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LEUCOPENIA
Leucocitosi
s
Linfadenitis
T.P. NEOPLASIC OS
3.- Histiocitosis:
Son lesiones proliferativas infrecuentes de macrfagos y clulas dendrticas
Factores etiolgicos y
patogenticos en las neoplasias leucocitarias
a.- Translocaciones cromosmicas y otras mutaciones adquiridas:
- Los genes que han mutado de alguna u otra forma tienen a menudo una funcin esencial para el desarrollo, crecimiento o supervivencia del homlogo normal de la clula maligna. Un ejemplo serian los denominados MALTomas, linfomas de linfocitos B, que con frecuencia se asocian a translocaciones relacionados con los genes MALT1 o BCL10.
- Las oncoproteinas creadas por las aberraciones genmicas bloquean a menudo la maduracin normal. Son muchas las oncoproteinas que detienen la diferenciacin a menudo en un estadio en el que las clulas estn proliferando con rapidez. Es mas evidente en las leucemias agudas. Por ejemplo el gen BCL-6
- Los protooncogenes estn activados en las clulas linfoides por errores que se producen durante el reordenamiento y diversificacin del gen
c.- Virus
Virus 1 de la leucemia de linfocitos T humano (HTLV-1); virus de Epstein Barr (VEB); y el Herpesvirus del Sarcoma de kaposi/ herpesvirus humano 8
(asociaciones patologas
f.- Tabaquismo
Aumenta la incidencia de leucemia mieloide agua entre 1,3 y 2 veces.
CLASIFICACION DE LA OMS:
I.- NEOPLASIAS DE PRECURSORES DE LINFOCITOS B
- Leucemia/Linfoma linfoblastico agudo de linfocitos B (LLA-B)
- Esclerosis nodular
- Celularidad mixta - Rico en linfocitos - Con deplecin linfocitica
ASOCIADOS PRINCIPALMENTE A MONOCITOS O MACROFAGOS CD11c CD13 CD14 CD15 CD33 CD64 CD16 CD56 CD34 Granulocitos, monocitos y macrfagos; tambin expresados en las tricoleucemias Monocitos y granulocitos inmaduros y maduros Monocitos Granulocitos; clulas de Reed- Sternberg y variantes. Progenitores mieloides y monocitos Clulas mieloides maduras Linfocitos citoliticos naturales y granulocitos Linfocitos citoliticos naturales y una subpoblacin de linfocitos T Clulas pluripotenciales germinativas hematopoyeticas y clulas progenitoras de muchos linajes Linfocitos BV, Linfocitos T y monocitos activados; clulas de Reed- Stemberg y variantes.
CD45
Todos los leucocitos; tambin conocido como antgeno leucocitario comn (LCA)
colorante de Schiff.
INMUNOFENOTIPO Inmunotincion de TdT (Desoxinucleotidil transferasa terminal) Se expresa nicamente en los linfoblastos pre-B (LLA-T) (LLA-B) y pre-T
PATOGENIA MOLECULAR (90% tienen cambios numricos o estructurales en los cromosomas) Mutaciones con aumento de funciones en el gen 70% de las LLA-T
3.- NEOPLASIAS DE LOS LINFOCITOS B PERIFERICOS O MADUROS (los mas frecuentes y caractersticos)
a.- Leucemia Linfocitica crnica (LLC)/Linfoma linfocitico pequeo
(LLP)
Estos 2 trastornos difieren solo en el grado de linfocitosis en sangre perifrica. La LLC es la
La LLP
infiltrado predominante de linfocitos predominantemente pequeos (6-12 um de dm) con ncleos redondeados, cromatina condensada y citoplasma escaso (a mayor aumento). Entremezclados se ven linfocitos activados ms grandes Prolinfocito que a menudo se renen en centros de
proliferacin que contienen clulas mitticamente activas: SON PATOGNOMICOS DE LA LLC/LLP - La sangre perifrica esta plagada de linfocitos redondeados pequeos con cromatina condensada y citoplasma escaso. Un signo caracterstico es la presencia de clulas tumorales rotas , alteradas en el proceso de la obtencin del frotis (clulas de frotis).
- La medula sea casi siempre est afectada por infiltrados intersticiales o agregados de clulas
tumorales. - Los infiltrados intersticiales se ven prcticamente en la pulpa esplnica blanca y roja y en los tractos portales hepticos.
