A perda da viso diurna devido a degenerao da retina :

A responsabilidade do estresse oxidativo e da desregulao metablicas?

Alleyrand Alisson Cntia Graziele Gustavo

mRNA: gene ATPase

NARP-

Pigmentar

Neuropatia, Ataxia e Retinopatia (mutao T8993G)

Sndrome de LEIGH (DE TRANSMISSO MATERNA)Necrotizante Encefalomiopatia Subaguda

CLASSIFICAO

Mutaes do mtDNA

Mutaes do DNA nuclear

defeitos bioqumicos na CRM Herana mendeliana

Retinite pigmentar

A retinite pigmentar uma degenerao da retina com depsito de substncias melnicas levando cegueira. causada por um alelo dominante, parcialmente ligada ao sexo.

Fentipo

Homem XRYR, XRYr e XrYR XrYr

Mulher

Retinite

XRXR e XRXr

Normal

XrXr

PeComo o gene localiza-se na regio de homologia h possibilidade de formao de indivduos recombinantes. Considerando o casamento entre um homem com retinite, de contituio cromossmica XrYR e uma mulher normal XrXr, constata-se que h possibilidade de serem formados homens normais XrYr e mulheres com retinite XRXr, em razo da unio de envolvendo espermatozides recombinantes com XR ou Yr. cao entre as clulas

Distrofia progressiva de cones

Retinose pigmentar

Fibrose Cstica Parkinson Retinite Pigmentosa

Tratar diretamente rgo especfico

Receptor Metabotrpico

Neurotransmissor pode abrir o canal inico INDIRETAMENTE

Receptores acoplados a protena G

Efeito mais demorado

Desativao do Neurotransmissor
Difuso lateral para fora da sinapse Degradao do neurotransmissor por enzimas especficas Recaptao do neurotransmissor por protenas transportadoras especficas no terminal pr-sinptico Recaptao por clulas gliais (astrcitos) Mecanismos de ao de drogas, psicofrmacos, antidepressivos etc.

Integrao sinptica

Somao dos potenciais

O soma integra os potenciais de todas as suas entradas. Quando o limiar excedido o potencial de ao gerado. Normalmente, o potencial de ao gerado no cone de insero do axnio, regio com o limiar mais baixo.
Sinapses inibitrias tendem a ocorrer no soma e as excitatrias nas espinhas dendrticas Potenciais no soma so conduzidos com pequena reduo e somados aritmeticamente. Potenciais nos dendritos so conduzidos ao soma com decrscimo, dependendo da distncia.

Somao Temporal: Potenciais ocorrem em rpida sucesso. Resultar em potenciais ou contraes musculares cada vez maiores. Somao Espacial: Dois Potenciais chegam ao mesmo tempo, podem se somar ou se anular (excitatrio + inibitrio)

Inibio pr-sinptica
Axnios inibitrios fazem sinapse com terminaes excitatrias

Neurotransmissores

Neurotransmissores
Critrios de aceitao: 1- Neurnio pr-sinptico deve cont-lo e sintetiz-lo 2- A atividade eltrica neuronal deve promover sua liberao 3- Efeitos fisiolgicos podem ser mimetizados por sua aplicao 4- Clonagem e identificao dos receptores Neuromoduladores Substncias que podem influenciar a atividade neuronal, mas originam-se de stios no-sinpticos. Ex: CO, NO, hormnios esterides Neuromediadores Induzem a maquinaria neuronal ps-sinptica Ex: Segundos mensageiros AMPc, GMPc Bibliografia: Emlio de Castro. Cap33: Neurotransmisso Aminrgica Central. In Penildo Silva. Farmacologia.

Neurotransmissores e Neuromoduladores
Aminocidos Aminas Purinas
Peptdeos Gases xido ntrico (NO) CO cido -amino- Acetilcolina butrico (GABA) (ACh) Glutamato (Glu) Adrenalina Trifosfato de Taquicininas: adeno-sina Substncia P e (ATP) Substncia K Adenosina Insulinas

Glicina (Gly)
Aspartato(Asp)

Noradrenalina
Dopamina (DA) Serotonina (5-HT) Histamina

Opiides
Somatostatina Secretinas , glucagon , VIP

Gastrina e Colecistocinina
TSH Hormnios da neurohipofise: ocitocina e ADH

Sntese e armazenamento
Neurotransmissores Enzimas de sntese so sintetizadas no citoplasma e transportadas ao terminal Neurotrasnmissores so sintetizados e armazenados em vesculas no prprio terminal. Precursores so recaptados. Neuromoduladores peptdicos so fabricados no corpo celular e armazenados em grnulos secretores que so transportados at o terminal.

Transporte axonal

Fluxo axoplasmtico Movimento contnuo atravs dos microtbulos Requer energia metablica (ATP), ons Ca++ Rpido- (400mm/dia): organelas, vesculas neurotransmissores Lento- (1-10mm/dia): substncias dissolvidas, protenas

Onde as drogas podem agir?

