La enfermedad de Alzheimer , tambin denominada demencia senil de tipo Alzheimer, es una enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta como deterioro

cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza en su forma tpica por una prdida inmediata de la memoria y de otras capacidades mentales, a medida que las clulas nerviosas (neuronas) mueren y diferentes zonas del cerebro se atrofian. La enfermedad suele tener una duracin media aproximada despus del diagnstico de 10 aos, aunque esto puede variar en proporcin directa con la severidad de la enfermedad al momento del diagnstico.

 La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la prdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral y en ciertas regiones subcorticales. Esta prdida resulta en una atrofia de las regiones afectadas, incluyendo una degeneracin en el lbulo temporal y parietal y partes de la corteza frontal y la circunvolucin cingulada

 La enfermedad de Alzheimer se ha definido como una enfermedad que desdobla protenas, debido a la acumulacin de protenas A y tau, anormalmente dobladas, en el cerebro. Las placas neurticas estn constituidas por pequeos pptidos de 3943 aminocidos de longitud, llamados beta-amiloides (abreviados A-beta o A). El beta-amiloide es un fragmento que proviene de una protena de mayor tamao conocida como Protena Precursora de Amiloide (APP, por sus siglas en ingls). Esta protena es indispensable para el crecimiento de las neuronas, para su supervivencia y su reparacin postdao.

En la enfermedad de Alzheimer, un proceso an desconocido es el responsable de que la APP sea dividida en varios fragmentos de menor tamao por enzimas que catalizan un proceso de protelisis. Uno de estos fragmentos es la fibra del beta-amiloide, el cual se agrupa y deposita fuera de las neuronas en formaciones microscpicamente densas conocidas como placas seniles.

Enzimas actuando sobre la protena precursora de Amiloides (APP) cortndola en fragmentos de beta-amiloide, los cuales son indispensables para la formacin de las placas seniles del Alzheimer.

 Las placas son depsitos densos, insolubles, de la protena beta-amiloide y de material celular que se localizan fuera y alrededor de las neuronas. Estas continan creciendo hasta formar fibras entretejidas dentro de la clula nerviosa, los llamados ovillos. Es probable que muchos individuos, en su vejez, desarrollen estas placas y ovillos como parte del proceso normal de envejecimiento, sin embargo, los pacientes con Alzheimer tienen un mayor nmero en lugares especficos del cerebro como el lbulo temporal

Imagen histopatolgica de placas seniles vista en la corteza cerebral de un paciente con la enfermedad de Alzheimer

Las causas del alzhimer no han sido completamente descubiertas. Existen 2 principales hiptesis para explicar el fenmeno:

El dficit de la acetilcolina.

La acumulacin de amiloide o tau.

La ms antigua de ellas, es la hiptesis colinrgica, la cual sugiere que el alzhimer se debe a una reduccin en la sntesis del neurotransmisor acetilcolina. Esta hiptesis no ha mantenido apoyo global por razn de que los medicamentos que tratan una deficiencia colinrgica tienen reducida efectividad en la prevencin o cura del alzhimer.

 Otra hiptesis propuesta se ha relacionado con el acmulo anmalo de las protenas beta-amiloide y tau en el cerebro de los pacientes con alzhimer. En una minora de pacientes, la enfermedad se produce por la aparicin de mutaciones en los genes PSEN1, PSEN2 y en el gen de la APP, localizado en el cromosoma 21. En este ltimo caso la enfermedad aparece clsicamente en personas con el sndrome de Down (trisoma en el cromosoma 21). Esa relacin con el cromosoma 21, y la tan elevada frecuencia de aparicin de la enfermedad en las trisomas de ese cromosoma, hacen que la teora sea muy evidente.

Para poder hablar de las presenilinas, debemos recordar que el alzhimer est caracterizada por depsitos amiloideos en el cerebro. Su componente principal es el pptido beta amiloide de 42 aminocidos (A42), en cuyo proceso de produccin, es fundamental la participacin de la -secretasa, la cual depende a su vez de las presenilinas (PSEN).

 Para comprender qu son estas molculas, debemos sealar que se tratan de un grupo de sustancias peptdicas producidas principalmente en el cerebro. Hay dos tipos, PSEN 1 y PSEN 2, con una estructura similar. La funcin principal que desempean ambas PSEN consiste en el procesamiento proteoltico de numerosas protenas de membrana de tipo 1, entre ellas la APP, formando parte de la secretasa; de ah la importancia de las PSEN en la Enfermedad de Alzheimer, ya que a travs de la regulacin de la secretasa determinan la forma de A que se genera y por tanto su acumulacin en el tejido cerebral. El alzhimer de inicio temprano se ha relacionado con mutaciones en el cromosoma 21, que contiene el gen de la PPA, y los cromosomas 14 y 1, que codifican para PSEN1 y PSEN2 respectivamente; estas mutaciones tienen como resultado, entre otros efectos, el aumento de la concentracin de A.

Mientras que el alzhimer de inicio tarda se relaciona con mutaciones en el gen de la apolipoproteina E. El gen que codifica la PSEN1, del que se conocen 177 mutaciones distintas, es el responsable de la aparicin del alzhimer de inicio tan temprano como a los 23 aos.

Otro gran factor de riesgo gentico es la presencia del gen de la APOE4, el cual tiende a producir una acumulacin amiloide en el cerebro antes de la aparicin de los primeros sntomas del alzhimer. Por ende, la deposicin del amiloide A tiende a preceder la clnica del alzhimer. Los depsitos de las placas no tienen correlacin con la prdida neuronal. Esta observacin apoya la hiptesis tau, la cual defiende que es esta protena la que da inicio a la cascada de trastornos de la enfermedad de Alzheimer. De acuerdo a este modelo, las tau hiperfosforiladas adoptan formas anmalas distribuyndose en largas hileras. Eventualmente forman ovillos de neurofibrillas dentro de los cuerpos de las clulas nerviosas. Cuando esto ocurre, los microtbulos se desintegran colapsando el sistema de transporte de la neurona. Ello puede dar inicio a las primeras disfunciones en la comunicacin bioqumica entre una neurona y la otra y conllevar a la muerte de estas clulas.

Imagen microscpica de un enredo neurofibrilar, conformado por una protena tau hiperfosforilada.

En la enfermedad de Alzheimer, los cambios en la protena tau producen la desintegracin de los microtbulos en las clulas cerebrales.

FIN