INMUNOFENOTIPO CD 19 y CD20 (panmarcador de clulas B), as como de CD23 y CD5 Es tpico encontrar una expresin de bajo nivel de Ig de superficie (normalmente IgM o IgM e IgD) La LLC/LLP tiene una inmunodeficiencia diferenciado
PATOGENIA MOLECULAR
Las traslocaciones cromosmicas son raras. Hallazgos mas frecuentes son las deleciones 13q 14.3, 11q y 17q, y la trisoma 12q. Los tumores con segmentos de Ig no mutados (los que podran tener un origen en los linfocitos B nativos), siguen una evolucin mas agresiva LLC/LLP
Su crecimiento est limitado principalmente a los centros de proliferacin, las clulas del
estroma de los C.P parecen estimular la actividad de varios factores que estimulan la actividad del factor de transcripcin NF-kB, quien promueve el crecimiento y la
INMUNOFENOTIPO Expresan CD19, CD20, CD10, Ig de superficie y BCL6 EL BCL2 se expresa en mas del 90% de los casos Se parecen mucho a los linfocitos B del centro germinal normales. A diferencia de los linfocitos B del dentro folicular normales, que son BCL2 (-)
No se expresa CD5
Su caracterstica distintiva es una translocacion (14;18) en la que se yuxtapone el locus Ig H en el cromosoma 14 y el locus BCL2 en el cromosoma 18 --- Se ve en el 90% de los casos y conduce a la sobreexposicin de BCL2 (antagoniza la apoptosis y favorece la supervivencia de las clulas del linfoma folicular; a diferencia de los centros germinales normales) Linfoma folicular
Al igual que los linfocitos B normales del C.G, los linfomas foliculares causando presentan mutaciones hipermutacin continuada que promueve la transformacin, puntuales o aberraciones cromosmicas. La transformacin histolgica se produce en el
Morfologa:
- Las caractersticas ms frecuentes son una clula relativamente grande (normalmente con un dm 4 o 5 veces mayor que la de un linfocito pequeo) y un patrn de crecimiento difuso. - Con mayor frecuencia las clulas tumorales tienen un ncleo redondeado u ovalado de aspecto vesicular debido a la marginacin de la cromatina hacia la M. Nuclear. En algunos casos con ncleos grandes multilobulares o hendidos prominentes. - Los nuclolos pueden ser 2 o 3 y se sitan adyacentes a la M. Nuclear, o son nicos y situados centralmente. - El citoplasma es moderadamente abundante y puede ser plido o basfilo.
INMUNOFENOTIPO
Expresan CD19 y CD20. Muestran una expresin variable de marcadores de los linfocitos B del centro germinal como CD10 y BCL6 La mayora tienen Ig de superficie. Estos tumores de linfocitos B: LDLBG
PATOGENIA MOLECULAR
El 30% contienen varias traslocaciones que tienen un punto de fragmentacin en el gen BCL6 del cromosoma 3q27. Se ha propuesto que son subproductos inadvertidos de la hipermutacin somtica que dan lugar a la sobreexposicin del gen BCL6, lo que tendra varias consecuencias El establecimiento del perfil citogenetico y de la expresin gnica y los estudios inmunohistoquimicos indican que el LDLBG es una entidad heterognea.
ONCOGENOS
Linfoma de linfocitos B grandes asociados a inmunodeficiencia: Se presenta en el marco de la inmunodeficiencia grave de
Linfoma primario con derrame: Se presenta como un derrame maligno pleural o ascitico, principalmente en pacientes con
Morfologa:
- Con bajo aumento en los tejidos afectados son evidentes numerosos macrfagos diseminados que fagocitan los restos nucleares de las clulas apoptosicas, que tienen abundante citoplasma claro que crea el patrn en cielo estrellado
tratamiento
Dentro de esta categora se engloban: El linfoma de Burkitt africano (endmico) El linfoma de Burkitt espordicos (no endmico)
PATOGENIA MOLECULAR
inactivan la actividad
frecuencia de translocaciones c-MYC den los linfocitos del C.G La configuracin del VEB es idntica en todos las clulas tumorales dentro de cada caso individual, lo que indicara que la infeccin precede a la transformacin. El 5% aproximado de la LDLBG tiene traslocaciones c-MYC en este caso, los LDLBG son difciles de distinguir de un linfoma de Burkitt con los estudios diagnsticos convencionales. Esta distincin es importante ya que cada uno recibe quimioterapias
diferentes. El Perfil de su expresin gnica aporta un mtodo mas exacto del perfil
para distinguir entre estos tumores en casos difciles.
responsables del 15% de todas las muertes causadas por neoplasias linfoides.
