AGENTES ALQUILANTES.

ONCOLOGIA PEDIATRICA. MA. DEL SOCORRO ALVAREZ NAJERA R3PM

OBJETIVOS.
Identificar los principales antineoplsicos utilizados en pediatra Conocer en forma general el mecanismo de accin de cada grupo de frmacos Relacionar mecanismo de accin de los antineoplsicos con los efectos secundario ms frecuentes de esta terapia

INTRODUCCION.
Los frmacos antineoplsicas son agentes qumicos capaces de disminuir el metabolismo de las clulas neoplsicas o destruirlas totalmente Tienen la capacidad de alterar los procesos de divisin celular e inhibir el crecimiento y multiplicacin de estas Tienen accin en todas las clulas con mayor tasa de proliferacin (epitelios, medula sea, clulas germinales) Se considera uno de los grupos ms txicos de frmacos por su mecanismo de accin.

HISTORIA.
En 1940 primeros usos de gas mostaza en tratamiento del cncer. Goodman y Gilman razonaron que este agente podra ser usado en el tratamiento del linfoma.

HISTORIA
1946 Gustav Linskog. 1965 Barnnett Rosenberg Universidad de Michigan (cisplatino). Eve Wiltshow (carboplatino).

CLASIFICACION.
NO ESPECIFICO PARA EL CICLO CELULAR.

ESPECIFICO PARA EL CICLO CELULAR.

Tiene accin durante cualquier fase del ciclo celular til en tumores grandes de crecimiento lento

Tiene accin durante una fase especfica del ciclo celular. til para las neoplasia de crecimiento muy rpido

ALQUILANTES CLASICOS. Ciclofosfamida Ifosfamida Busulfan Clorambucilo Melfalan Tiotepa

AGENTES SEMEJANTES Carboplatino Cisplatino Dacarbacina Procarbacina

NITROSOUREAS Lomustina Carmustina

AGENTES ALQUILANTES.
La accin antitumoral de los agentes alquilantes se encuentra mediada por la unin covalente de grupos alquilo a molculas celulares. Los tomos implicados mas frecuentemente en la alquilacin son S, N, O, P.

 Su mayor accin citotxica es debida a la lesin de ADN determinada por induccin de apoptosis celular.

MECANISMOS DE ACCION.
1. AGREGAR GRUPOS ALQUILO

2. FORMACION DE PUENTES CRUZADOS

3. INDUCCION DE NUCLEOTIDOS DISPAREJOS (MUTACIONES)

Actan en fase inespecfica pudiendo por tanto afectar a clulas en cualquier etapa del ciclo celular.

DERIVADOS DE LA MOSTAZA NITROGENADA.

MECLORETAMINA (Mostaza nitrogenada) Agente alquilante bifuncional que forma espontneamente productos alquilantes muy reactivos con molculas biolgicas.

INDICACIONES: ENFERMEDAD DE HODGKIN (ESTADIOS III y IV). LINFOSARCOMA. LLC, LMC. CARCINOMA BRONCOGENICO.

 DOSIS ESTNDAR: 0.4mg/kg/ DU total. 0.1.0.2mg/kg/da dosis divida.

Efectos secundarios: MIELOSUPRESION. DIAFORESIS. NAUSEAS. LACRIMEO. DIARREA. ENCEFALOPATIA AGUDA.

MELFALAN
Agente alquilante bifuncional del grupo de las biscloroetilamina.
ADMON INTRAVENOSA DOSIS ESTNDAR 5-35MG/M2 EFECTOS SECUNDARIOS: Mielosupresin. Fibrosis pulmonar. Leucemias secundarias.

CLORAMBUCILO.
Agente alquilante bifuncional.

ADMON. VIA ORAL INDICACIONES: LLC LINF. FOLIC. GIGANT. ENF. DE HODGKIN

EFECTOS SECUNDARIOS: FIB. PULM. HEPATOX. NEUROPATIA PERIF. CISTITIS. INFERTILIDAD. TUMORES SEC.

BUSULFAN
Agente alquilante bifuncional, que se utiliza para acondicionamiento del trasplante de clulas progenitoras hematopoyticas.
ADMON VIA ORAL. DOSIS: 1.8-600MG/M2 INDICACIONES: LMC. POLICITEMIA.
EFECTOS SECUNDARIOS: . MIELOSUPRESION. . TOXIC. .GI. . ENF. VENO-OCLUSIVA HEPAT. . FIB. PULMONAR.

OXAZOFOSFORINAS
CICLOFOSFAMIDA. Derivado de la mostaza con una cadena biscloroetilamina bifuncional. Interfiere con la sntesis de ADN por formacin de enlaces cruzados.
Se requiere hidratacin adecuada y micciones frecuentes, as como administracin de mesna para evitar cistitis hemorrgica.

 Metabolismo heptico. Eliminacin 20% frmaco original. 85-90% como metabolitos (acrolena).
INDICACIONES: Enf. De Hodgkin. Mieloma multiple. Leucemias. Sarcomas. Neuoblastoma. Ca de ovario Ca de mama.

EFECTOS SECUNDARIOS: Mielosupresion. Cardiotoxicidad Cistitis hemorragica Hepatoxicidad Nefrotoxicidad.

 IFOSFAMIDA. Induce formacin de enlaces cruzados en las cadenas de ADN, inhibiendo as la sntesis de ADN. Requiere biotransformacion por el sistema enzimtico P450 acrolena mostaza de ifosfamida.

