ARTRITE REUMATOIDE: ESTRATGIAS DE TRATAMENTO

R3R Deborah Dias 09/05/12

Introduo
O processo patolgico primrio da AR a sinovite

Sinovite crnica + tratamento inadequado Destruio articular Incapacidade funcional

Tratamentos efetivos iro impedir ou minimizar estes

efeitos

Histrico
A busca por medicamentos seguros e eficazes no

combate a sinovite sempre foi a meta no tratamento da AR Somente nas ltimas dcadas, com o advento da biologia molecular e ensaios clnicos randomizados que novas terapias foram descobertas e/ou confirmadas

Histrico
1 metade do sculo 20: altas doses de sulfassalazina e

glicocorticoides revolucionrio, porm altamente txico Metade do sculo 20 at metade dos anos 1980s:
Tcnica cuidadosa, abordagem pirmide Perodos prolongados de AINEs, com ou sem CTC

Adio de DMARD
Sais de ouro, penicilamina Baixa eficcia, toxicidade, efetividade no-sustentada

Certo grau de destruio articular e limitao funcional

1980: Introduo metotrexate em doses baixas tratamento efetivo com pouco efeito colateral abandono da estratgia pirmide e uso precoce de DMARD

Histrico
Combinao de DMARDs

Biolgicos
Mudana de estratgia Tratamento agressivo e precoce da AR Remisso principal meta

Terapia agressiva
Durao da doena Grau de atividade Fatores de pior prognstico

Escolha do agente teraputico Nmero de medicaes

Rapidez no aumento da(s) dose(s)

Risco x benefcio

Fatores de pior prognstico

No h dados clnicos ou laboratoriais isolados que

permitam predizer qual paciente tem maior risco de evoluir mal (limitao funcional) Algumas caractersticas podem ser levadas em conta em um conjunto de fatores
Presena de auto anticorpos: FR e anti-CCP
Fatores genticos: HLA-DRB1 alelos de eptopo compartilhado

(HLA-DRB1*0401 e *0404) Fatores radiogrficos: presena de eroses Aumento de VHS e PCR Grau de limitao (HAQ Health Assessment Questionnaire) Doena extra articular

Fatores de pior prognstico

Ausncia destas caractersticas no garantem evoluo

leve
FR pode aparecer tardiamente Outros mtodos de imagem podem ver eroso mais precoce do

que a radiografia (RNM / US)

Instrumentos para avaliar resposta teraputica

Variveis Articulaes dolorosas e doloridas Dor VAS Avaliao global
Paciente (PGA) Examinador (EGA) VAS

VHS / PCR

ndices compostos de avaliao

DAS Disease Activity Score DAS28 N art doloridas (TJC) / inchadas (SJC); VHS ou PCR; VAS SDAI Simplified Disease Activity Index soma linear das variveis SJC28; TJC28, PGA; EGA; PCR CDAI Clinical Disease Activity SJC28; TJC28, PGA; EGA

ndices compostos de avaliao

DAS 28 REM < 2.6 LDA < 3.2 MDA < 5.1 HDA 5.1

SDAI

SJC28 + TJC28 + PGA + EGA + CRP

REM 3.3 LDA 11 MDA 26 HDA > 26

0-100

CDAI

SJC28 + TJC28 + PGA + EGA

REM 2.8 LDA 10 MDA 22 HDA > 22

0-76

Critrios de melhora
Comparao com baseline Avaliao temporal Critrio de Paulus:

EULAR response criteria

http://www.hopkins-arthritis.org/physician-corner/education/acr/acr.html#ra_trials

Melhora 20% ACR improvement criteria ACR20, ACR50, ACR70

Critrios para avaliar progresso radiolgica

Sharp (modificado por van der Heijde)

Eroses
Diminuio do espao articular

Estratgias de tratamento
No esto disponveis mtodos de avaliao que

identifiquem qual paciente ir responder melhor a qual DMARD 3 estratgias para o uso de DMARD no tto da AR
Monoterapia sequencial

Terapia combinada (step-up)

Terapia combinada inicial (induo)

DMARDs no biolgicos, biolgicos ou ambos

Consenso Brasileiro 2012

Consenso Brasileiro 2012

Monoterapia sequencial
Suspender um DMARD ineficaz e iniciar outro DMARD

em monoterapia
Repetido at que as opes de DMARD se esgotem

Prtica foi abandonada em vista da superioridade da

abordagem de terapia combinada (step-up)

Terapia combinada (step-up)

Estratgia mais praticada 50% dos pacientes vo ter falha teraputica a monoterapia mesmo

em doses altas 2 DMARD adicionado ao 1 DMARD se a resposta a este for inadequada Metotrexato a droga ncora na maioria dos trabalhos Vantagens: Aumento gradual da terapia at atingir o controle da sinovite Evita exposio a mais DMARDs do que o necessrio Desvantagens atraso dependendo de quantos steps o paciente precise para atingir controle Neste perodo dano articular irreversvel pode ocorrer reavaliaes frequentes para rpida otimizao

Terapia combinada (induo)

Modelo seguido dos tratamentos quimioterpicos

Incio com combinao Com controle da doena incio da retirada (step-down)

Vantagens: Controle mais rpido da sinovite Menor dano articular Desvantagens: Tratamento excessivo - toxicidade Em caso de efeito adverso qual droga retirar?

