ESQUIZOFRENIA MECANISMOS Y TRATAMIENTO

Dr. Antonio Absaln

Profesor de Farmacologa

ESQUIZOFRENIA : CONCEPTOS ACTUALES

Es una alteracin del desarrollo con predisposicin gentica y presin ambiental Est integrada por sntomas positivos y negativos Es un problema de dao de la corteza frontal
Deterioro cognitivo y de memoria Falta de autoconciencia Sndrome de dficit

SNTOMAS DE ESQUIZOFRENIA
Positivos:
Alucinaciones, ilusiones, asociaciones laxas

Negativos:
Pensamiento empobrecido; afectividad plana, anergia, anhedonia

Sndrome de dficit:
Predominio de sntomas negativos y deterioro de funciones social e intelectual

ESQUIZOFRENIA: CONCEPTOS EMERGENTES

Es una alteracin cerebral que compromete muchos neurotransmisores, comunicacin anormal entre las cortezas frontal y temporal, tlamo y corteza lmbica Abuso elevado de sustancias puede ser un intento para automedicarse por la disfuncin de la neurotransmisin dopaminrgica La alteracin tiene alto riesgo de suicidio El dao cognitivo (memoria, abstraccin) y ejecutivo (juicio) puede ser el sello de la esquizofrenia

NEUROBIOLOGA DE LA ESQUIZOFRENIA: TEORA DE LA DOPAMINA

En la dcada de 1950 se descubri que los frmacos anti-dopaminrgicos disminuan sx ESQ Las observaciones iniciales sealaban que los agonistas dopamina (amfetaminas, cocana) aumentaban sx ESQ El desarrollo de cloropromazina inici la declinacin de los censos de los hospitales estatales Hiptesis Dopamina de la esquizofreniaalteracin debida a excesiva dopamina

NEUROBIOLOGA DE LA ESQUIZOFRENIA: TEORAS DE OTROS NEUROTRANSMISORES:

Neurotransmisin anormal de glutamato en lbulos frontal, temporal y lmbico Funcin GABA deficiente, interneuronal y de receptores en lbulo frontal Funcin glicina anormal en NMDA receptores glutamato en lbulos frontales Funcin glial anormal en cortex

TEORA GENTICA DE LA ESQUIZOFRENIA - I

Los genes confieren vulnerabilidad para desarrollar esquizofrenia
COMT, Dysbindin, Neuregulin

Elevada concordancia en gemelos monocigticos; En familiares de primer grado sin esquizofrenia se ven dficits ejecutivos y cognitivos similares Se ven dficits ejecutivo y cognitivo similares en individuos sin esquizofrenia manifiesta: concepto de ESQUIZOTAXIA

TEORAS GENTICAS DE LA ESQUIZOFRENIA -II

Las alteraciones genticas dan lugar a:
Metabolismo COMT defectuoso de DA Polimorfismo del receptor neuronal nicotnico 7, subunidad acetilcolina, gen (CHRNA7)

No todos los individuos con estas predisposiciones genticas se tornan esquizofrnicos Otros factores que posiblemente interacten con la vulnerabilidad gentica: Enfermedad viral materna durante el segundo trimestre
Padres mayores Estrs excesivo y abuso en la niez

VULNERABILIDAD GENTICA COMT (CATECOL-O-METYL TRANSFERASA)

La enzima que metaboliza dopamina (DA) Tiene dos polimorfismos;
Alelo valina; metabolismo muy eficiente de DA resultando en niveles bajos de DA en corteza; puede aumentar la vulnerabilidad para desarrollar esquizofrenia Alelo metionina; metabolismo de DA muy ineficiente resultando en niveles altos de DA en cortex

CONSECUENCIAS CLNICAS DEL POLIMORFISMO COMT

Alelo valina: DA bajo
Funcin baja de la corteza prefrontal Menor eficiencia en el proceso de informacin Pobre respuesta a los antipsicticos El peor resultado del tratamiento

Alelo metionina: DA alto Funcionamiento elevado en cortex prefrontal

Ms eficiente el proceso de la information Mejor respuesta a los antipsicticos Mejores respuestas al tratamiento

TRATAMIENTO DE ESQUIZOFRENIA
Antipsicticos tpicos (tambin llamados primera generacin)
Bloqueo enrgico de los receptores dopamina

Antipsicticos atpicos (tambin llamados segunda generacin)

Bloqueo dbil receptores de dopamina; tambin bloquean receptores de serotonina

CULES SON LOS ANTIPSICTICOS TPICOS?

Fenotiazinas:
Clorpromazina Trifluoperazina Perfenazina Flufenazina

Butirofenonas
Haloperidol

Tioxantenas
Tiotixena Clorprotixena

Indoles
Molindona

CULES SON LOS ANTIPSICTICOS ATPICOS?

Clozapina Risperidona Olanzapina Quetiapina Ziprasadona Aripiprazole

POR QU LOS LLAMAN ATPICOS?

