You are on page 1of 43

ANTİDEPRESANLAR

Bu ilaçlar, depresif hastalarda, kendine güveni arttırarak hastanın hevesini ve isteğini yükseltir.
Ruhsal depresyon tek belirtili ve tek sebebe dayalı bir hastalık değildir. Benzer belirtileri olan fakat
farklı sebeplere dayalı depresyon şekilleri bulunabilir.

Genel olarak belirtiler şöyledir:

- Yaşamdan hoşlanmama,
- Kendi yaşamına ve çevresine karşı aşırı ilgisizlik,
- Derin üzüntü, olumsuz algılama, kendini suçlama.
Klinik olarak iki grupta toplanırlar:

1) Endojen depresyon: Psikotik depresyon da denir. Eğer tedavi ile normale dönülüyorsa
“Unipolar Depresyon” tedavi ile aşırı eksite duruma geçiyorlarsa “Bipolar Depresyon” denir.

2) Reaktif veya non-psikotik depresyon: Nörotik depresyon da denir. Bu hastalarda çevresel


faktörler çok aşırı etkilidir. Düş kırıklığı, ruh gerginliği ve üzüntü şeklinde belirtilir.
Antidepresan ilaçlar üç grupta toplanabilir:

1) Trisiklik bileşikler
2) Monoamin oksidaz inhibitörleri
3) Serotonin re-uptake inhibitörleri

Antidepresanlar SSS’ de kateşolaminler, serotonin ve benzerlerinin kinetiği ile ilgili olayları etkilerler.
Bazılarının SSS’ deki kolinerjik sistem üzerinde bloke edici etkileri vardır.
1. Trisiklik bileşikler: Timoleptikler

Yapı olarak fenotiyazin ve tiyoksanten türevlerine benzerler. Bu iki yapı karşılaştırıldığı zaman
fenotiyazin türevlerinde nöroleptik aktivitenin çok yüksek olduğu, tiyoksanten türevlerinde ise nöroleptik
aktivite yanında antidepresif etkinin de varlığı gözlenir.

S S

N
N
R Timoleptik
H
R R
Nöroleptik
İki yapı arasındaki bu fark, molekül yapısından ileri gelmektedir. Fenotiyazinde iki benzen
halkası aynı düzlemde bulunur (coplanar). Tiyoksantende ise sp2 hibritli C atomunun bağları arasında bir açı
bulunur. Yani iki benzen coplanar halkası değildir. Trisiklik antidepresan ilaçlarda benzen halkalarının
oluşturduğu düzlemler arasında bir açı bulunur. Bu açının büyüklüğü nispetinde antidepresan etki artar.

N
R
Timoleptik R
X X

N
R
R
X

N
R
R
R
X = S Tiyoksanten 5H-dibenzo[b,f]azepin
X = O Ksanten 5H-dibenzo[a,d]sikloheptatrien
X = -CH2- 9,10-Dihidroantrasen

N
R R

10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]sikloheptatrien

X
X

N
R
R
X = S 5H-dibenzo[b,e]-1,4-tiyazepin
X = O 5H-dibenzo[b,e]-1,4-oksazepin X = S 6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiyepin
X = -NR- 5H-dibenzo[b,e]-1,4-diazepin X = O 6,11-dihidrodibenzo[b,e]oksepin
X = -NR- 6,11-dihidrodibenzo[b,e]azepin
5H-Dibenzo[b,f]azepin Türevleri

Opipramol+, DEFRENİL®, İNSİDON®


N
4-[3-(5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)propil]-1-piperazino etanol;
OH
4-[3-(5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)propil]-1-(2-hidroksietil)-piperazin
N N

10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin türevleri

N
R R'

CH3 İmipramin+, TOFRANİL®


N
CH3 H 5-[3-(dimetilamino)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin

CH3
N Clomipramin+, ANAFRANİL®
CH3 Cl
3-Kloro-5-[3-(dimetilamino)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin
Dibenzo[a,d]siklohepten türevleri

