ADRIANA MARTNEZ CUAZITL

Diabetes Mellitus
Enfermedad metabolica caracterizada por niveles de

glucosa elevados.
La prevalencia de DM tipo 2
220 millones de casos en el 2010 en el mundo

Diabetes Mellitus

DMT1

DMT2 90%

Falla en la produccin de insulina (Destruccin de clulas beta pancreticas mediado por clulas T)

Falla en la secrecin de insulina

Disminucin en la sensibilidad a la insulina

 Criterios diagnsticos:
c A1C >6.5%.
Glucosa sangunea en plasma >126mg/dL (7.0 mmol/L) Glucosa sangunea plasma >200 mg/dL (11.1mmol/L)

2hr en test de tolerancia a la glucosa

75 g de glucosa anhidrica disuelta en agua

Paciente con sntomas clsicos de hiperglicemia o crisis

hiperglicemica con glucosa en plasma>200 mg/dL(11.1mmol/L)

 DMT1
10-15 veces mayor riesgo que la poblacin general

DMT2
3.5 veces mayor que el resto de la poblacin

 GENES CANDIDATOS:
Seleccionar genes en base a su funcin o relacin

biolgica Buscar variantes en la secuencia del ADN con asociacin fenotpica Polimorfismos de un solo nucletido (SNP) Estudios de asociacin del genoma completo (GWAS)
Determinar con mayor precisin loci relacionados

Adecuados controles Meta-analisis

Locus 11p15 2q31 1p13 10p15 10p15.1 15q25.1

40 loci

Nombre del gen Insulina proteina 4 asociada a linfocito T citotoxico fosfatasa de tirosina 22 receptor alfa de interleucina 2 Protein cinasa C Catepsina H

Gen principal INS CTLA4 PTPN22 IL2RA PRKCQ CTSH

18 nuevas regiones
Genes de interleucinas IL10, IL19, IL 20 1q32 CD69, IL27

 Repuesta inmune

Acta como PPRs (receptor de reconocimiento de

patgenos) Expresado por:

Clulas dendrticas Linfocitos B Clulas NK

Maduracin de endosomas

Participa en el crecimiento de autofagosomas

 Caracterizada por hiperglucemia persistente

Resistencia a la accin de la insulina
Deficiencia en la produccin de insulina

Afectando el metabolismo de los carbohidratos,

protenas y grasas Origen multifactorial y complejo Asociada a obesidad

 250 genes relacionados con la DMT2

Genes que codifican para protenas involucradas en :

Sealizacin de la insulina Transporte de glucosa Sntesis de glucgeno Sntesis y absorcin de cidos grasos Diferenciacin de adipocitos

MODY (maturity onset diabetes of the young)

Monognica
Herencia mendeliana

Alteraciones en secrecin de insulina

Factores de transcripcin HNF-4 a, 1a,1b(factor nuclear del hepatocito) Factor promotor de insulina (IPF-1a) NEUROD1 Glucocinasa Anormalidades en el metabolismo de la glucosa

Resistencia a insulina
IR
Anormalidades en el

proreceptor Falla en el transporte del receptor a la superficie Baja actividad de la tirosinfosfatasa

AKT2 PPAR g
Serin -Treonina cinasa Factor de transcripcin nuclear Esencial para Homeostasis de

glucosa y la accin de insulina

Gen HNF-4 a (MODY1)

Glucocinasa (MODY2) HNF-1 a (MODY3)

efecto Fenotipo Extrapancreatico Secrecin de insulina Concentracin serica baja de TG, apoAII, apoCIII, y Lp(a) Bajo peso al nacer, reduccin de la sntesis de glucogeno hepatico incremento en gluconeogenesis en heterocigotos, diabetes neonatal permanente en homocigotos Tubulopata renal, incremento en la sensibilidad a sulfonilureas, bajo nivel de apoM, necobiosis lipidica

IPF1 (MODY 4) HNF-1 b (MODY5)

BETA2/NEURO D1 (MODY 6) genes mitocondriales

Agenesis pancratica y diabets neonatal en homocigotos Quistes renales, anormalidades renales y anormalidades en el desarrollo genital

