MECANISMO DE ACCIN

INHIBICIN DE LA CICLOOXIGENASA:

COX-1 Y COX-2. (Enzima sintetasa de PgG y PgH) Sustrato: CIDO ARAQUIDNICO

INFLAMACIN
Reaccin a un estmulo nocivo. Infeccin,

isquemia, agentes fsicos. Macroscopicamente calor, rubor, dolor y tumefaccin. 3 FASES:

AGUDA: Vasodilatacin transitoria. Aumento de permeabilidad vascular. SUBAGUDA: Infiltracin celular. CRNICA: Proliferacin, degeneracin fibrosis.

INFLAMACIN
Mediadores: Molculas de adherencia: ICAM, VCAM, Selectinas E, P, L. Agentes Quimiotcticos: C5a, FAP, LtB4. Citoquinas: IL-1, TNF, IL-2, IL-6, IL-8, GMCSF. Inmunosupresores: TGF, IL-10, IFN. Mediadores Agudos: Histamina, Serotonina, Bradicinina, Pg, Lt. Mediadores Crnicos: IL-1, IL-2, IL-3, TNF, IFN, PDGF.

EFECTOS TERAPUTICOS
1. ANTIINFLAMATORIO 2. ANTIPIRTICO 3. ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO 4. ANALGSICO 5. ANTIREUMTICO

1. MECANISMO DE ACCIN. Antiinflamatorio

INHIBICIN SELECTIVA DE LA CICLOOXIGENASA COX-1: (Constitutiva) presente en todos los tejidos del cuerpo. Produce efectos adversos en el sistema GI. COX-2: (Inducida) se genera en el sitio de inflamacin. Adicionalmente: 1. RL y superxido 2. Inhiben las molculas de adherencia, quimiotxis y sntesis de citoquinas. 3. produccin citocinas pro- inflamatorias ( IL1 y FNT) 4. Interfiere eventos cell mediados por Ca++ 5. Modifican actividad fagocitaria

Cascada del cido araquidnico

Suprime Activacin plaquetaria

AGREGANTE PLAQUETARIO CITOPROTECTORAS MUCOSA ESTOMACAL

TXA2/PGI2 PROTROMBTICA

EICOSANOIDES: ACCIONES INFLAMACIN PG Y LT favorecen la liberacin mediante vasodilatacin, quimiotaxis, aumenta la permeabilidad vascular PGI2 antiagregante plaquetario TXA2 proagregante plaquetario PGE2 fiebre (AMPc) PGE2, PGI2, LTR4 sensibilidad al dolor en terminales PGE, PGI2 vasodilatacin, moco y HCO3, HCEL y pepsina TXA2, LTC4 ulcerognesis PGI2, PGE2, PGD2 vasodilatacin FSR diuresis TXA2, PGF2a vasoconstriccin FSR retencin PGF2a contraccin uterina (dismenorrea) PG contraccin del tero grvido (parto)

PLAQUETAS COX-1 SNC y perifrico

Gstrico

Renal

Utero

2. MECANISMO ANTIPIRTICO Citocinas: IL-1, IL-6, interferones y , TNF- sintesis de PGE2 periventriculares cerebrales AMPc Estimula el hipotlamo para temperatura corporal FIEBRE
3. MECANISMO ANTIAGREGANTE: INHIBICIN DE LA SNTESIS DE TXA2/PGI2 PROTROMBTICA CARDIOPROTECTOR: Aspirina unin irreversible a las plaquetas. Inhibe la formacin de TxA2. Efecto acumulativo con dosis repetida. 8 12 das en recuperarse. (t1/2 de las plaquetas).

3. MECANISMO DE ACCIN ANALGSICA

DOLOR

TNF-, IL-1, IL-8

Liberan PG y otros mediadores hiperalgesia: sustancia P umbral nociceptores polimodales de las fibras nerviosas C

MECANISMO DE ACCIN Analgsico

A nivel celular ( Perifrico): Interfieren con la activacin de neutrfilos ( quimiotaxis y

agregacin) Estimulacin de la va Oxido Nitrico- GMPc: desensibilizacin de nociceptores Bloqueo de citoquinas Disminucin de la expresin de canales inicos sensibles al Ph
A nivel Central: Inhibicin de sintesis de Pgs: inhibe procesamiento de los mensajes

nociceptivos Interfiere receptores sustancia P ( medular) Activa vas supraespinales inhibitorias

MECANISMO DE ACCIN Analgsico

DISMINUCIN O PREVENCION DE LA ACTIVIDAD SENSIBILIZADORA DE MEDIADORES INFLAMATORIOS Inhibicin de la sintesis de Pgs inducida por estos mediadores

Prevencin de la sensibilizacin perifrica de receptores nociceptivos Mantenimiento del umbral fisiolgico

Accin antilgica/ anti- hiperalgsica perifrica Accin antinociceptiva central

Analgesia en dolores inflamatorios agudos o crnicos

FARMACOCINTICA. FARMACODINAMIA
cidos orgnicos dbiles.

Buena absorcin VO.

Alta unin a Protenas plasmticas (8090%) Concentracin mxima en plasma 1 4 h. Metabolismo heptico CITp450. Excrecin renal: Filtracin y secrecin

tubular. IMPORTANTE: Ajuste de dosis IR, hepatopatas, coagulopatas.

INTERACCIONES FARMACOLGICAS
Uso concomitante con otros Aines, aspirina,

glucorticoides: aumento del riesgo de lesiones GI.

Warfarina (Potencian sus efectos)

Compiten por UPP desplazan drogas como:

Warfarina, Metrotexato, Hipoglicemiantes orales, otros Aines, ajustar dosis para evitar efectos txicos
Antagonizan efectos natriurticos y

antihipertensivos de: diurticos tiazdicos, furosemida, IECA, B-bloqueantes y otros.