Amitriptilin+, LAROXYL®, LİBROKSİL®, TRİPTİLİN®


N,N-dimetil-3-(5H-dibenzo[a,d]siklohepten-5-iliden)propilamin
CH3
N
CH3

TRİSİKLİK DİĞER BİLEŞİKLER

Maprotilin+, RUDİOMİL®, MAPROTİL®


N-Metil-3-(9,10-etanoantrasen-9-il)propilamin;
N
CH3 10-(3-Metilaminopropil)-9,10-etanoantrasen;
H 1-(3-Metilaminopropil)-9,10-dibenzo[b,e]bisiklo[2.2.2]oktadien

Mianserin+, TOLVON®
N
1,2,3,4,10,14b-hekzahidro-2-metildibenzo[c,f]pirazino[1,2-a]azepin
azepin
N
9 11
CH3 e d 8 10 12
N N
f c
N 7 13
a
b N b
N N a 14
N 6 5 14b
piperazin pirazin 1 2
N N 4 1
3 N 3 2
N4
pirazin
SENTEZLERİ

CH3
H2 / Pd
EtONa
1. 2
NO2
NO2 O2N NH2 H2N

-NH3 N
H

Cl SnCl2
2 KOH
2. EtOH HCl
NO2 -HCl
NO2 O2N NH2 H2N
o-Nitrobenzil klorür

Na / Amil alkol

veya EtONa N
NH2 H2N H
10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin
Br
3.
(CH3CO)2O NBS
N N N
H Ac
O CH3
_
t OH
N Hidroliz N
Collidin
Ac H

İmipramin

CH3 NaNH2
Cl N
N CH3 N

H CH3
N
CH3
Allilik alkenlerdeki çifte bağa bağlı ilk karbon NBS ile radikalik olarak bromlanabilir. Tabi ki bu karbon
üzerinde en az bir hidrojen atomu bulunmalıdır. (Wohl-Ziegler Reaksiyonu)
O O
HBr
N Br NH Br2

O O

Br2 2 Br . (kuvvetli ışık yada peroksitler etkisiyle)

CH2=CH-CH3 + Br . CH2=CH-CH2 . +HBr


(allilik pozisyondaki hidrojen C=C sistemine tek bağla bağlanmış C atomundaki
hidrojen yerine Br geçer)

CH2=CH-CH2 . Br2 CH2=CH-CH2-Br + Br .


Opipramol

COCl2 O CH3
HO N N
N N
O
H
O Cl

Cu, ISI
- CO2 N
N
O CH3 O CH3
O O N N N N
O O

_
OH
Hidroliz N
OH
N N
Fosgen’in kimyasal özellikleri, asid klorürlerininkine benzer:

Cl O
C O + ROH R C
Cl O Cl

O
O
Cl R C
C R
C O + H N R + NH3 N NH2
Cl R N Cl
R
R
Amitriptilin

O HOOC
OH
O + C2H5ONa
O
O
O
O Fenilasetik asid
Ftalik anhidrid O
O

HI / P
PPA
OH

O O

ClMg +
H
HO
CH3
N CH3
N
CH3 CH3
Maprotilin
akrilonitril
CN +
COOH
CN H

OK

O
O O
Antron

COOH COOH
ZnCl2 H2C CH2 SOCl2

NH3

H H
N CH N CH
COCl 3 3

H2N CH3 O LiAlH4


Maprotilin

2. Yol:

akrilonitril
CN LiAlH4 SOCl2

H3O+
O COOH OH
Antron

H2C CH2
H2N CH3
P/∆

Cl CH3 CH3
N N
H H
Diels-Alder Reaksiyonu: Bir dien ve dienofil (bir alken ya da alkin) arasında oluşan stereospesifik bir
reaksiyondur. Örneğin, butadienin bromlanması sonucu, 3,4-dibromobuten yanında, ana ürün olarak,
1,4-dibromo-3-buten ede edilir. Br
Br2
C C C C C C C C
Br
uçlar aktif katılma olur
Görüldüğü gibi konjugasyon nedeniyle, elektron dağılımı 1. ve 4. karbonlar üzerinde oluşmaktadır. Böyle bir
dien ve bir elektron çekici grup bağlı olan alken arasında altılı halkanın oluştuğu bir reaksiyon oluşur.
I I
O O