INDICACIONES: EFECTOS SECUNDAIOS: LINFOMA DE HODGKIN Y NO HODGKIN. CA PULMON. L.L.A. LLC. CA DE OVARIO. CA TESTICULO. CARDIOTOXICIDAD. NEUROTOXICIDAD. TOXICIDAD GI MIELOSUPRESION. HEPATOTOXICIDAD NEFROTOXICIDAD.

NITROSOUREAS
CARMUSTINA. DOSIS: 75-100mg/m2 durante 3 das, se repite cada 6-8 semanas. INDICACIONES:
LINF HODGKIN Y NO HODGKIN. TUMORES CEREBRALES. MELANOMA MIELOMA MULTIPLE. CA. PULMONAR.

 EFECTOS SECUNDARIOS:
TOXIC. GASTROINTESTINAL. MIELOSUPRESION ACUMULADA. NEFROTOXICIDAD. FIBROSIS PULMONAR.

 LOMUSTINA. DOSIS 130mg/m2. INDICACIONES:

TUMORES CEREBRALES PRIMARIOS Y METASTASICO. ENF. DE HODGKIN

EFECTOS SECUNDARIOS: Fibrosis pulmonar. Hepatoxicidad. Nefrotoxicidad.

TETRAZINAS-TRIAZENOS
DACARBAZINA. Agente electroflico, que acta especficamente durante la fase S del ciclo celular. Reacciona con las bases nuclicas, formando puentes en la doble hlice de ADN.
DOSIS INTRAVENOSA: 150-250mg/m2 o dosis divididas en 5 dias. INDICACIONES: SARCOMAS. NEUROBLASTOMAS. ENF. DE HODGKIN

EFECTOS SECUNDARIOS: Toxicidad gastrointestinal. Mielotoxicidad. Disfuncin heptica. Enfermedad veno-oclusiva.

 TEMOZOLAMIDA. Pro frmaco que se transforma espontneamente en el organismo en mometil triazenoimidazol carboxamida, metabolito activo. Proceso oxidativo que conduce a la activacin del frmaco, tambin puede formar: radicales libres de metilo e hidroxilo, capaces de provocar degradacin y fracturas de ADN.

ADMON VIA ORAL. DOSIS: 200mg/m2/da Durante 5 das. NADIR: 7-10 das. INDICACIONES: Glioblastoma multiforme. Astrocitoma anaplsico. Tumores del SNC.

EFECTOS SECUNDARIOS:

TOXICIDAD GASTROINTESTINAL. ELEVACION DE TRANSAMINASAS. NEUROTOXICIDAD.

TRATADO DE ONCOLOGIA PEDIATRICA.SIERRASESUMAGA.ED.PRENTICE HALL.2006.138-149.

AZIRIDINAS
TIOTEPA Acta en la fase S del ciclo celular. En su metabolizacin interfiere citocromo P450. INDICACIONES: Ca de mama. Ca de ovario. Carcinoma de vejiga. ALTRETAMINA Mecanismo de accin no se conoce exactamente pb metabolismo a nivel heptico. INDICACIONES: Ca ovario estadio avanzado. Ca de pulmn. CaCu. Linfomas.

DERIVADOS DEL PLATINO

CISPLATINO. Consta de un tomo de platino unido por enlace covalente a 2 tomos de cloro y a 2 grupos amino. Para su accin necesita penetrar a nivel intracelular donde los iones cloro son sustituidos por grupos hidroxilo. La forma activa es la cis.

 Es un cistostatico ciclo independiente aunque es mas activo en la fase G1.

 INDICACIONES:
. CARCINOMA DE OVARIO. . CA DE VEJIGA. . RETINOBLASTOMA. . CA DE CABEZA Y CUELLO. . CA DE PULMON. . TUMORES DE CELULAS GERMINALES. . OSTEOSARCOMA. . NEFROBLASTOMA. . NEUROBLASTOMA.

 EFECTOS SECUNDARIOS:
Nefrotoxicidad (elevacin de urea y cr., alteracin en EU Mg). Neurotoxicidad (neuropata perifrica). Digestivos (nauseas y vmitos severo). Mielosupresion. Cardiovasculares. Oculares (neuritis ptica). Ototoxicidad. Secrecin inadecuada de ADH.

 CARBOPLATINO.
INDICACIONES: TUMOR DE CELULAS GERMINALES. CA DE PULMON CELULAS PEQUEAS. CA DE OVARIO. LEUCEMIAS.

NADIR 21-28 DIAS

EFECTOS SECUNDARIOS: MIELOSUPRESION. NEFROTOXICIDAD. NAUSEAS Y VOMITOS. NEUROTOXICIDAD. OTOXICIDAD

 OXALIPLATINO. El tomo de platino forma un complejo con un oxalato y un diaminociclohexano, lo que le da mayor citotoxicidad.
INDICACIONES: CANCER RECTAL METASTASICO. CA DE MAMA. TUMORES GERMINALES. CA DEOVARIO. LINFOMA NO HODGKIN. EFECTOS SECUNDARIOS: MIELOSUPRESON. NEUROPATIA PERIFERIC A. NAUSEAS Y VOMITO.

 TRATADO DE ONCOLOGIA PEDIATRICA.SIERRASESUMAGA.ED.PRENTICE HALL.2006. MANUAL DE PRESCRIPCION PEDIATRICA. CAROL K. TAKETOMO, ED AL. 15ED. 2009 EDITORIAL INTERSISTEMAS.