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GRACIELA RUBIN
FISIOLOGA
DE LA SECRECIN DE INSULINA
Introduccin
Insulina: hormona polipeptdica, 51 aminocidos,
anablica, producida por las Clulas Beta de los Islotes de Langerhans del pncreas (1 a 3 millones de Islotes forman la porcin endocrina, 2% de la masa total del pncreas; las clulas beta constituyen el 60- 80% de las clulas de los islotes) Consta de dos cadenas (A y B), unidas por dos puentes disulfuro Funciones primarias: Captacin de glucosa desde la circulacin sistmica Supresin de la gluconeognesis heptica
Sntesis de insulina
Clulas beta: precursor PRO INSULINA Enzimas proteolticas (Prohormona convertasas PC1
y PC2) y exoproteasa (Carboxipeptidasa C) Regulacin de este proceso: Trascripcin del gen de la insulina Estabilidad del RNAm Traslacin del RNAm Modificaciones postranslacionales Insulina y protenas relacionadas son tambin producidas dentro del cerebro
Efectos fisiolgicos
Control de la captacin celular de
ciertas sustancias, sobre todo glucosa en msculos y tejido adiposo (2/3 de las clulas corporales) Incremento de la replicacin de DNA y sntesis proteica va control de la captacin de aminocidos Modificacin de la actividad de numerosas enzimas
triglicridos) Disminucin de la protelisis Disminucin de la liplisis Disminucin de la gluconeognesis Disminucin de la autofagia (Nivel de degradacin de las organelas daadas) Incremento en la captacin de aminocidos Incremento en la captacin de potasio Modulacin del tono muscular arterial Incrementa la secrecin de ClH por las clulas parietales del estmago
Escaln importante en la regulacin de la homeostasis de la glucosa Inadecuada en los estados diabticos La insulina es almacenada en grandes vesculas densas (LDCV) y liberada va exocitosis (Proceso que incluye transporte hacia la membrana plasmtica, acercamiento, imprimacin y fusin) Proceso regulado cooperativamente por nutrientes, otras hormonas y neurotransmisores, que causan despolarizacin de las clulas beta y liberacin de insulina Dos fases: la primera, gatillada rpidamente por el aumento de niveles de glucosa; la segunda, lenta y sostenida, secrecin de vesculas gatillada por estmulos independientes de la glucosa
Hormonas
GLP-1
GIP
Neurotransmisores
Noradrenalina Acetilcolina
Fajans SS et al N Engl J Med 2001;345:971
Medicamentos
Acetilcolina
Colecistoquinina
GLP 1
GIP
I
Voltage Sensitive Ca2+ Channel
Ca+
Insulin Granules
DY
Ca+
K+
ATP
Glycolysis
Glucose
GLUT-2
I
Insulin Granules
Ca+
MAP Kinases ATP Sensitive Potassium Channel SUR-1 Receptor
GIP
K+
GLP-1
Ileal distention and absorption
Glucose
GLUT-2
I
Insulin Granules
Ca+
ATP Sensitive Potassium Channel SUR-1 Receptor
GIP
GLP-1
K+
Glucose
GLUT-2
I
Voltage Sensitive Ca2+ Channel
Nervio VAGO
(Ramos Esplcnicos)
Ca+
Insulina Granulos
Ca+
ATP Sensitive Potassium Channel SUR-1 Receptor Receptores Muscarnicos m3
AC
GIP GLP-1
K+
I
Insulin Granules
Nervio VAGO
Ca+
MAP Kinases ATP Sensitive Potassium Channel SUR-1 Receptor
GIP
K+
GLP-1
Ileal distention and absorption
Glucose
GLUT-2
producen molculas de ATP por oxidacin Los canales de K ATP dependientes se cierran y se despolariza la membrana Con la despolarizacin, los canales de Ca controlados por voltaje se abren e ingresa Ca a las clulas Ca activa la fosfolipasa C que cliva el fosfolpido de membrana Fosfatidil inositol 4-5 bifosfato en IP3 y DAG IP3 se une a protenas receptoras de la membrana del RE, lo que aumenta ms la concentracin de Ca intracelular El Ca permite la liberacin de la insulina previamente sintetizada y almacenada en vesculas
Secrecin de insulina
Pulstil (Perodos de 3 a 6 minutos, con
variaciones de aprox. 800 pmol/l a 100 pmol/l). Parece importante para prevenir la downregulation de los receptores de insulina en las clulas blanco Las concentraciones de insulina en sangre retornan a los valores basales aproximadamente a las dos horas despus de las comidas
ICA+
b-Cell
Mass 100%
Genetic Predisposition
Autoimmune Insulitis
50%
DM-1
Sxs
Remission Honeymoon
Insulin Therapy
0%
Diabetes Totalis
100%
Insulina
HIperglucemia posprandial
Hiperglucemia en ayunas
50%
Diagnstico T2D
Dieta y ejercicio Agentes orales Tratamiento con insullina
b-Cell Fatiga
Inicialmente, parcialmente reversible Segundo aliento luego de controlar hiperglucemia con dieta, ejercicio, prdida de peso (GBP), y/o medicamentos (agentes orales, insulina) Punto de no retorno? Declinacin inexorable luego de este punto? Mecanismos?
Mecanismos de declinacin
Nmero limitado de clulas
Insulina
MUCHAS GRACIAS!!