EFECTOS ADVERSOS
Gastrointestinales EFECTO LOCAL DIRECTO: AINES: quedan atrapados en cell GI Desacoplan fosforilacin oxidativa, disminuye la sntesis de ATP, alteracin de la permeabilidad, retrodifusin de protones EFECTO SISTMICO INDIRECTO: inhibicin de COX-1 disminuye PGI2, PGE2 vasoconstriccin, disminuye moco y HCO3 y aumenta HCL y pepsina. AMBOS dao a la mucosa, GASTRITIS ULCERAS HEMORRAGIAS O PERFORACION: Dolor abdominal, Nausea/anorexia, Diarrea. INCIDENCIA: Pirosis 15-25 % Ulceras gstricas y duodenales 5-15% Riesgo de complicaciones (II, perfonacin) es bajo 1-5%/ao Prevencin: 1. AINES menos gastrolesivos (ibuprofeno, diclofenac, inhibidores selectivos) 2. Proteccin omeprazol y misoprostol.

EFECTOS ADVERSOS
Renales 1. Retencin de Na y agua Edema, Hiperpotasemia 2. Reduccin de la funcin renal o IR: agravan funcin renal en pacientes con nefropatas. - Estados de perfusin renal disminuida: ICC; hipotensin, CH con ascitis -Glomerulonefritis -Ancianos en tto con IECA o diureticos de asa (disminucin eficacia de los diurticos y antihipertensores) 3. Nefropata analgsica (solo mejora con la retirada de AINES): Nefritis intersticial y necrosis tubular. Riesgo alto: fenoprofeno, indometacina, Riesgo medio: naproxeno- ibuprofeno, slindaco diclofenaco, oxicam Riesgo alto: paracetamol. SNC Cefalalgia, Vrtigo / mareo, Confusin Disminucin umbral de convulsiones Depresin Hiperventilacin ( salicilatos)

EFECTOS ADVERSOS
Plaquetas
Utero Vasos Hipersensibilidad

Inhibicin de la agregacin plaquetaria Aumento del riesgo de hematomas y hemorragias

Prolongacin de la gestacin, Riesgo de hemorragias Cierre de conducto arterioso Alrgicas: (raras) -Angioedema, Rinitis / urticaria generalizada, edema larngeo, asma bronquial y shock anaflictico. Pseudoalrgicas (>frec) -Rinorrea, vasodilatacin arterial y asma bronquial -Cualquier AINES, sensibilidad individual especial Drmicas leves (hasta 10%) Prurito, erupciones cutneas Drmicas graves: SSJ, prpura, fotodermatitis.

Hematolgicas

Frecuencia baja, pero gravedad considerable: Anemia aplsica, Agranulocitosis En Px con dficit de G6PD anemia hemoltica

Sndrome de Stevens-Johnson

USOS TERAPUTICOS
1. Antipiresis (acetaminofn, dipirona, aspirina.) 2. Analgesia (dolor moderado y dolor leve) dolor

postoperatorio y postraumtico. 3. Anti-inflamatorio y antirreumtico. 4. Profilaxia del tromboembolismo en infarto al miocardio, accidente cerebrovascular isqumico. 5. Dismenorrea primaria. 6. Ductus arterioso persistente.(Indometacina) 7. Tocoltico ( Indometacina ) 8. Mastocitosis generalizada: Aumento de PgD2 9. Sndrome de Batter: Alcalosis metablica hipoclormica 10. Quimioprevencin del cncer (salicilatos)

SELECCIN ADECUADA
Edad del paciente.

Ingesta previa de AINES.

Costo. Terapia prolongada. NO combinar AINES. Antipirtico: Accin rpida y breve. Analgsico: Accin prolongada y potente. Inhibidores selectivos de COX2: Mnima

dosis, breve tiempo. No utilizar en pacientes con riesgo CV.

CLASIFICACIN

1. CLASIFICACIN DE AINES POR SU VIDA MEDIA (TPDE) < 5 horas 5 15 horas > 15 horas
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. cido acetil saliclico Acetaminofen Ibuprofen Diclofenac cido Mefenmico Ketoprofeno Indometacina Nimesulide 1. 2. 3. 4. 5. 6. Diflunisal Flurbiprofen Naproxeno Sulindac Calecoxib Metamizol 1. 2. 3. 4. 5. Piroxicam Tenoxicam Nuevos AINES Oxicanos Rofecoxib

2. CLASIFICACIN DE AINES POR SU POTENCIA ANTIINFLAMATORIA Analgsicos pero Analgsicos y antiinflamatorios Analgsicos y antiinflamatorios insignificante moderados potentes antiinflamatorio
1. Paracetamol 1.Derivados de c propinico: ibuprofeno 2.Derivados de c antranlico: mefenmico 3.Derivados de c arilactico: diclofenac 1.Salicilatos 2.Derivados de pirazolonas: dipirona 3.Derivados indlicos: etodolac 4.Indometacina

3. CLASIFICACIN DE AINES POR SU ACCIN SOBRE LAS ISOENZIMAS DE COX Inhibidores no selectivos Inhibidores Selectivos COX-2 Nuevos AINES
1. Derivados de cido saliclico 2. Paracetamol 3. Derivados ceticos 4. Derivados de cido propinico 5. Derivados de cido antranlico (fenamatos) 6. Derivados enlicos Coxibicos: Rofecoxib, celecoxib, Valdecoxib, Lumiracoxib, Parecoxib Nimesulide Meloxicam / Diclofenaco Etodolac Selectividad exclusiva: Celecoxib, Rofecoxib Selectividad preferencial: Piroxicam, Meloxicam, Nimesulide, Diclofenaco

4. Segn su composicin.
A-Derivados de cidos carboxlicos
3-Propinicos 1-Saliclicos
Aspirina
Diflunisal Salicilato de sodio (Carbo y heterocclicos) Indometacina Sulindac Tolmetin Ketorolac Flubiprofeno