Estudo COBRA (step-down)

Induo com

sulfassalazina + metotrexate + prednisolona Comparado com sulfassalazina em monoterapia COBRA foi superior em atingir remisso e menor dano articular em pacientes com AR precoce

Janela de oportunidade para o tratamento adequado da AR, onde o esquema agressivo poderia desacelerar o processo de doena ou at mesmo bloque-lo de maneira permanente

Lancet, 2004

Objective. Several treatment strategies have proven value in the amelioration of rheumatoid arthritis (RA), but the optimal strategy for preventing long-term joint damage and functional decline is unclear. We undertook this study to compare clinical and radiographic outcomes of 4 different treatment strategies, with intense monitoring in all patients. Methods. In a multicenter, randomized clinical trial, 508 patients were allocated to 1 of 4 treatment strategies: sequential diseasemodifying antirheumatic drug monotherapy (group 1), step-up combination therapy (group 2), initial combination therapy with tapered high-dose prednisone (group 3), and initial combination therapy with the tumor necrosis factor antagonist infliximab (group 4). Treatment adjustments were made every 3 months in an effort to obtain low disease activity (a Disease Activity Score in 44 joints of <2.4).

Results. Initial combination therapy including either prednisone (group 3) or infliximab (group 4) resulted in earlier functional improvement than did sequential monotherapy (group 1) and step-up combination therapy (group 2), with mean scores at 3 months on the Dutch version of the Health Assessment Questionnaire (D-HAQ) of 1.0 in groups 1 and 2 and 0.6 in groups 3 and 4 (P < 0.001). After 1 year, mean D-HAQ scores were 0.7 in groups 1 and 2 and 0.5 in groups 3 and 4 (P 0.009). The median increases in total Sharp/Van der Heijde radiographic joint score were 2.0, 2.5, 1.0, and 0.5 in groups 14, respectively (P < 0.001). There were no significant differences in the number of adverse events and withdrawals between the groups. Conclusion. In patients with early RA, initial combination therapy including either prednisone or infliximab resulted in earlier functional improvement and less radiographic damage after 1 year than did sequential monotherapy or step-up combination therapy.

Manejo agressivo
Eficcia superior Induo com combinao de DMARDs com ou sem anti-TNF em pacientes com alta atividade de doena e fatores de pior prognstico

Escolha do DMARD
Em pacientes virgens de tto um DMARD no-biolgico

deve ser a terapia de escolha em AR precoce

MTX, SSZ, LFN, HCQ
HCQ: menos potente, em monoterapia somente na doena leve

Monoterapia: MTX primeira-linha

Eficaz

Boa tolerncia
Efeito duradouro Dose rapidamente escalada at dose efetiva 20-25mg Tempo de resposta 4-6 semanas Resposta mnima em 2-4 semanas, um 2 DMARD est indicado Se resposta significativa manter monoterapia Resposta inadequada com 20-25mg Substituir por SC ou IM Na prtica substitui por outro DMARD

Monoterapia com DMARDs no biolgicos alternativas ao MTX

Leflunomida Eficcia ~ ao MTX ou SSZ em estudos comparativos 20mg/dia 10mg/dia em casos de toxicidade
20mg dias alternados

Sulfassalazina Uso desde dcada de 40 Na Europa era o DMARD mais utilizado at recentemente, sendo substituido pelo MTX 1-3g/d doses fracionadas Segurana relativa na gravidez Opo para pacientes com hepatite C ou outras hepatopatias # nenhum foi to estudado quanto o MTX em terapias combinadas

Monoterapia com DMARDs no biolgicos alternativas ao MTX

Hidroxicloroquina Longo uso em AR Parece ser seguro na gravidez Droga pouco potente em evitar progresso radiolgica
Reservado para casos leves

Mais comum como terapia adjuvante

200-400mg/d Monitorar retinopatia

Monoterapia com DMARDs no biolgicos alternativas ao MTX

Sais de ouro

D-peniciliamina
Minociclina Ciclosporina Tacrolimus Ciclofosfamida Azatioprina

Praticamente abandonadas como monoterapia Alguns esquemas de combinao podem ser opes em casos especficos