La ms frecuente y mortal de estas neoplasias es el mieloma mltiple. La Ig monoclonal identificada en sangre se denomina componente M en referencia al mieloma. Las clulas plasmticas neoplasicas sintetizan una cantidad excesiva de cadenas ligeras o pesadas junto a las IG completas (en ocasiones solo se producen cadenas pesadas o ligeras).
Las cadenas ligeras libres son suficientemente pequeas para ser excretadas
en orina, en cuyo caso reciben el nombre de protenas de Bence-Jones. (Se pueden detectar y medir CLL en orina o en sangre, estas ultimas son pruebas
Trminos usados para describir las Ig anormales: Gammapatia monoclonal, disproteinemia y paraproteinemia.
monoclonal de clulas plasmticas que segregan cadenas ligeras (normalmente del isotipo ) que se
depositan como amiloide. Algunos pacientes tienen un MM evidente.
Gammapatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI): se aplica a los pacientes sin signos o
sntomas que tienen componentes M pequeos o moderadamente grande en su sangre. La GMSI es
Morfologa:
- En el estudio Rx las lesiones seas aparecen como defectos en sacabocados (Normalmente de 1-4 cm de dm) . Las lesiones comienzan en la cavidad medular, erosionan el hueso esponjoso y progresivamente destruyen la corteza sea, causando fracturas patolgicas. Macroscopicamente consisten en masas tumorales blandas de aspecto gelatinoso y color rojo.
- La clulas medulares estn reemplazadas principalmente por las clulas plasmticas, pueden
predominar las de aspecto relativamente normal, plasmablastos con cromatina nuclear vesicular y un nuclolo nico prominente o las clulas multinucleadas de aspecto extrao con nuclolos prominentes y goticulas citoplasmticas que contienen Ig. - Otra variante son las clulas flameas con citoplasma rojo brillante, las clulas de Mostt con mltiples goticulas citoplasmticas en racimos de uvas. - Las inclusiones globulares se denominan cuerpos de Rusell (si son citoplasmticas) o cuerpos de Dutcher (si son nucleares) - Frotis de sangre perifrica---- Eritrocitos se plegan entre si: Signo de formacin de pilas de monedas.
PATOGENIA MOLECULAR
Los genes de Ig en las clulas del mieloma siempre muestran signos de hipermutacin somtica. La proliferacin y supervivencia de las clulas del mieloma dependen de varias citocinas, principalmente IL-6 (importante factor de crecimiento para las clulas plasmticas que producen las propias clulas tumorales y las clulas del estroma residentes en la medula) Se estimula la expresin del RANKL (activador del receptor del ligando NFSe encuentran concentraciones sricas altas de IL-6 en pacientes con enfermedad activa Efecto neto : Descenso de
kB) por las clulas del estroma lo cual a su vez activa a los osteoclastos.
Otros factores liberados por las clulas tumorales como los moduladores de la va Wnt son inhibidores potentes de la funcin de osteoblastos. Reordenamientos que afectan al gen de las cadenas pesadas de Ig en
el cromosoma 14q32
Las parejas de traslocaciones habituales son: FGFR3 en el cromosoma 4p16, un gen que codifica un receptor de tirosina implicado en el control de la proliferacin celular, los genes ciclinas D1 reguladores del ciclo celular en el cromosoma 11q13 y ciclina D3 en el cromosoma 6p21. (Las alteraciones de las ciclinas D son una caracterstica frecuente) Los estudios sobre la expresin gnica sugieren que el mieloma es una entidad molecularmente BASTANTE HETEROGNEA
Caractersticas Clnicas:
Reabsorcin del hueso Fracturas patologicas y dolor crnico
Confusin, debilidad, letargo,
Hipercalcemia consecuente
INFECCIONES BACTERIANAS
Descenso de la produccin de Ig normales RECURRENTES (Primera causa de muerte) Insuficiencia renal Segunda causa de muerte
99% la analtica revela valores elevados de Ig monoclonal en sangre (> 3g/dl; Ig G, Ig A) o cadenas ligeras (protenas de Bence Jones > 6g/dl) en orina. Se observan simultneamente
en el 70% y en el 20% solo hay CLL. 1% son no secretores. Por lo tanto la ausencia srica de
MIELOMA QUIESCENTE
Las clulas plasmticas ocupan el 10-30% de la celularidad medular y la concentracin srica de la protena M es > de 3g/dl pero los pacientes estn asintomticos. Aproximadamente el 75% de los casos evoluciona a mieloma mltiple en un periodo de 15 aos.
