOLUBILIDADE => VELOCIDADE E EXTENSO DA ABSORO ESTABILIDADE ESTUDO CRITERIOSO DO FRMACO

SOLVENTES
GUA INSTABILIDADE DO FRMACO

SOLVENTES MISCVEIS COM GUA

CO-SOLVENTES FACILITAR EXTRAO NA ANLISE FRMACO

Solventes recomendados nos estudos de pr-formulao

SOLVENTE GUA
MeOH HCl 0,1M (pH 1,07)

APLICAO TODOS
EXTRAO-SEPARAO DISSOLUO GSTRICA EXTRAO BSICA EXTRAO ACDICA DISSOLUO INTESTINAL

NaOH 0,1M (pH 13,1) TAMPO (pH 7)

EtOH PROPILENOGLICOL
PEG 300/400

FORMULAO FORMULAO
FORMULAO

Velocidade de Dissoluo
A velocidade pela qual uma substncia se dissolve em um meio. Os

dados de velocidade de dissoluo, constante de dissoluo e

coeficiente de partio, podem fornecer um indicativo sobre o potencial de absoro do frmaco. Para uma mesma substncia

qumica, o uso de sua forma cida, sal, bsica, assim como tamanho e
forma da prticula, podem resultar em diferentes velocidades de dissoluo.

DISSOLUO

VELOCIDADE DE DISSOLUO
diretamente proporcional a solubilidade do meio Quantidade dissolvida (%) x tempo (min) SINK CONDITIONS: grande volume de meio de dissoluo de forma que a concentrao do soluto no alcance mais que 10-15% de sua solubilidade mxima.

Fatores que afetam a velocidade de dissoluo Slido no dissolvido -tamanho das partculas - dispersibilidade do slido no meio de dissoluo

Solubilidade/ Meio -Temperatura dissoluo -Natureza do meio dissoluo -Estrutura molecular -Outros componentes -Volume do meio dissoluo

Mtodo para determinar velocidade de dissoluo DISSOLUTION TEST:

Temperatura: 37C
Velocidade: 100rpm Vol do meio dissoluo:900ml gstrico pH:1-4(HCl 0,05M) entrico pH: 7 (TF)

SOLUBILIDADE
-

BASE FRACA
CIDO FRACO

PKa
PK CTE DISSOCIAO INICA DA DROGA CIDO FRACO Ka: [H+] [Ac-] [HAc]

EX.: -

Pka: PH + log [Hac]

[H+] [Ac-]

COEFICIENTE DE PARTILHA (K
K

O/A)

O/A

APLICAO EM PR-FORMULAO

- solubilidade: aquosa e em misturas de solventes - absoro do frmaco in vivo: interao com membranas - partilha na cromatografia: escolha da coluna (CLAE ou CCD) e escolha FM (eluente)

PONTO DE FUSO (PF)

Determinao efetuada por diferentes mtodos:

Fuso no capilar Anlise trmica diferencial (ADT)

Calorimetria diferencial de varredura (CDV)

PONTO DE FUSO (PF)

Polimorfismo Qual a importncia do conhecimento do polimorfismo?? -escolha da forma farmacutica -Influncia na estabilidade e solubilidade -biodisponibilidade

DESENVOLVIMENTO DE MTODO ANALTICO

ESPECTROSCOPIA UV CLAE

Estabilidade
A estabilidade qumica e fsica de uma nica substncia, quando combinada com outros componentes da formulao, essencial na preparao bem sucedida de um medicamento. Para frmacos suceptveis a oxidao, a adio de antioxidantes necessria. Para os que sofrem hidrlise,a proteo frente a umidade, durante a formulao, processamento e acondicionamento.

A presena de ar, luz, umidade e tipo de material de

acondicionamento, so essenciais para assegurar a estabilidade do medicamento.