2-Acticos
(fenilactico) Diclofenac

Derivados del ac propinico

4-Fenmicos (fenamatos)
Derivados del c. antranlico

Ibuprofeno Naproxeno Ketoprofeno

cido Mefenmico cido Meclofenmico cido Flufenmico

Acido Tolfenmico

B-Derivados de cidos enlicos

1-Pirazolonas
Fenilbutazona
Oxifenbutazona Dipirona

2-Oxicanos
Piroxicam
Tenoxicam Meloxicam Sudoxicam

4. Segn su composicin.
C-Derivados de la anilina (para-aminofenoles)
Acetaminofn (no anti-inflamatorio) Paracetamol

D- Inhibidores de la COX 2
Sulfonanilida: Nimesulide cido indolactico: Etodolac Coxbicos:
Rofecoxib ( Vioxx) Valdecoxib Parecoxib ( Dynastat ) Lumiracoxib Etoricoxib ( Arcoxia) Celecoxib ( Celebrex, Coabib)

A.1. SALICILATOS

DROGA PROTOTIPO: ASPIRINA Inhibidor irreversible, no selectivo de la COX Enlaces covalentes a la enzima. Sus efectos se deben a la capacidad de acetilacin. cido saliclico es extremadamente txico para uso externo (tto de verrugas, callos, dermatitis). Existe relacin entre su concentracin en plasma y efectos txicos. Pueden medirse los niveles plasmticos.

A.1. SALICILATOS
FARMACOCINTICA

Absorcin: VO. Estmago e intestino delgado. Tpico: Txico, origina descamacin y turgencia de la clula. Distribucin: Todos los lquidos corporales. Cruza BHE y placentaria. Alta unin a protenas plasmticas 80-90% Metabolismo heptico: cido salicilrico (75%), glucuronido fenlico, glucuronido arilo, Ac. gentsico. Metabolismo saturable.

A.1. SALICILATOS
FARMACOCINTICA

Vida Media: Depende de la dosis. Antiplaquetaria 2 3h. Antiinflamatoria 12h. Dosis txicas 15 30h. Eliminacin: Excrecin renal. Si se alcaliniza la orina aumenta la velocidad de excrecin.

Dosis: Hasta 300ugr/cc Dosis txica: >300ugr/cc. Signo tinnitus.

A.1. SALICILATOS
EFECTOS Analgesia: Dolor leve. No visceral. Cefalalgia, mialgia, artralgia. Antipiresis: Disminuyen la fiebre. Efecto leve y rpido. A dosis txica aumentan la temperatura. Equilibrio AB/ Rin: Alcalosis respiratoria: compensada con excrecin de HCO3 por el rin. Retencin de H2O y Na. Uso prolongado nefritis intersticial y necrosis papilar. Cardiovascular: <100mg/da dosis cardioprotectora. Personas con fiebre reumtica 3gr/dia retencin de agua y Na, aumenta VCE IC y edema pulmonar.

A.1. SALICILATOS
EFECTOS

Gastrointestinal: Producen nuseas, vmitos, diarrea, lceras hemorragia anemia ferropnica. Hgado: Aumento de las transaminasas. Lesin reversible. Imp Sx de Reye. Uricosricas: Disminuyen la excrecin de Ac. rico. Hematolgico: Prolonga el tiempo de sangra. Imp. vigilar a pacientes con hepatopatas, deficiencia de vitamina k. interrumpirlo 1 semana antes de procedimientos quirrgicos.

A.1. SALICILATOS
EFECTOS

Antireumtico: Suprimen los sntomas, no corrigen el trastorno histolgico. Respiracin: Desacoplan la fosforilacin oxidativa. Aumenta la produccin de CO2 taquipnea. Endocrino: Aumenta la eliminacin de t3 y t4. Embarazo: Riesgo de hemorragia. Prolongacin de la gestacin.

A.1. SALICILATOS
TERAPUTICA

Antipiresis: OJO infeccin vrica. Sx de Reye. Analgesia: Dolor leve a moderado. Artritis reumatoidea Enteropata inflamatoria: Existen preparaciones especiales que no se absorben.

A.1. SALICILATOS
INTOXICACIN AGUDA Excitacin del SNC seguida por depresin: mareo, tinnitus, sordera, delirio, convulsiones, estupor, coma. Hiperpnea intensa Hiperpirexia Depresin del centro respiratorio. Acumula CO2 Insuficiencia respiratoria Muerte Acidosis respiratoria + metablica.

Dosis letal: Adultos 10 - 30gr. Nios 4.7gr.

A.1. SALICILATOS
TRATAMIENTO DE LA INTOXICACIN

No existe antdoto Soporte cardiorespiratorio Descontaminacin: Carbn vegetal activado Alcalinizar la orina: Aumenta X4 la eliminacin Lavado Gstrico Normalizar el pH plasmtico con HCO3 Hemodilisis Control de electrolitos, glicemia, niveles de salicilatos, Ph.

A.1. SALICILATOS
INTOXICACIN CRNICA. SALICILISMO

Tinnitus, sordera Visin borrosa Confusin mental Hiperhidrosis Sed Hiperpnea Nuseas, vmito, diarrea.

A.1. SALICILATOS
DIFLUNISAL Derivado difluorofenilo del cido saliclico. VO. Concentraciones mximas 2-3h. UPP 99%. Antiinflamatorio y analgsico ms potente. No antipirtico. Poca penetracin en el SNC. Se excreta por la leche materna. No tiene efectos en el aparato auditivo. Efectos adversos GI y hematolgicos. USO: Osteoartritis, esguinces, artritis reumatoidea.

A.2. DERIVADOS DEL AC. ACTICO

FENILACTICO

DICLOFENAC ACECLOFENAC INDOMETACINA SULINDAC TOLMETIN KETOROLAC

CARBO Y HETEROCCLICOS

FENILACTICOS
DICLOFENAC Analgsico, antipirtico, antiinflamatorio. USO: Tratamiento de AR, OA. Administracin: VI, IM, colirio. UPP: 99% Se acumula en el lquido sinovial. Metabolismo heptico CITp450 Excrecin renal (65%) y biliar (35%) Alto efecto gastrolesivo. Presentacin: Sal sdica y potsica.

FENILACTICOS
DICLOFENAC

Ms potente que la Indometacina y Naproxeno Trastorno GI Aumento de las transaminasas hepticas Reacciones alrgicas Aumento de los fenmenos trombticos por su selectividad por la COX2

FENILACTICOS
ACECLOFENAC Mayor selectividad por la COX2. USO: Igual que el diclofenac. VO, tpico, parenteral. Concentracin mxima 1 - 3h. Se acumula en el lquido sinovial. Alta unin a protenas plasmticas. Metabolismo heptico, excrecin renal. Adversos: GI, erupciones, urticaria, fotosensibilidad.