+
I; elektron çekici bir gruptur.
O O
Örnek: Kinon
CH3-CH=CH-CH=CH-CH3 CH2=CH-CHO O O

CH3 O + O O

δ C CHO
Buta-1,3-dien O O
+ H
Maleik anhidrit Tetrahidroftalik anhidrit
δ O O
O O
CH3
hepta-2,4-dien + O

O
Naftalen
O

O O
O
O + O
O
O

O O

O
Mianserin

SOCl2
H HO
HO N HO
O
CH3
Stiren oksid N
2-Metilaminoetanol CH3

OH OH
PPA
Cl NH2
Cl N

N
CH3 N
CH3

N
CH3
MONOAMİN OKSİDAZ İNHİBİTÖRLERİ

Trisiklik antidepresanların pek çok yan etkisi vardır. Bunun yanında, tedavi alanları da çok dardır. Bu
nedenle yeni ilaç arama çalışmaları sırasındaki SSS’ deki sempatik sistemle ilgili kateşol aminlerin ve benzeri
maddelerin kinetikleri incelenirken bu maddeleri okside ederek etkisiz hale getiren MAO’nun inhibisyonuyla
antidepresif etkilerin elde edilmesi düşünülmüştür. MAO’nun inhibisyonuyla kateşolaminlerin etkileri uzamış olur.
MAO inhibitörü maddeler sedasyon yapmadan antidepresif özellikler gösterirler. Bu ilaçlara TİMERETİKLER de
denir. İlk bileşik antitüberküloz tedavisinde kullanılan İproniaziddir. Tüberküloz tedavisinde kullanılırken yan
etkilerinin araştırılması ve hastaların morallerinin yükselmesi bu durumu ortaya çıkarmıştır.

O H O H NH2
N CH3 N
N N H3C N
H CH3 O N H

İproniazid+, MARSİLİD® İzokarboxazid+, MARPLAN® Tranilsipromin+, PARNATE®


İzonikotinikasid-2-izopropilhidrazid 5-Metil-3-izoksazolkarboksilikasid-2-benzilhidrazid (±)-trans-2-Fenilsiklopropilamin
SENTEZ
H O O H
R N N R
R
X H2N NH2 NH2 R' O CH3 R' N
R R R
H

Tranilsipromin

N H
C COOC2H5
N
O O
+ O CH3
N2
NH2
O O CH3 H2N NH2 N
H
Diazoasetik asid
Stiren

O O Trans (+,-)
NH2
NH2 NaNO2
N N3
H HCl
(+,-) Rasemat
Cis (+,-)
Tranilsipromin sentezi, 2. Yol:

O O
O
OH- OH SOCl2 Cl
O CH3

N3 NH2
N=C=O
NaN3 HCl
O
N
N (+,-) Rasemat
N
Curtius Reaksiyonu ile amin eldesi: Açil azotürlerin ısı ile parçalanması sonucu aminler oluşur,

R C O + NaN3 R C O + NaX
+ -
X :N N N :

-
R C O
+
N N N:

-
R C O ..
+ R N C O + N2
N N N:
DİĞER MAO İNHİBİTÖRLERİ

Amineptin+, SURVECTOR®
7-[10,11-dihidro-5H-benzo[a,d]sikloheptan-5-il)amino] heptanoikasid
N OH
H
O
O CH3
O S N Tiyaneptin+, STABLON®
Cl 7-[(3-kloro-6,11-dihidro-6-metildibenzo[c,f][1,2]tiyazepin-11-il)amino]
heptanoikasid-5,5-dioksit
N OH
H
O
S Flupentiksol+, FLUANXOL®
4-[3-[2-triflorometil-9H-tiyoksanten-9-iliden]propil]-1-piperazinoetanol
CF3
OH
2-triflorometil-9-[3-[4-(hidroksietil-1-piperazinil] propiliden]tiyoksanten
N N