LINFOMA LINFOPLASMOCITARIO
Es una neoplasia de linfocitos B en adultos mayores que normalmente se presenta en la 6ta o 7ma dcada de la vida, es una enfermedad progresiva e incurable. - Aunque es portador de una similitud superficial con al LLC/LLP difiere de ella
en que una fraccin sustancial de las clulas tumorales sufre la diferenciacin terminal a clulas plasmaticas. - Con mayor frecuencia el componente de clulas plasmaticas segrega IgM monoclonal, a menudo en cantidades suficientes para causar el Sndrome de hiperviscosidad conocido como macroglobulinemia de Waldenstrom.
Morfologa:
- La medula normalmente contiene un infiltrado difuso, escaso o intenso, con una mezcla caracterstica de clulas linfoides pequeos que muestran grados variables de diferenciacin de las clulas plasmaticas, en proporciones variables, acompaado a menudo por hiperplasia de los mastocitos. - Utilizando la tincin positiva con el acido peridico y colorante de Schiff, es frecuente ver inclusiones que contienen Ig en el citoplasma (cuerpos de Rusell) o en el ncleo (cuerpos de Dutcher) en algunas clulas plasmaticas. - En el momento del Dx el tumor se ha diseminado hasta los G. Linfticos, bazo e hgado.
INMUNOFENOTIPO
El componente linfoide expresa marcadores de linfocitos B, como CD20 e Ig de superficie. El componente de clulas plasmaticas segrega la misma Ig que se expresa en la superficie de las clulas linfoides (normalmente se trata de una IgM, pero tambin puede ser una IgG o una IgA)
PATOGENIA MOLECULAR
Carecen de translocaciones cromosmicas La anomala citogenica mas frecuente es la delecin que afecta al cromosoma 6q Linfoma Linfoplasmocitario
e.- Linfoma de las clulas del manto: Es una neoplasia linfoide poco frecuente que supone el 2,5% de los LNH en EE.UU. Normalmente se presenta en la 5ta o 6ta dcada de la vida.
Las clulas tumorales se parecen mucho a laos linfocitos B normales de la Morfologa:
- Las clulasmanto que rodean los pueden rodear los centros germinales reactivos, lo que zona del tumorales ganglionares C.G confiere un aspecto nodular o borramiento difuso de la estructura del ganglio (bajo aumento)
ausentes lo que distingue el linfoma de las clulas del manto folicular y la LLC/LLP
respectivamente. - En la mayora de los casos, la cromatina nuclear se ha condensado, los nuclolos son poco notorios y el citoplasma escaso,
INMUNOFENOTIPO
Expresan niveles altos de ciclina D1 (favorece la progresin de la fase G1 a la fase S durante el ciclo) La mayora de los tumores tambin expresan CD19, CD20 y cantidades moderadamente altas de Ig de superficie (normalmente IgM e IgD con cadenas ligeras o ) Normalmente son CD5+ y CD23- lo que facilita su distincin de la LLC/LLP. Los genes IgH carecen de hipermutacin somtica, lo que apoya el origen en un linfocito B nuevo.
PATOGENIA MOLECULAR
La sobreexposicin de la ciclina D1 se debe a una traslocacin (11;14) que afecta al locus IgH en el cromosoma 14 y el locus de la ciclina D1 en el cromosoma 11) ---- 70% de los casos Linfoma de las clulas del manto
f.- Tricoleucemia:
Se trata de una neoplasia de linfocitos B rara, pero distintiva que constituye alrededor del 2% de todas las leucemias. Sigue un curso indolente, el pronostico
Morfologa:
global es excelente. - La tricoleucemia debe su pintoresco nombre al aspecto de las clulas leucmicas, que tienen proyecciones finas a modo de pelos que se reconocen mejor en el microscopio con contraste de fases. - En la frotis de sangre perifrica habituales, los tricoleucocitos tienen ncleos redondos, alargados o reniformes, y cantidades moderadas de citoplasma azul claro con extensiones a modos de hebras o ampollas. - La medula osea esta afectado por un infiltrado intersticial difuso de clulas con ncleos alargados o reniformes, cromatina condensada y citoplasma plido. Estas clulas tienen unas fibrillas de reticulina por lo que normalmente no se le puede aspirar (dificultad clnica que se le conoce como aspiracin seca) y solo se ven en las biopsias medulares. - Tambin suelen afectar las pulpas rojas esplnicas y las triadas portales hepticas
4.- NEOPLASIAS DE LOS LINFOCITOS T PERIFERICOS Y LOS LINFOCITOS CITOLITICOS NATURALES (los mas frecuentes y caractersticos) que tiene fenotipos que se Comprende un grupo heterogneo de neoplasias
parecen a los linfocitos T o linfocitos citoliticos naturales maduros. Suponen el 5-10% en EE.UU y Europa, pero son mas frecuentes en Asia.