CARBO Y HETEROCCLICOS
INDOMETACINA

Inhibidor no selectivo de la COX Potente antiinflamatorio (x2 de la aspirina) Analgsico limitado por sus frecuentes efectos adversos. Utilizado en lapsos leves de tiempo. Acta en el sistema nervioso central y perifrico. Efecto vasoconstrictor directo. Agrava el IM, ACV.

INDOMETACINA
FARMACOCINTICA

VO, rpida absorcin UPP 90% Se acumula en el lquido sinovial Metabolismo heptico Excrecin renal, heces Antagoniza los efectos de la furosemida y diurticos tiazdicos. Disminuye el efecto de los receptores B y de IECA.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

INDOMETACINA
TERAPUTICA

Espondilitis anquilosante. Osteoartrosis. Gota. Sx. Bartter. Suprimir el conducto arterioso en neonatos. BPN: 500 1750 g. Disminuye las hemorragias intraventriculares. Tocoltico (suprime las contracciones uterinas)

INDOMETACINA
EFECTOS ADVERSOS 50% de las personas tienen efectos adversos. 25% debe dejar el tratamiento. Hemorragias GI. Contraindica en la enfermedad ulceropptica primaria. Trombocitopenia, anemia aplsica, leucopenia. Alteracin de la funcin plaquetaria. Cefalea frontal intensa en pacientes que reciben tratamiento por 1 mes. Depresin, psicosis, convulsiones, alucinaciones.

SULINDAC
Prodroga inactiva, por un metabolito sulfuro. Menos potencia que la indometacina. Inhibidor NO selectivo de la COX. Menos efectos adversos GI, ya que se

encuentra en la forma inactiva en el tubo digestivo. IMP: No altera la sntesis de PG a nivel renal, por lo que no se vincula a la HTA.

SULINDAC
FARMACOCINTICA VO, pero el metabolito activo aparece 8 h despus de la ingestin. UPP elevada. El metabolito activo tiene una vida media mayor que el frmaco como tal. Excrecin heptica y renal. USOS TERAPUTICOS Artritis reumatoide, osteoartritis, gota y espondilitis anquilosante. En prueba: Anticanceroso evita la poliposis intestinal.

SULINDAC
EFECTOS ADVERSOS

20% pacientes efectos GI. 10% pacientes efectos SNC (como indometacina). 5% pacientes erupciones y prurito.

ETODOLAC
Mediana selectividad por la COX 2, por lo

tanto, menos efectos GI. FARMACOCINTICA

VO. Cuenta preparado liberacin sostenida. Durar todo el da. UPP elevada. Metabolismo heptico. Excrecin renal.

ETODOLAC
TERAPUTICA

Analgesia postoperatoria de 6 8 h. Artritis reumatoidea, osteoartritis, gota.

EFECTOS ADVERSOS

5% padece: GI, SNC y erupciones.

KETOROLAC
Potente analgsico, moderada actividad

antiinflamatoria. Antipirtico USO: Sustituye a los opiodes en la analgesia postoperatoria. Sin tolerancia ni Sx de abstinencia. Uso oftlmico: Conjuntivitis estacional e inflamacin postquirgica. FARMACOCINTICA Parenteral o VO. Inicio de accin breve. UPP elevada. Metabolismo heptico. Excrecin renal. EFECTOS ADVERSOS: SNC: Somnolencia, mareo, cefalea GI

A.3. DERIVADOS PROPINICOS

IBUPROFENO NAPROXENO

KETOPROFENO
FLUBIPROFENO OXAPROZIN

A.3. DERIVADOS PROPINICOS

GENERALIDADES

Inhibidores no selectivos de la COX. Alteran la actividad plaquetaria hemorragia. Mejor tolerados que los otros AINES. USOS CLNICOS:

Dismenorrea primaria (Ibuprofeno). Artritis reumatoidea, osteoartritis, gota. Bursitis y tendinitis. Cefalea. Dolor postoperatorio (Ketoprofeno).

IBUPROFENO
USO: Dismenorrea, artritis, osteoartritis.

FARMACOCINTICA VO Alta UPP Metabolismo heptico Excrecin renal Uso en embarazadas y mujeres que amamanten.
EFECTOS ADVERSOS: 5 15% efectos GI Trombocitopenia, erupciones, cefalalgia, visin borrosa

NAPROXENO
Buena eficacia como analgsico. Vida media

larga, 1 vez al da como el oxaprozn (Vm 40 - 60h). FARMACOCINTICA: VO, rectal. Vida media: 14 h. excrecin renal. Alta UPP Cruza la placenta y aparece en la leche materna. ADVERSOS: GI, SNC: somnolencia, cefalea, mareo, ototxico, prurito.

A.4. DERIVADOS FENMICOS

CIDO MEFENMICO CIDO MECLOFENMICO CIDO FLUFENMICO CIDO TOLFENMICO

FENAMATOS
No ofrecen ventajas respecto a los otros

AINES. Analgsicos, antipirticos, antiinflamatorios. 25% pacientes adversos GI. USO: Dolor en partes blandas, dismenorrea (Mefenmico), artritis reumatoide, osteoartritis (Meclofenmico). FARMACOCINTICA: VO, metabolismo heptico. Excrecin renal y heptica. ADVERSOS: 25% TGI, anemia hemoltica, elevan transaminasas. No en nios ni embarazadas.

B. DERIVADOS ENLICOS
1-Pirazolonas Fenilbutazona Oxifenbutazona Dipirona 2-Oxicanos Piroxicam Tenoxicam Meloxicam

Sudoxicam

DIPIRONA
Retirado del mercado en EEUU

agranulocitosis irreversible. Slo Antipirina en gotas ticas. Accin analgsica potente. Metabolito activo. FARMACOCINTICA: VO y parenteral. Metabolismo heptico. Excrecin renal. ADVERSOS: Anemia aplsica, agranulocitosis, leucopenia, hepatitis, TGI.