H
N Viloxazine+, VİLOXAN®
O 2-[(2-Etoksifenoksi)metil]morfolin
O CH3 O

Nomifenesin+, ACİVAL®, MERİTAL®


8-amino-2-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin
N
CH3
NH2
SELEKTİF SEROTONİN RE-UPTAKE İNHİBİTÖRLERİ

CF3 Fluoxetine+, DEPREKS®, PROZAC®, ZEDPREX®


CH3 3-Fenil-3-(4-triflorometilfenoksi)propilmetilamin
O N
H
F

O Paroxetine+, SEROXSAT®
O 1-metil-3-[(3,4-metilendioksifenoksi)metil]-4-(4-florofenil) piperidin
N
CH3

H CH3
N

Sertraline+, LUSTRAL®, SERALİN®, SERDEP®


(1S,4S)-1-Metilamin-4-(3,4-diklorofenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin

Cl
Cl
O CH3
N
Sitalopram+, CİPRAM®
CH3

NC
F

CH3
N CH
3
OH Venlafaksin+, EFEXOR®
N,N-dimetil-2-(1-hidroksisiklohekz-1-il)-2-(4-metoksifenil)etil amin
H3C O

CF3

O
CH3 Fluvoksamin+, FAVERİN®
N
O
NH2 4-Metoksibutil-4’-triflorometilfenilketon 2-aminoetoksioksim

H
N

Cl
N
N
Clozapin+, LEPONEX®
8-Kloro-11-(4-metilpiperidin-1-il)4,5-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
N
CH3
O CH3
N Sitalopram+, CİPRAM®
CH3 1-[3-(Dimetiletilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-5-siyano-1,3-dihidroizobenzofuran
NC
F

CH3
N CH
3
OH Venlafaksin+, EFEXOR®
N,N-dimetil-2-(1-hidroksisiklohekz-1-il)-2-(4-metoksifenil)etil amin
H3C O

CF3

O
CH3 Fluvoksamin+, FAVERİN®
N
O
NH2 4-Metoksibutil-4’-triflorometilfenilketon 2-aminoetoksioksim

H
N

Cl
N
N
Clozapin+, LEPONEX®
8-Kloro-11-(4-metilpiperidin-1-il)4,5-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
N
CH3
O

N
N O Moclobemid+, AURORİX®
H N-[2-(morfolin-4-il)etil]-4-klorobenzamid
Cl

CH3 CH3
CH3
Bupropiron+
Cl N CH3 2-(t-Bütilamino)-3’-kloropropiyofenon
O H

Cl
N Trazodon+, DESİREL®
N
N N N 2-[3-[4-(3-Klorofenil)-1-piperazinil]propil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3-(2H)on;
O
2-[3-[4-(3-Klorofenil)-1-piperazinil]propil]-s-triazolo[4,3-a]piridin-3-(2H)on

O Cl Nefazodon+, SERZONE®
O
N N N N 2-[3-[4-(3-Klorofenil)-1-piperazin-1-il]propil]-4-(2-fenoksietil)-5-etil-
N [1,2,4]-triazol-3-(2H)on
MAO inhibitörleri ve SRA inhibitörlerinin yapı-etki ilişkileri :

1. Lipofilik bir aromatik sistem,


2. Bir alkil zinciri veya siklik bir sistem ile buna bağlı bir azot,
3. Bu azot küçük alkil zincirleriyle sübstitüe olmalı, alkil grubu büyüdükçe ekti azalır.
SENTEZLER

Venlafaksin:

O O CH3 Cl CH3
CH3
Br N N
H N
CH3
1) NaBH4
CH3 CH3
H3C H3C 2) SOCl2 H3C
O O O
CH3
N CH
MgCl CH3 O 3
OH
N
Mg
CH3
H3C H3C
O O
Fluvoksamin:

CF3 CF3
AlCl3 MeOH
OH H2SO4
O O
O
CF3 CF3
H2N NH2
O
O O
CH3 CH3
O N NH2
O
Flupentiksol:

S OH
SH Br BrMg N N
PCl5

OH AlCl3
CF3 CF3
O O

S S
1) POCl2
2) Hidroliz
CF3 CF3
HO
OAc OH
N N N N
Nefazodon:

