UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAU CAMPUS PARNABA GENTICA BSICA Profa. Dra.

FRANCILENE LEONEL

Amanda Dielly Daniele Alves Marcel Mendes Mayara Oliveira Silvania Siqueira Taiane Oliveira Tuanny Kelly

LEANDRO MICHELON 1 HOMERO VALLADA 2

1 Mestre em Cincias pelo Departamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. 2 Professor Associado do Departamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Endereo para correspondncia: Homero Vallada. Alameda Franca, 1601 01422-001 So Paulo SP. Fax: 55 11 30697129; e-mail: hvallada@usp.br

O QUE TRANSTORNO BIPOLAR ?

uma forma de transtorno de humor caracterizado pela variao extrema do humor entre uma fase manaca ou hipomanaca. Foi descrito por Emil Kraepelin nos primrdios da histria da psicopatologia e da psicanlise no sculo XIX.

 classificada como:
TIPO I: Predomnio da fase manaca com depresso mais leve (distimia). TIPO II: Predomnio da fase depressiva com mania mais leve (hipomania).

MISTA: Quando os episdios possuem vrias caractersticas tanto de mania quanto de depresso simultaneamente. CICLOS RPIDOS: Quando os episdios de variaes humor duram menos de uma semana.
CICLOTIMIA: Os sintomas so persistentes por pelo menos dois anos, perodos em que sintomas de hipomania so leves e depresso ou distimia no so to profundos para ser qualificados como Depresso maior.

 Nos Estados Unidos e no estado de So Paulo a prevalncia do tipo I alcana 1%, contudo o TB ocorre com grande frequncia na populao.

Em virtude disso compreender a etiologia e fisiopatologia do TB se torna uma importante conduta de tratamento e preveno.

 Estratgias de investigao nos campos gentico, epidemiolgico e psicossocial permitem obter essa compreenso. A herdabilidade da doena pode ser identificada inicialmente por observaes clnicas ou estudos epidemiolgicos com familiares de pacientes.

 A concordncia entre gmeos idnticos (monozigticos) varia de 60 % a 80% e o risco de desenvolver TB em parentes de primeiro grau de um portador situa-se entre 2% e 15%. Dos aspectos genticos envolvidos a explicao para a discordncia entre gmeos monozigticos caberia aos fatores ambientais.

E modo a avaliar os impactos destes fatores estudos envolvendo gmeos criados em famlias distintas reforam a ideia a grande contribuio gentica para essa doena.

 A distribuio familiar dos casos no segue leis mendelianas de herana gentica. E os estudos epidemiolgicos com gmeos baseados com mltiplos afetados sugere um modo de transmisso gentica complexa. A manifestao do TB depende de um conjunto de genes que interagem entre si resultando em uma fisiopatologia complexa e pouco definida.

Meio externo e/ou interno

Genes de suscetibilidade

Manifestao das alteraes fisiolgicas

Transtorno Bipolar

FATORES ASSOCIADOS AO TB
Fatores demogrficos.
Fatores relacionados ao nascimento.

Antecedentes pessoais.
Fatores sociais.

Antecedentes familiares.
Histria mdica pregressa.

Dos fatores apresentados se constatou que:

Existe relao do TB com a condio scio econmica e estado pessoal sendo solteiro. Mulheres tem um risco aumentado nos trs primeiros meses do ps-parto. Sendo que o restante dos fatores avaliados no apresentaram associaes com o TB, mas possuam um tendncia como no caso de doenas pregressas.

 Desse modo os estudos se depararam com achados no-conclusivos e que tinham sua interpretao dificultada em virtude das inmeras variveis passveis de interferncia. Assim o fator mais significativo associado ao desenvolvimento do TB a histria familiar positiva, que se remete a interao gene-ambiente, necessria a expresso de fentipo comportamental.

MECANISMOS ENVOLVIDOS NA ETIOPATOGENIA DO TB

Alteraes cromossmicas; Heterogeneidade de alelos; Heterogeneidade de genes (loci); Epistasis; Mutao dinmica levando ao fenmeno de antecipao; Imprinting e

Mutao de genes mitocondriais.