Estabilidade e produtos de degradao Estudos de estabilidade acelerada: frmaco na forma slida:

*Calor

*Stress fsico
*pH *Luz *O2

PRINCIPAIS PROCESSOS DE DECOMPOSIO REAES DE HIDRLISE OXIDAO

FOTLISE
TEMPERATURA

MICROSCOPIA
-

Cristalografia
Anlise do tamanho das partculas homogeneidade

Dissoluo rea superficial

Forma Fsica
As formas cristalina e amorfa e/ou tamanho de partcula de um p

afetam a velocidade de dissoluo e, portanto, a velocidade e

extenso de absoro para varios frmacos. Pela reduo do tamanho de partcula, ocorre o aumento da rea superficial de um

frmaco, assim facilitando a solubilizao do mesmo, aumentando

a velocidade de dissoluo. Assim, a resposta biolgica pode ser otimizada pelo controle seletivo dos parmetros fsicos de um frmaco.

PS

PROPRIEDADE DE FLUXO DOS PS

Densidade do volume de p

Massa que o p ocupa - volume conhecido

%compressibilidade: df di x 100 df
% 5-15 12-16 18-21 FLUXO EXCELENTE BOM REGULAR

23-35
>35

RUIM
MUITO RUIM

PROPRIEDADE DE FLUXO DOS PS

ngulo de repouso Tcnica que estima a capacidade de fluxo de um p. Determinase, experimentalmente, fazendose com que o p flua por um funil e caia, livremente, sobre uma superfcie. A altura (h) e o dimetro do cone (r/2) resultante so medido s e o ngulo de repouso () pode ser calculado por

Tang = h/r

PROPRIEDADE DE FLUXO DOS PS

*Mtodo indireto *Fora de gravidade balanceada pela frico causada pela coeso entre as partculas < 25C BOAS PROPRIEDADES FLUXO

> 50 C PROPRIEDADES DE FLUXO INSATISFATRIAS

PROPRIEDADE DE COMPRESSO
IMPORTNCIA- AUXILIA NA ESCOLHA EXCIPIENTES PARA COMPRESSO Frmaco plstico
Frmaco elstico

COMPATIBILIDADES

EXCIPIENTES
MEDICAMENTOSAS CCD

CLAE

Reconhecimento do problema
Frmaco Novo Combinao de Frmacos Novo Uso ou posologia Mudana na Formulao Nova Via de Administrao Nova Forma Farmacutica

Caracterizao do Frmaco
Pesquisa bibliogrfica Ensaios biolgico

Produto Final

Descoberta (2-10 anos) Teste pr clnico (animais) Fase I (20-80 voluntrios) Fase II (100-300) Fase III (1000-3000) FDA

8
(anos)

10

12

14

16

Modern Drug Discovery, Jan-Fev/99

Efeito desejado

Sem efeito Colateral

Via de Administrao adequada

Facilmente eliminado

Dose e freqncia mnimas

Tempo de incio do efeito ideal

Durao do efeito adequado

Preparao fcil e de baixo custo

Fsica e quimicamente estvel

Planejamento qumico

Planejamento biolgico

Desenvolvimento dos mtodos de sntese

Sntese de anlogos

Desenvolvimento de teste biolgicos

Screening preliminar

patente

5.000 a 10.000 compostos

Otimizao Molecular

IND

Pesquisa da aplicao de Novo Frmaco (IND)

farmacocinticos Frmaco toxicidade farmacotcnicos

FARMACOTCNICA
Solubilidade Estabilidade do frmaco Sabor desagradvel ou dor na aplicao

Incompatibilidades qumicas ou fsico-qumicas do frmaco nas formas farmacuticas

Biodisponibilidade

FARMACOCINTICA
absoro, distribuio ou eliminao inadequadas
passagem atravs das membranas

metabolismo pr-sistmico

TOXICIDADE
toxicidade intrnseca distribuio inespecfica necessidade de doses elevadas

Informaes importantes para o estudo de Pr-formulao

Caracterizao qumica e fsica do frmaco Caracterizao do lote de produo do frmaco Caractersticas Farmacolgicas

Potencial de Risco

Perfil de Estabilidade do Frmaco

Testes Biolgicos

Frmula Piloto

Formulao piloto

Testes clnico

Frmula padro

Alterao na Formulao piloto Modificao na molecular Alterao da formulao ou forma farmacutica

Produto Final

Escolha da Forma Farmacutica

Frmaco Efeito Teraputico Pretendido Via de Administrao Estabilidade

Local de Ao

Fatores a considerar

Fatores relacionados com o frmaco Condies Fisiolgicas Fatores relacionados com frmula farmacutica Fatores relacionados com a forma farmacutica