O
H2N
N O CH3
O O
COCl2 N Cl H
N O
H

Cl

O N N
O
N N NaOMe N N
H N H N
O H
H3C O O

O Cl
N N
N N N
O
Viloksazin:

H Kloroasetil klorür
Epiklorhidrin benzilamin N Cl
O
Cl / NEt3
Cl
H2 N OH O

O
OH O CH3ONa
O
O CH3 O CH3 O CH3
1-(2-Etoksifenoksi)-2,3-epoksipropan
2-Etoksifenol O
H
N
N
LiAlH4 O
O
veya Pd / C
O
O
O CH3
O CH3

3-oksomorfolin halkası oluşur


Nomifenesin:

1. Yol

K2CO3 H2 / Raney Ni
Cl HO HO

NO2 HO
N N N
H CH3 CH3 CH3
NO2 NH2

H2SO4

N
CH3
NH2
2. Yol

O
O
CH3-NH2 H Br

Cl N N
CH3 CH3
NO2 NO2 NO2

HO
1) Pd C / H2 H2SO4

N N
2) NaBH4 CH3 CH3

NH2 NH2
Fluoksetin:
CH3 NaBH4
CH2O H N
CH3
CH3 CH3
O O N HO N
CH3 CH3

CF3

SOCl2 ONa
BrCN
CF3

CH3
CH3 O N
Cl N
CH3
CH3

CF3

CH3
O N
H
α-Karbonunda en az bir H bulunan ketonlar bir sekonder amin ve formaldehid ile reaksiyona girerek β-amino
ketonları verirler. Bu reaksiyona Mannich Reaksiyonu, elde edilen ürüne de Mannich Bazı denir.
O O
C R' R''
+ CH2O + H N C R'
R C R C R''
H H R'' H CH2 N
R''

-
O O O
C R' C R' C R'
R C R C R -C
H H H H

-
H R'' H O H OH H + R
C O H N C + R'' C + R'' C N
H H N H N H R
R''
H R'' H R''

O
O
H + R C R'
C R' R C R''
R C N
-C H CH2 N
H H R
R''
Clozapine H
H N N CH3
NH2 Cl
Cu N

Cl NO2 EtOOC Cl
NO2 COOEt

H H
N Raney Ni N POCl3

Cl Cl
NO2 NH2
O N O N

N N
CH3 CH3

H
N

Cl
N
N

N
CH3
Moclobemid:

O O
N O
Cl N
N O
H2N H
Cl Cl

Bupropiron:

H2N
Br2

Cl Cl Br Cl N
O O O H
Trazodon: H
O
N N
NH2 H OH
N H
N N

A O

HO Cl Cl Cl
H2N Cl SOCl2
O
2 N N

HO Cl

Cl
H2N Cl
Cl N N

Cl
N
A + B N N N
N

O
Paroksetin:

O
O O
S
O O LiAlH4 OH H3C Cl
MgBr
N O
CH3
N N
CH3 CH3
O
SO2CH3
O O O O

HO O

N N
CH3 CH3
O
O COOEt
Cl
Sertralin: O
O
O
CH3
CH3

AlCl3 O COOEt

OK
Cl
Cl Cl
Cl
Cl Cl
O
COOH COOH

[H] 1) SOCl2 NH2CH3


HBr
2) AlCl3

Cl Cl Cl
Cl Cl Cl
CH3 H N CH3
N

1) NaBH4
2) Rasemat Ayrimi

Cl Cl
Cl Cl
3,4-diklorobenzofenon dietilsüksinat
O
O COOEt
Cl
Sertralin: O
O
O
CH3
CH3

AlCl3 O COOEt

OK
Cl
Cl Cl
Cl
Cl Cl
O
COOH COOH

[H] 1) SOCl2 NH2CH3


HBr
2) AlCl3

Cl Cl Cl
Cl Cl Cl
CH3 H N CH3
N

1) NaBH4
2) Rasemat Ayrimi

Cl Cl
Cl Cl

You might also like