OXICANOS
Inhiben COX 1 y COX 2. no selectivos. Menos el

Meloxicam COX-2 Antiinflamatorio, analgsico, antipirtico. Larga semivida. Se administran 1 vez al da. TTO: AR, OA. FARMACOCINTICA: Alta BDO. Alta UPP. V variables: larga duracin de accin excepto Lornoxicam. Piroxicam: 45-50 h Meloxicam/Tenoxicam/Sudoxicam: 15-20h Lornoxicam: 4-5 h Metabolismo Heptico y excrecin renal

C-Derivados de la anilina (para-aminofenoles)

Acetaminofn (no anti-inflamatorio) Paracetamol

D- Inhibidores de la COX 2
Sulfonanilida: Nimesulide cido indolactico: Etodolac Coxbicos:
Rofecoxib ( Vioxx) Valdecoxib Parecoxib ( Dynastat ) Lumiracoxib Etoricoxib ( Arcoxia) Celecoxib ( Celebrex, Coabib)

ACETAMINOFEN
Inhibicin parcial de la COX.
Poco antiinflamatorio debido a la alta

concentracin de peroxidos en las lesiones inflamatorias, lo cual disminuye su accin inhibitoria sobre COX. Analgsico, antipirtico. Intoxicacin: Dao intenso heptico. Pocos efectos GI.

ACETAMINOFEN
FARMACOCINTICA VO UPP 50% Metabolismo heptico Excrecin renal. Metabolismo heptico: Sufre glucuronidacin por CPY y forma NAPQI producto intermediario reactivo que reacciona con GSH y lo torna inocuo. Si las dosis son excesivas se agota el GSH daino a los hepatocitos. Necrosis heptica.

ACETAMINOFEN
Toxicidad: No exceder de 4gr/da.

Alergia Pancitopenia Necrosis heptica Necrosis tubular aguda

Carbn vegetal activado Antdoto: N-acetil-cistena. Controlar la glicemia y electrolitos.

TTO toxicidad:

D. INHIBIDORES DE LA COX-2
SULFONALIDA NIMESULIDE CIDO INDOLACTICO ETODOLAC COXBICOS ROFECOXIB CELECOXIB VALDECOXIB PARECOXIB LUMIRACOXIB

NIMESULIDE (Aulin)
Moderada selectividad COX-2 Potente antiinflamatorio: Inhibicin de la activacin de los

neutrfilos, disminucin de la produccin de citoquinas. til en pacientes hipersensibles a la aspirina Analgsico, antipirtico FARMACOCINTICA: Alta unin a protenas plasmticas (>95%) T1/2 3h Excrecin renal (>80%) EFECTOS ADVERSOS: Menor efectos GI Aumenta el riesgo CV y de ACV. Hepatotxico en menores de 12 aos, Osteoartritis y dismenorrea en mayores.

COXBICOS
Selectividad por la COX2: Lumiracoxib > Etoricoxib > Valdecoxib = Rofecoxib > Celecoxib. FARMACOCINTICA: VO (la BDO es incierta), Atraviesan BHE (analgsicos centrales por alta lipofilia), Alta UPP (90% Etoricoxib, 97-99% los dems). Metabolismo heptico. Excrecin renal. Uso: Analgsicos, antipirticos. No se debe exceder de 4gr/da.

COXBICOS
ADVERSOS

Aumento del riesgo de HTA y edema Aterognesis acelerada Trombosis No tiene eficacia respecto a otros AINES Menos trastornos GI Muchas interacciones farmacolgicas que dependen del frmaco por metabolismo heptico CITp450

COXBICOS
USO

Paciente con intolerancia a AINES convencionales sin riesgo de IM, ACV. No son frmacos de primera lnea Dismenorrea Enfermedades articulares Dolor odontolgico o postoperatorio Uso: Mnima dosis, poco tiempo

OPIOIDES

Terminologa
Opioides: es cualquier agente que se une a receptores opioides, son compuestos naturales o sintticos con efectos similares a la morfina. Opiaceos: se refiere a los alcaloides presentes en el opio, un extracto de la exudacin lechosa y blanca obtenida de la incisin de la cpsula de la amapola o adormidera (Papaver somniferum L.). Los principales opiceos provenientes del opio son la morfina, codena y tebana actual al unirse a receptores opioides. Opiopeptinas o pptidos opioides endgenos

Origen

Papaver somniferum

Alcaloides del opio

Fenantrenos MORFINA CODEINA TEBAINA

Bencilisoquinolinas
PAPAVERINA NOSCAPINA

SINTTICOS
MORFINANOS BENZOMORFANOS FENILPIPERIDINAS

Levorfanol Dextrometorfano Butorfanol Pentazocina Ciclazocina Meperidina Profadol Loperamida Difenoxilato

SEMISINTETICOS Etilmorfina Herona Nalorfina Oxicodona Naloxona Naltrexona Apomorfina

Derivados de Difenilpropilamina

Derivados de Diaminas Metadona

Propoxifeno
Fentanil Sufentanil Alfentanil

PPTIDOS OPIOIDES ENDGENOS

ENCEFALINAS

Met-encefalina Leu-encefalina B encefalina

Dinorfina A Dinorfina B Neoendorfina alfa y beta

ENDORFINAS

DINORFINAS

ENDOMORFINAS

PPTIDOS OPIOIDES ENDGENOS

Tienen precursores diferentes. De mayor tamao. Comparten una secuencia aminoterminal que se

denomina motivo opioide. Del precursor POMC deriva el principal pptido opioide. Endorfina B. As como ACTH, alfa-MSH, B-LPH. Otro precursor N/OFQ. Ocupan selectivamente receptores opioides. Sus efectos son similares a la morfina. Distribucin: SNC, SNA, SNE (sistema neuroendocrino) Funcionan como neurotransmisores y neurohormonas. Responsables del segundo aire de los deportistas.