Difieren de los neurolpticos tradicionales como Haloperidol, perfenazina, flufenazina, trifluoperazina, etc: Bloqueo dbil de receptores dopamina Bloqueo ms fuerte de receptores serotonina

- Ms rpida disociacin de receptores

SUPOSICIONES SOBRE ANTIPSICTICOS ATPICOS

Pueden ser mejores para los pacientes crnicos resistentes al tratamiento Pueden ser mejores para los sntomas negativos de la esquizofrenia Incidencia baja de efectos colaterales extrapiramidales

LOS ANTIPSICTICOS ATPICOS SON TAN EFECTIVOS COMO LOS TPICOS? EL EXPERIMENTO CATIE
Estudio multicntrico patrocinado por NIMH compar antipsicticos de primera generacin (perfenazina [TRILAFON]) 8-32 mg/d con varios antipsicticos de segunda generacin: - Olanzapina (7.5-30 mg/d) Risperidona (1.5-6.0 mg/d) Quetiapina (200-800 mg/d) Ziprasidona 40-160 mg/d) 18 meses de estudio 57 sitios clnicos , diferentes entornos Ms de 1400 pacientes estudiados

RESULTADOS CATIE: FINAL

Resultado total: 74% de pacientes suspendieron los medicamentos en estudio antes de 18 meses:
Olanzapina 64% Risperidona 74% Quetiapina 82% Ziprasidona 79% PERFENAZINA 75%

CONCLUSIN 1: NINGN FRMACO ES MUY TERAPUTICO CONCLUSIN 2: NO HAY DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS ENTRE LOS FRMACOS

EFECTOS COLATERALES DE LOS TPICOS

Todos los tpicos tienen efectos colaterales:
Efectos extrapiramidales :
Reacciones distnicas agudas Acatisia Sntomas parkinsonianos Discinesia tarda

Efectos anticolinrgicos Sedacin Hipotensin ortosttica

EFECTOS COLATERALES DE LOS ATPICOS

Todos los atpicos tienen efectos colaterales: Ganancia de peso; apetito voraz
Valores hemticos anormales Posible diabetes, pancreatitis Funcin sexual anormal Anormalidades cardiacas Sedacin Hipotensin ortosttica Efectos anticolinrgicos

GANANCIA DE PESO CON ATPICOS

La mayor ganancia de peso entre las primeras 12 semanas La ganancia de peso se estabiliza despus de 6 a 12 meses Promedio de aumento de peso Clozapina 14 lbs (6.5 kg) Olanzapina 9 lbs ( 4 kg)

CONSECUENCIAS MDICAS DEL AUMENTO DE PESO

Obesidad Hipertensin

Diabetes mellitus tipo 2

Enfermedad cardiovascular Osteoartritis Aumento de tasas de mortalidad

LA RISPERIDONA AUMENTA LA PROLACTINA

La prolactina aumenta debido al bloqueo del receptor D2 EL metabolito 9-OH DE risperidona tiene afinidad elevada por el receptor D2 El aumento de prolactina aparece cuando se aade risperidona a la clozapina

LA CLOZAPINA CAUSA AGRANULOCITOSIS

Disminuye los leucocitos y la cuenta absoluta de neutrfilos Requiere monitoreo semanal de cuenta leucocitaria por 6 meses; despus, bisemanal La neutropenia grave puede requerir factor estimulante de granulocitos Puede ocurrir en cualquier momento pero es ms frecuente al principio del tratamiento

EFECTOS COLATERALES CARDIACOS DE LOS ATPICOS: INTERVALO QTc

Ziprasidona (20.6 msec) - quetiapina (14.5 msec) - risperidona (10.0 msec) - olanzapina (6.4 msec) - haloperidol (4.7 msec) 21% de los pacientes con ziprasidona muestran prolongaciones QTc

EFECTOS ANTICOLINRGICOS DE LOS ATPICOS

Los pacientes con clozapina tienen niveles anticolinrgicos elevados significativamente Boca seca,
Estreimiento Visin borrosa

La olanzapina tiene efectos anticolinrgicos similares La afinidad de ambas, clozapina y olanzapina por los receptores M1 probablemente sea baja La afinidad de la risperidona es muy baja

CONTRAINDICACIONES DE LOS ATPICOS

Respuesta previa, pobre Predominio de sntomas positivos Paciente no tolerante Interacciones medicamentosas Fluvoxamina (aumenta los niveles sanguneos de clozapina y olanzapina) Agentes dopaminrgicos (aumentan psicosis) Inhibidores MAO (aumentan el riego de crisis hipertensivas)

USOS CLNCOS EMERGENTES

Los atpicos a veces se combinan con tpicos Los atpicos a veces se combinan con un segundo atpico Los atpicos se combinan con antidepresivos Los atpicos se combinan con frmacos para Alzheimer Los atpicos se combinan con anticonvulsivantes estabilizadores del nimo Los atpicos se combinan frecuentemente con benzodiazepinas

CONCLUSIONES
Los antipsicticos atpicos y tpicos son teraputica modesta Los atpicos pueden ser ligeramente ms efectivos, especialmente para el tratamiento a largo plazo de psicosis graves, persistentes Clozapina puede ser ligeramente ms efectiva hasta 10%

CONCLUSIONES II
Las estrategias con nuevos tratamientos no se han probado con investigacin controlada
Todos los antipsicticos deben utilizarse dentro de un slido programa teraputico Alianza teraputica
Monitoreo cuidadoso de los frmacos y del laboratorio Ejercicio regular, dieta cuidadosa

Cuidado al combinar antipsicticos con otros medicamentos; no hay evidencia clara de que dos frmacos sean superiores a uno usado correctamente