Monoterapia - biolgicos
Anti-TNF

Inibidor da IL-1 Aprovados pelo FDA para AR Eficazes em monoterapia Anakinra menos potente que anti-TNF Infliximab somente com MTX (HACA) Alto custo MTX ainda primeira escolha
Moduladores da coestimulao clulas T Depleo de clulas B

Anti-TNF
Adalimumab 40mg 14/14 dias SC Etanercept 50mg 1x/semana SC Infliximab 3-10mg/kg 8/8 semanas EV Associado ao MTX em dose mnima de 7.5mg/semana Incio de ao rpido se comparado aos DMARDs no

biolgicos
8-12 semanas ~ao MTX 50% tero falha teraputica

Inibidores da IL-1
Anakinra nico aprovado pelo FDA para AR Injeo SC 1x/dia Eficaz tanto em monoterapia quanto associado ao MTX
Eficcia menor em relao ao anti-TNF

Alternativa razovel para o tratamento da AR

Pacientes com contra-indicao aos anti-TNF (ICC, EM)

Moduladores da coestimulao de clulas T

Abatacept (CTLA4) Eficcia
pacientes com falha ao MTX monoterapia ou em combinao com

MTX Pacientes com falha a outros DMARDs ou anti-TNF Sem associao com Tb nos estudos
Registros ainda so limitados Doses EV (30min)
10mg/kg induo dias 1,15 e 30 Aplicaes mensais avaliar resposta aps 16 semanas

Depletores das clulas B

Rituximab Anti-CD20 Aprovado pelo FDA para uso em pacientes que falharam ou foram intolerantes ao anti-TNF
Doena ativa (moderada - DAS3.2) Possibilididade: pacientes com contra-indicao ao anti-TNF (linfoma) e

resposta inadequada a DMARDs

Combinao com MTX aumentar eficcia Duas doses 1000mg (intervalo de 2 semanas)
Pacientes que no se beneficiaram no primeiro esquema no tem

benefcio em repetir o tratamento (DAS1.2) Se resposta satisfatria considerar novo esquema aps 6 meses Reao infusional: 100mg metil + antihistaminico / PCT 1g
Contra-indicado: gravidez, ICC IV
Ann Rheum Dis 2007;66:143150. doi: 10.1136/ard.2006.061002

Terapias adjuvantes
Corticoides Nunca como monoterapia Ponte at o efeito teraputico dos DMARDs Pacientes com doena de difcil controle apesar de altas doses de DMARDs e AINEs podem necessitar de doses baixas de PDN (<10mg/d) para controle e melhora da qualidade de vida Risco x benefcio AINEs No so DMARDs no usar como monoterapia Alta taxa de efeitos colaterais

Manuteno
Remisso expontanea rara

Tratamento mantido por tempo indeterminado

Escolha induo Step-down aps atingir controle

Ateno!

Diagnstico diferencial

Edema com ou sem febre de uma nica articulao em

paciente com doena previamente controlada

Pensar em artrite sptica

Dores musculoesquelticas generalizadas de

aparecimento sbito
Infeco sistmica (biolgicos)

Dores intratveis apesar de ausncia de sinovite Sndromes dolorosas no-inflamatrias

FMG sndromes regionais (tendinites, etc)

AR precoce (<6m) Combinao de DMARDs

2008 ACR Recommendations

AR precoce (<6m)

AR definida

AR definida doena com mais de 6m ou que preenchem os critrios de 1987

Consenso Brasileiro 2012

Concluso
O tratamento da AR mudou radicalmente na ltima dcada Tratamento da doena precoce Biolgicos Melhora da qualidade de vida Remisso deve ser a meta

Referncias
Hochberg. Rheumatology. 5th Edition. 2010 2012 Update of the 2008 ACR Recommendations for the Use of Disease-Modifying

Antirheumatic Drugs and Biologic Agents in the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis and Care Research. May 2012 2008 ACR Recommendations for the Use of Disease-Modifying Antirheumatic Drugs and Biologic Agents in the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis and Rheumatism. June, 15, 2008. Consenso de 2012 da Sociedade Brasileira de Reumatologia para o tratamento da artrite reumatide. Revista Brasileira de Reumatologia. 2012 van Tuyl. L.H.D. Cobra Therapy for Rheumatoid Arthritis. Initial high-dose therapy may help patients seeking relief. The Rheumatologist. June. 2010 Grigor, C. et al. Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004 Goekoop-Ruiterman. Y. P. M. et al. Clinical and Radiographic Outcomes of Four Different Treatment Strategies in Patients With Early Rheumatoid Arthritis (the BeSt Study). Arthritis and Rheumatism. November, 2005. Smolen. J.S. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Annals of Rheumatic Diseases. Janeiro, 2007