GENERALIDADES
Piedra angular en el tratamiento del

dolor. ALGUNAS FUNCIONES: Originan respuestas inhibitorias a estmulos dolorosos. Regulan funciones GI, endocrinas y del SNA. Participacin emocional: Recompensa y adiccin. Participacin cognitiva: Aprendizaje y memoria. Sistema complejo. Consta de 4 receptores.

RECEPTORES DE OPIOIDES
Las propiedades analgsicas vienen dadas mas por los mu () Los kappa () (en el cuerno dorsal de la medula tambin

participan) Las encefalinas se unen a los Delta ( )a nivel perifrico preferiblemente. Los Sigma son menos especficos (ojo con los efectos alucingenos y disforicos de otros frmacos no opioides como la Fenciclidina)

Mayor parte de los opioides que se utilizan en clnica, selectivos para el receptor MU. (similar a la morfina). Pero en dosis altas, interactan con otro tipo de receptores.

DISTRIBUCIN DE LOS RECEPTORES: dorsal de la mdula espinal () Ncleos del rafe magnus Locus ceruleus rea gris periacueductal Ncleos talmicos () Ncleos hipotalmicos (,) Diencfalo Corteza frontal (Capa I y IV (), II y III ())
Asta

Receptores Opioides
Receptor Ligando Mu, MOP Morfina DAGO Morficeptina Funaltrezamina Naloxonaxina *Analgesia espinal y supraespinal *Depresin respiratoria * Euforia o Sedacin ++, *Dep. fsica * Miosis, * Bradicardia * Estreimiento, nauseas,vomitos * Inhibicion diuresis, * Indiferencia al ambiente Kappa, KOP Ketociclazocina Dinorfina Norbinaltrofinina Delta, DOP Encefalinas Natrindol NOP Orfanina ORL (opioid
receptor like)

Nociceptina

Efectos

*Analgesia espinal ++ y supraespinal * Sedacin ++++, * Dependencia fsica * Miosis * Nauseas y vmitos * Efectos disfricos

* Analgesia espinal y supraespinal * Depresin respiratoria * Nauseas y vmitos, * Efectos de refuerzo positivo

* Analgesia espinal * Hiperalgesia supraespinal.

Mecanismos de accin (, , )
Acoplamiento de receptores a segundos mensajeros dependiente de toxina pertusis) ( AMPc, protena G
Apertura de canales de K (aumenta conductancia al K+ Hiperpolarizacin) Cierre de canales de calcio (supresion de la corriente de Ca) Modificacin de la Actividad Nuclear y expresin de genes.

Bloquea la liberacin de neurotransmisores y transmisin del dolor. Tolerancia: Aguda o inmediata: Fosforilacin de receptores por la PKC. Crnica o clsica: Internalizacin y secuestro del receptor, el cual se inactiva o se degrada.

OPIOIDES

EFECTOS OPIOIDES Y USO EN LA CLNICA

ANALGESIA: A dosis teraputicas disminuye la intensidad del dolor o desaparece, luego sobreviene la somnolencia. Nusea, vmitos, apata, dificultad para pensar y depresin respiratoria. Mecanismo de Accin: Inhibicin directa de la transmisin de informacin nociceptiva. ALTERACIN DEL ESTADO DE NIMO Euforia, tranquilidad. Propiedades gratificantes o de recompensa. Mecanismo de accin: Participan vas DOPA que incluyen el ncleo auditivo. OTROS EFECTOS SNC Hipotlamo: Alteran el punto de equilibrio. Temperatura corporal disminuye. Neuroendocrino: Inhibe la liberacin GnRH y CRH. Disminuye LH, FSH. Inhibe la liberacin de ACTH, disminuye la testosterona y cortisol en plasma. Incrementa la prolactina (disminuye la inhibicin DOPA)

EFECTOS OPIOIDES Y USO EN LA CLNICA

Miosis: Accin excitadora en el nervio parasimptico

que inerva la pupila. Convulsiones: Excitan grupos neuronales (hipocampo) inhiben la liberacin de GABA. Respiracin: Efectos directos en los centros respiratorios ocasionan depresin de la respiracin. Tos: Deprimen el reflejo de la tos en el centro bulbar. Nusea y emesis: Estimulacin directa en el rea emetgena del bulbo. Cardiovascular: Hipotensin ortosttica: Vasodilatacin e inhibicin del reflejo barorreceptor. (liberacin de histamina)

EFECTOS OPIOIDES Y USO EN LA CLNICA

Estmago: Disminuye la secrecin de HCL.

Disminucin de la motilidad gstrica y aumento del tono antral del estmago. Intestino Delgado: Disminucin de las secreciones biliares, pancreticas e intestinales. Incrementa el tono y espsmos peridicos. Colon: Disminuyen las ondas peristlticas, aumenta el tono, puede llegar a espasmo. Vas biliares: Contraccin del esfnter de Oddi. Sntomas de malestar epigstrico y clico biliar. Piel: Vasodilatacin, se enrojece la piel. Prurito. Msculo liso: Aumenta el tono del urter y vejiga urinaria.

OPIOIDES
USO CLNICO

Dolor de agudo a crnico: Enfermedad terminal, postoperatorio, analgesia obsttrica Edema agudo de pulmn Tos Sndrome diarrico Anestesia: Hay que optimizar la va de administracin e individualizar la dosis.

TOLERANCIA Y DEPENDENCIA
Caracterstico de los opioides.

TOLERANCIA: Medicamento pierde su

eficacia con el tiempo. DEPENDENCIA: Altera la homeostasia del organismo si se suspende el frmaco. SX DE ABSTINENCIA: Alteracin si se interrumpe el frmaco de manera repentina. ADICCIN: Consumo compulsivo de un frmaco e implicacin abrumadora en su obtencin y consumo.

Analgsicos opioides
Agonistas
Morfina Meperidina Metadona Herona Fentanilo

Fuertes

Codena Propoxifeno

Moderados

Agonistas antagonistas Agonistas parciales Antagonistas

Naloxona Naltrexona

Pentazocina Butorfalol Nalorfina

Buprenorfina

MORFINA
Se obtiene de la semillas no maduras de la adormidera

Papaver somniferum. FARMACOCINTICA:

Absorcin: VO, IM, EV, epidural, intratecal, SC. Distribucin: Atraviesa BHE, placenta, y se acumula en los tejidos. UPP 30% Metabolismo heptico: Conjugacin. Uno de sus metabolitos tiene accin farmacolgica casi igual al frmaco original. Excrecin renal.