Morfologa:
- Ninguna caracterstica morfolgica es patognomica, pero algunos signos si son tpicos. Esos tumores borran difusamente los G. Linfticos y estn formados por una mezcla pleomorfica de linfocitos T malignos de tamao variable (pequeas, intermedias, y grandes, muchas de ellas con perfiles nucleares irregulares). - A menudo se aprecia un infiltrado prominente de clulas reactivas, como eosinfilos y macrfagos, atrados probablemente por citocinas derivadas del tumor. - Tambin puede verse una neoangiogenia muy activa
INMUNOFENOTIPO
Muestran un fenotipo de linfocitos T maduros Normalmente expresan CD2, CD3, CD5 y receptores o para los linfocitos T Algunos tambin expresan CD4 o CD8 Se aceptan que estos tumores se originan en los linfocitos T cooperadores o citotoxicos. No obstante muchos tumores tienen fenotipos que no se parecen a ningn linfocito T normal conocido. En casos difciles en los que el Dx diferencial se encuentra entre el linfoma y un proceso reactivo florido, puede usarse el anlisis del ADN para confirmar la presencia de reordenamientos del receptor de los linfocitos T clonales Dx del linfoma de linfocitos T perifricos sin especificar requiere inmunofenotipado
INMUNOFENOTIPO
Se define por la presencia de reordenamientos del gen ALK en el cromosoma 2p23 La ALK no se expresa en los linfocitos normales ni otros linfomas por lo tanto su deteccin en las clulas tumorales es un indicador fiable del reordenamiento del gen ALK. Los linfomas de linfocitos T con reordenamientos del ALK tienden a presentarse en nios o adultos jvenes afectando tambin a partes blandas y con un pronostico muy bueno (a diferencia de otras neoplasias perifricas agresivas de los linfocitos T) En adultos mayores se presentan tumores morfolgicamente similares pero que carecen de Linfoma anaplsico de clulas grandes
Morfologa:
- La aparicin de las clulas tumorales varia pero es frecuente observar clulas con ncleos multilobulados (en hoja de trbol o en flor). - Las clulas tumorales contienen provirus clonales HTLV-1, que parecen
INMUNOFENOTIPO
Es interesante que el HTLV-1 codifique una protena denominada Tax, que es un potente activador del NF-B (lo cual potencia el crecimiento y la supervivencia de linfocitos) Leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto
d.- Micosis fungoide/Sndrome de Szary Ambos son manifestaciones diferentes de tumores indolentes de linfocitos TCD4+ cooperadores que se alojan en la piel.
Micosis fungoide:
- Clnicamente las lesiones cutneas de la micosis fungoide
Sindrome de Szary
- Es una variante en la cual la afectacin manifiesta eritrodermia generalizada. Sezary ncleos caractersticos. se cutnea como se una exfoliativa observara etapas: una fase
tpicamente
evolucionan
siguiendo
cerebriformes
INMUNOFENOTIPO
Las clulas tumorales expresan tpicamente la molcula de adhesin CLA y los receptores de quimiocina CCR4 y CCR10, todos los cuales contribuyen al alojamiento de los linfocitos TCD4+ normales hacia la piel Micosis fungoide/ Sindrome de Szary
esplenomegalia.
Morfologa:
- Las clulas tumorales son linfocitos grandes con abundante citoplasma azul y algunos grnulos groseros azurfilos, que se ven
intersticiales
pueden
difciles
inmunohistoquimicas
INMUNOFENOTIPO
Las variantes de linfocitos T son CD3+ Mientras que las leucemias de grnulos grandes de linfocitos citoliticos naturales son CD3- y CD56+.