Sordera, anormalidades neurologcas

Receptor de Insulina PPAR g AKT2 (PKBb)

Accin de Acantosis nigricans, hiperandrogenismo insulina Lipodistrofia parcial, anormalidades lipidicas, hipertension, esteatosis hepatica Lipodistrofia

 Participa en la secrecin de la insulina

40% de DMT2 familiar

Funcin proteolitica Modifica el proceso de apoptosis Actividad enzimtica en la membrana intracelular tipo

cisten-proteasa SNP43, el 19 (insercin/delecin 19) y el 63 Polimorfismos asociados a una disminucin de los mensajeros para CAPN10 a nivel de msculo y en estados de resistencia a la insulina

 Subfamilia de receptores

hormonales nucleares Forman heterodimeros con los receptores de retinoides Subtipos: PPARa, PPARd, PPARg.
PPARg2
Regulacin del almacenamiento de cidos grasos en el

adipocito Se expresa en tejido adiposo blanco y caf y en el msculo

Polimorfismo asociado a obesidad y >ICC Pro12A1a Menor sensibilidad a la insulina

 Proteina nuclear involucrada en el metabolismo

oxidativo de la mitocondria Subtipo a y b Subtipo a

Termorregulador en tejido adiposo caf Interviene en procesos metablicos (biogenesis

mitocondrial, oxidacin de cidos grasos y gluconeognesis)

Participa en la expresin de los transportadores de

glucosa (GLUT-4) y gluconeognesis heptica Polimorfismo asociado Gly482Ser

 UCP2,UCP3 y ADR b3

Regulacin del balance de energa controlando

negativamente la secrecin de insulina Disminucin del ATP generado en el metabolismo de la glucosa Polimorfismos:
Gly866Ala Variacin en niveles de secrecin de la insulina en plasma

Cys55thr de UCP3 Obesidad y DMT2 en caucsicos Franceses.

 Protena citoslica

Tiene varios sitios de fosforilacin para la activacin y

translocacin de los transportadores de glucosa

Al receptor de Insulina Al dominio SH2 de la fosfatidil inositol 3 cinasa (PI3

cinasa)
Polimorfismo ms frecuente es Gly972Arg
Defecto en la interaccin emtre PI-3 cinasa

Polimorfismo THR608Arg
Resistencia a la insulina por dao en la sealizacin

metablica de cas dependientes de PI-3cinasa

 Polimorfismo G972R
Sndrome de resistencia a la insulina
Niveles altos de TG, AGL,CT/C-HDL, presin sangunea Niveles bajos de insulina ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

ATEROESCLERTICA ASOCIADA A DMT2

 Sulfonilureas
Promueven la secrecin de la insulina
Interacta con los receptores de sulfonilureas de las

clulas beta pancreticas Inhiben la conductancia del canal de potasio dependiente de ATP
SUR 1
Superfamilia de ATPasa de trafico (cassettes que unen

ATP)

 Polimorfismo G/A en el nucletido 9

Hipoglucemia hiperinsulinmica persistente infantil

Polimorfismo Glu506Lys
Hiperinsulinemia congnita AD Reduccin de la actividad de canal de potasio

dependiente de ATP Perdida en la capacidad secretora de la insulina en a etapa adulta temprana

 Ligando endgeno del receptor para la hormona de

crecimiento (GHSR) Regulacin de la liberacin de la GH de la pituitaria y de la hormona liberadora de la GH hipotalmica(GHRH) Polimorfismo Leu72Met y Arg51Gln
Nios altos y obesos Baja secrecin de insulina

Alto IMC

 Hormona secretada por los adipocitos

Regula la homeostasis de la glucosa y el metabolismo

del peso ponderal Aumenta la sensibilidad a la insulina, antiinflamatoria y anteroprotectora Regulando la accin de la insulina en el msculo y en el hgado
Incrementa la oxidacin de los cidos grasos en el

msculo
Polimorfismo Arg112Cys