INTERACCIONES: Sedantes hipnticos Antipsicticos Inhibidores de la MAO: Prolongan los efectos depresivos de la morfina.

MORFINA
REACCIONES ADVERSAS Nuseas, vmitos. Depresin respiratoria. Miosis. Estreimiento. Disforia. Retencin urinaria. Hipertensin endocraneana. Hipotensin ortosttica. Prurito, urticaria. Tolerancia. PRECAUCIONES Hepatopatas. Enfermedad renal. Trastornos de la funcin respiratoria: EPOC, ASMA

Morfina
Dependencia fsica
Fase aguda Inicio y duracin vara de acuerdo al opioide (herona inicio 8 h ... mximo 36-72h y dura 5-10 d) Ansiedad, inquietud, irritabilidad Dolores y calambres musculares Deseo intenso de consumir (craving) Disforia Nauseas, vmitos Lagrimeo, rinorrea, midriasis Sudoracin, diarrea, bostezos, insomnio Fase de abstinencia retardada Puede durar varios meses Ansiedad, insomnio Intolerancia al estrs Deseo intenso de consumir (craving) Sentimientos de baja autoestima Etapa de gran vulnerabilidad para la recada

Sndrome de abstinencia
Tratamiento Sintomtico y se denomina desintoxicacin - Es una fase previa al tratamiento de la adiccin - Se establecen esquemas de sustitucin de la herona por otros opioides Metadona (agonistas de semivida larga) Clonidina (agonista alfa-2 adrenrgico hiperactividad simptica)

MORFINA
Intoxicacin crnica .... Dependencia
Larga duracin Enfoque multidisciplinario (apoyo psicioteraputico reinsercin social) Esquemas de deshabituacin o mantenimiento Naltrexona Metadona

Intoxicacin aguda .... Sobredosis

Sobredosificacin. Dosis de morfina: VO 120mg, EV 30mg. Inicialmente: euforia, hablar farullante, no atencin al entorno Signos de gravedad: coma, miosis, depresin respiratoria Diagnstico: sintomtico y respuesta a naloxona Tratamiento: Permeabilidad respiratoria y ventilar al paciente. Frmaco: NALOXONA EV.

Frmaco Receptor Accin

Meperidina (Demerol) (Droga sinttica con estructura diferente a la Morfina y con propiedades anticolinrgicas) Especialmente los Mu y Kappa Analgesia (10 v menos potente que morfina) A dosis equianalgsicas igual depresin respiratoria Efectos cardiovasculares (hipotensin, i.v. taquicardia) Menos espasmgeno del msculo liso Menos estreimiento

Usos Clnicos FC

Analgesia obsttrica DOLOR AGUDO Clico biliar Antidiarreicos (Difenoxilato, Loperamida) Biodisponibilidad vo baja Metabolismo de 1er paso. Distribucin: Unin a PP 50%, LCR 50% de conc. plasmtica Metabolismo heptico Normeperidina (convulsivante, t1/2:20h) Excrecin renal. Meperidina t1/2:20h Efecto excitatorio de la normeperidina : crisis convulsivas Efectos anticolinrgicos (sequedad bucal, taquicardia, arritmias) Farmacodependencia: Tolerancia ms lente, Sndrome de abstinencia (Rpido inicio y menor duracin, Menos efectos autonmicos), Potencial de abuso = a la morfina Recin nacidos, ancianos, Disfuncin renal o heptica, Uso crnico Inductores del metabolismo heptico

RAMs

Contraind y precauc Interac

Frmaco Receptor

Metadona Mu (de accin prolongada (suprimir sntomas del Sx de abstinencia). Accin Analgesia, Depresin respiratoria, Miosis Efectos sobre msculo liso morfina pero de mayor duracin Usos Analgesia (Tto del dolor cronico) Clnicos Tto del sndrome de abstinencia (herona y morfina) Tto de consumidores de herona FC Buena biodisponibilidad vo y absorcin subcutnea Distribucion: Unin a protenas 90%, Se acumula en tejidos, incluso en cerebro Metabolismo: heptico N-desmetilacin t1/2: 24-36 h. No relacin entre niveles plasmticos y efecto analgsico Excrecin renal. RAMs Similares a la morfina Farmacodependencia: Tolerancia de desarrollo lento, Sndrome de abstinencia Potencial de abuso = a la morfina Contraind No usar durante el parto Interaccion Rifampicina y Fenilhidantona. Sx abstinencia

HERONA
Se hidroliza a morfina. Es ms liposoluble que la morfina, entra

ms rpido al encfalo.
Se excreta por la orina.

Morfina
Potencia
Inicio de Accin Duracin del efecto Usos Variable Variable Dolor agudo y crnico Anestesia +

Meperidina
10 veces menor
Rapido Menor Dolor agudo, tipo clico, Postoperatorio, politraumatizado +

Metadona
Levemente >

Fentanilo
50 100 veces >
Rapida

Mayor (deposito) Dolor crnico, Sd de abstinencia + (Nivel plasmtico)

Menor Dolor agudo y crnico (parches) Anestesia en Cirugia CV y UCI +

Efectos: Analgsico

Dep Resp
Frmaco dependencia Efectos CV Efectos adversos u otros

+
+ Bradicardia Hipotensin Estreimiento,
Euforia Aumento de la presin intrac. Retencin Urinaria

+
+ Taquicardia Hipotensin
SNC: convulsiones, delirio, alucinaciones,, agitacin, rigidez, Norpetidina CV: a > dosis arritmias ventriculares

+
+

+
+ Escasa Cardiotoxicidad

RESUMEN DE AGONISTAS FUERTES

AGONISTAS MODERADOS
Frmaco Accin Propoxifeno (derivado de Metadona) Analgesia mas menos potente que la Codena y requiere el doble de la dosis para alcanzar equipararla. Analgesia para el dolor leve o moderado Por lo general se prescribe con el Acetaminofen o Ac acetilsaliclico para conseguir mayor efecto analgsico Absorcin: buena V.O Metabolismo: heptico Codena Analgesia mucho menos potente que la morfina pero eficaz por va oral. Efecto antitusgeno a dosis que no producen analgesia Antitusigeno. Por lo general se prescribe con el Acetaminofen o Ac acetilsaliclico para conseguir mayor efecto analgsico Absorcin: byuena V.O Metabolismo: heptico menor. 10% forma morfina. Efectos analgsicos. Polimorfismo de las enzimas hepticas que transforman la morfina. Produce menos euforia que la morfina Menor riesgo de abuso que la morfina Rara vez produce dependencia.