Etapas da biossntese
Liberao do Neurotransmissor Degradao enzimtica Recaptao Stios receptores pr e pssinpticos

Acetil CoA

Colina

ACh
Transportador de ACh

Transportador de colina

Colina + Acetato AChE

Receptor ps-sinaptico

Neurofarmacologia

Substncias que se ligam no mesmo stio do neurotransmissor AGONISTAS: mimetizam o efeito do Neurotrasnmissor ANTAGONISTAS: inibem a ao do Neurotrasnmissor Outras substncias potencializam ou diminuem o efeito do NT

GABA cido -amino- butrico

Principal Neutransmissor inibitrio 40-45% sinapses do Sistema nervoso Central Aminocido sintetizado a partir de Glutamato pela enzima glutamato descarboxilase (GAD) No atravessa barreira hematoenceflica Receptores: - GABA A: Ionotrpico, que abrem canais de Cl- e hiperpolarizam a membrana. - GABA B: Metabotpicos que esto acoplados a protena G e aumentam a condutncia para os ons K+, hiperpolarizando a membrana.

Receptor Gaba A

Formado por 5 subunidades: combinaes de , , Combinao varia entre pessoas e na mesma pessoa em pocas diferentes

Receptor Gaba A
Sitio de ligao de 2 molculas do GABA para ativao completa Agonistas e Antagonistas do GABA Stios para ligao da PICROTOXINA Se liga a luz do canal Fecha o canal de ClCONVULSIVANTE
Stios para ligao de NEUROESTEREIDES Sedativos Gravidez: letargia TPM: agressividade Aumenta a frequncia de abertura do canal Stios para ligao de BENZODIAZEPNICOS ETANOL Agonistas e antagonistas Ansioltico, sedativo Anticonvulsinvante Amnsico, miorelaxantes Aumenta a frequncia de abertura do canal

Stios para ligao de BARBITRICOS e seus Agonistas e antagonistas Anticonvulsivante, Sedativo Tratamento contra epilepsia Inibe memria e aprendizagem Aumenta a afinidade do GABA e a durao de abertura do canal

Necessitam da ligao do GABA ao receptor

Agonistas e antagonistas do GABA

Agonistas: Muscimol originado do cogumelo Amanita muscaria Antagonistas: Bicuculina agente de origem vegetal Compete com o GABA no seu stio receptor Convulsivante Diminui frequncia e durao de abertura do canal

Glutamato
Principal neutransmissor excitatrio 40-45% sinapses do Sistema nervoso Central Aminocido no atravessa a barreira hematoenceflica Sntese : 1- a partir da glicose no ciclo de krebs e transaminao do -cetoglutarato nos terminais nervosos centrais 2- a partir da glutamina produzida pelas clulas gliais , levada aos neurnios e convertido pela glutaminase a glutamato Armazenado em vesculas sinpticas Recaptao: por neurnio e glia Carreadores de glutamarto, co-transporte com o Na+

Receptores do Glutamato

Receptores: - Ionotrpicos : nome dos agonistas seletivos NMDA (N-metil-D-aspartato) AMPA (-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazoleproprionato)
CAINATO (cido canico)

- Metabotpicos : mRGLU 1-8

Receptor NMDA
Canal de Ca++ / Na+ Canal inico voltagem e ligante - dependente

1- Stio de ligao ao glutamato ou aspartato 2- Stio interno de ligao ao Mg+2: bloqueio voltagem dependente 3- Stio de ligao ao Zn+2, causa bloqueio voltagem independente 4- Stio de ligao a glicina, co-neurotransmissor obrigatrio 5- Stio de ligao a poliaminas, restos celulares, potencializa o receptor gerando entrada excessiva de Ca++ e morte celular

Bases moleculares da Memria e aprendizagem

Potencial de Longo Prazo (LTP)
Sinapse excitatria mediada por glutamato Estimulao repetida de certas sinapses no crebro pode aumentar a eficincia da transmisso sinptica Fenmeno pode persistir por horas, dias ou semanas Envolve aumento da liberao de neurotransmissor Aumento da sensibilidade ao transmissor Ativao gnica e sntese proteca Gera mudanas morfolgicas com aumento de espinhas dendrticas e sinapses no neurnio ps-sinptico

Potencial de Longo Prazo- LTP

Potencial de Longo Prazo- LTP

1- Ligao do glutamato com receptores AMPA Abertura de canal de Na+ e despolarizao 2- Remoo do Mg++ do canal do receptor NMDA Abertura do canal NMDA, entrada de Ca++ 3- Ativao do receptor metabotrpico Ativao da Ca++ calmodulina cinase induzindo LTP 4- Liberao de xido ntrico (gs) p/ neurnio ps-sinptico induz a liberao de glutamato pelo pr-sinptico 5- Ca++ calmodulina ativa adenilciclase - produo de AMPc 6- Ativa PKC - entra no ncleo - ativa fatores de transcrio 7- Transcrio de genes de expresso imediata 8- Sntese de elementos estruturais das sinapses