ESTUDO DE CITOGENTICA
Exploradas Regies possveis identificadas alteraes como cromossmicas candidatas na associadas ao surgimento do Transtorno Bipolar.

suscestabilidade gentica do TB.

Anormalidades cromossmicas presentes em famlias de afetados sugerem alguns stios potencialmente

associados ao TB.

ESTUDO DE LIGAO (LINKAGE)

Dois loci gnicos situados muito prximos tendem a ser herdados juntos (ligados).

Esse tipo de investigao necessita de famlias

grandes e mltiplos afetados. Utilizao de marcadores na varredura do genoma.

Metanlise dos estudos no revelou regies

significativamente ligada ao TB.

REGIES APONTADAS COMO SIGNIFICANTES

Regio dos cromossomos 6q22 e 11p11

Cromossomos 2,4 16 e 20

ESTUDOS DE ASSOCIAO COM GENES CANDIDATOS

 Estudos de associao tambm se concentram no reconhecimento de genes codificantes de protenas envolvidos na traduo de sinal.

Resultado final do tratamento

Sinal
Protena

Drogas utilizadas no tratamento do TB

Gene

 Identificao de genes associados as vias de sinalizao em regies cromossmicas em Linkage, com o TB.
CROMOSSOMO 22q12

 possvel identificar o local do cromossomo pelo sitio de ligao da protena G.

GRK3 (Receptor quinase 3)

Glicognio sintase 3-beta (GSK3b)

* Recente estudo encontrou associao positiva

entre o alelo T do polimorfismo 50T/C do gene do GSK3b e incio precoce de TB.

REPETIES DE TRINUCLEOTDEOS
O fenmeno de antecipao, em idade progressivamente mais jovem em geraes sucessivas, pode explicar desvios dos modelos de herana clssicos observados em algumas doenas hereditrias.

Essas sequncias so instveis, podendo expandir em tamanho entre as geraes e, assim, levar ao agravamento dos sintomas da doena.

IMPRINTING
Fatores epigenticos modificaes do DNA que regulam a atividade do genoma; Compreenso de mecanismos = Melhor avaliao dos padres de herana que ocorrem em TB; Imprinting padro de herana no medeliana em que a transmisso do fentipo depende da origem parental do alelo associado a doena.

Segundo McMahon et al (1995) Maior frequncia me afetadas / Ancestrais maternos

Herana mitocondrial

PERFIL DE EXPRESSO GNICA

Tecnologias em gentica molecular
Tcnicas em tecido cerebral post- mortem

Os estudos revelam :
Reduo na concentrao de TGF-beta -1;

Aumento concentrao de precursor da caspase8 e erb-2 em cortex;

Alteraes nos nveis de mensageiros intracelulares(PKA e PKC. ERK/MAPK);

Tendncias em bipolares Downregulation expresso de genes codificantes. Upregulation expresso de genes relacionados a respostas ao estresse

Para o receptor quinase 3 ligado a protena G (GRK3) Para o neuropeptdio Y

ACONSELHAMENTO GENTICO EM TB
A ao do ltio pode ou no contribuir para distinguir geneticamente subgrupos de pacientes portadores de TB. Risco da prole desenvolver a doena.

RISCO DE OCORRNCIA DE TB EM PARENTES DE PORTADORES

15% 8%

5%
filhos de um progenitor afetado ambos os progenitores sejam afetados irmos de uma pessoa afetada se os pais forem afetados

30%

 Em doenas complexas no h correspondncia direta entre gentipo e fentipo. Todos os achados so importantes no direcionamento de futuras investigaes em gentica e fatores ambientais associados ao TB

 At o momento no foi possvel identificar genes ou regies cromossmicas envolvidos no desenvolvimento do TB.
Com as dificuldades encontradas, novas estratgias de investigao vm sendo utilizadas e tm trazido contribuies na fundamentao do papel da gentica no TB.

 Os processos neuroqumicos envolvidos no comportamento permite ampliar a viso sobre a complexidade multifatorial na causa e evoluo dos transtornos mentais.

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