Usos Clnicos

FC

RAMs

Nauseas, Vmitos, anorexia y estreimiento. A dosis toxicas depresin respiratoria, convulsiones, alucinaciones y confusin, algunos cardiotoxicidad y edema pulmonar. Alcohol o sedantes notoria depresin del SNC muerte por paro respiratorio y cardiotoxicidad. Tto: Naloxona

Contraind y precauc

Interaccion es

AGONISTAS-ANTAGONISTAS MIXTOS
Frmaco
Receptor Accin

Pentazocina Butorfalol (Stadol), Nalbufina (Nubain) Agonista Kappa, Antagonista parcial d Mu u Delta
Efecto techo para analgesia y depresin respiratoria A dosis equianalgsicas igual depresin respiratoria Efectos cardiovasculares (hipertensin, taquicardia) Reacciones disfricas

Usos Clnicos
FC

Dolor crnico moderado Dolor con riesgo de dependencia elevado

Absorcin: Buena vo. Se administra vo, iv o sc Biodisponibilidad vo (20%),Metabolismo de primer paso. t1/2:2-3 h Excrecin: renal Disforia Taquicardia hipertensin, aumento del consumo de O2. Acciones propias de los opiaceos: Bloqueadas por naloxona Farmacodependencia: Tolerancia, Sd de abstinencia. Potencial de abuso < a la morfina Puede precipitar sndrome de abstinencia por morfina Disforia limita incremento de dosis Hipertensos, cardipatas

RAMs

Precauc Interaccs

AGONISTAS PARCIALES
Frmaco Receptor Accin Buprenorfina Agonista parcial Mu Analgesia morfina ... pero de inicio lento y mayor duracin Potencia 25 30 veces mayor a esta. Depresin respiratoria no revertida por naloxona. Menos estreimiento y efectos vasculares Analgesia: Dolor crnico moderado Dolor postoperatorio Mantenimiento de sujetos dependientes Se administra vo, im, iv o sublingual Biodisponibilidad vo (16%), Unin a PP 96%, tmax:3 h Duracin de la analgesia: 8 h Metabolismo: heptico Excrecin: biliar (70% activa), renal (Dx. Activa + metabolito N-dealquilado) Similares a la morfina aparicin retardada y no revierten con naloxona (sedacin, miosis, contraccin vas biliares, nauseas, vmitos, dep respiratoria) Efectos disfricos ocasionales Farmacodependencia: Tolerancia, Sd de abstinencia (Aparicin tarda, Intensidad leve a moderada y No se desencadena por naloxona) Potencial de abuso < a la morfina Puede precipitar sndrome de abstinencia por morfina

Usos Clnicos

FC

RAMs

ANTAGONISTAS
Frmaco Mecanismo de accin Naloxona Desplaza con rapidez todas las molculas opioides unidas a los receptores al cabo de 30 segundos. (Antagonista competitivo) Afinidad Mu (10veces mayor)> >) explica porque revierte rapido la depresion respiratoria pero la analgesia perdura (Kappa en Med espinal) De inicio rpido Sobre pptidos endgenos: Disminuye tolerancia al dolor (si el umbral es alto) Antagoniza: efecto analgsico del placebo Analgesia por acupuntura Analgesia por estrs Corrige hipotensin asociada al shock Intoxicacin aguda por opioides porque es capaz de REVERTIR los efectos de sobredosis de opiceos como: Analgesia, depresin respiratoria, sedacin, miosis, coma, hipotensin, prurito, contraccin vas biliares, bradicardia, estreimiento, retencin urinaria Tratamiento del usuario compulsivo Buena absorcin vo pero se Administra IV Metabolismo de primer paso t1/2: 1 h Sobredosis Puede precipitar Sd de abstinencia en adictos a la morfina o herona. Similares con inicio lento y Duracin y potencia Mayor Naltrexona

Accin

Usos Clnicos

Igual a Naloxona. En los programas de mantenimiento de individuos dependientes a opioides. Puede ser til para tratar alcoholismo crnico. Buena absorcin vo va enteral Metabolismo de primer paso t1/2: 10 h Adiccin

FC

RAMs

Principios para inducir analgesia

Seleccionar el frmaco adecuado tipo de dolor caractersticas del frmaco Optimizar la va de administracin
Oral Intramuscular Intravenosa Analgesia controlada por el paciente Epidural o intratecal

Individualizar la dosis

RECOMENDACIONES EN LA SELECCIN DEL TRATAMIENTO

Uso concomitante de AINES para aadir efectos

analgsicos y minimizar la dosis de opioides. Importante: Tomar en cuenta la FC, potencia y vas de administracin. OPIOIDE POTENTE: til cuando se requieren dosis altas, administre un volmen menor. MENOR RIESGO A LA ADICCIN: Agonista parcial, antagonista agonista. PROCEDIMIENTOS DOLOROSOS BREVES: Opioide de accin corta y rpida.

USO DE OPIODES EN EL DOLOR POSTOPERATORIO

-Moderado: Codeina + AINES VO -Intenso: Opioides EV
VENTAJAS Paciente respira con profundidad, al mejorar el dolor Colabora con la rehabilitacin respiratoria Caminar DESVENTAJAS Enmascara complicaciones Disminuye la tos Disminuye la ventilacin respiratoria Disminuye la motilidad intestinal Presencia de retencin urinaria.

GRACI