CRIOGLOBULINEMIA:

CASO CLINICO
Caridad Matilla Gasull R2 Med Fam Com CS Torre Ramona

CASO CLINICO
Mujer de 91 aos de edad que ingresa por urgencias. Procedente de domicilio y en situacin funcional autonomo. Anamnesis: La paciente refiere antecedentes de L.L.Cr. y componente monoclonal IgM, que no es controlada desde 2.009 en C.E. de Hematologia , dada su estabilidad. Con seguimiento en A.P. Desde hace unos meses presenta moteados cianticos en dedos de las manos y dedos del pie dcho sin darles importancia, acudiendo a urgencias por presentar desde hace 3-4 dias aumento de la cianosis, que se extiende hasta la base de los dedos, junto con escozor.No dolor. Antecedentes personales: H.T.A, L.L.Cr. con paraproteina IgM secundaria de larga evolucion Tratamiento Actual: Losartan 100 mg, Torasemida 5 mgr.

Exploracion fisica
Estado general conservado, no adenopatias palpables, AC: soplo sistolico polifocal. AP: sin alteraciones. Abdomen: sin hallazgos. MMSS: MSI cianosis irreversible de todos los dedos de la mano, palma caliente y sonrosada. Falange distal de 2, 3 y 4 dedos con necrosis seca (momificada)

MSD: Cianosis hasta falange distal de todos los dedos, bordes de delimitacin eritematosos y calientes. Motilidad de las manos conservada. Sensibilidad distal ausente.

MMII: pulsos femorales, popliteos, pedios y tibiales posteriores presentes. Pie dcho: prenecrosis bien delimitada, falange distal primer dedo. Resto de dedos, cianoticos hasta la base. Varias necrosis secas, en cara externa del dorso del pie. Prenecrosis extensa de talon, resto del pie, sonrosado. Pie izdo:moteado cianotico ms leve con alguna lesin seca puntiforme.

Posibilidades diagnosticas
Sindrome de hiperviscosidad. Crioglobulinemia Se inicia estudio: Pruebas complementarias: Bioquimica general con parametros en rango normal salvo proteinas 5.4, albumina 2.9, PCR 4.49, Factor reumatoide negativo. IgM 414, IgG 429, IgA 20.8, C3 105, cociente IgMK/IgMlambda 115.18 Viscosidad 2.80. CRIOGLOBULINAS POSITIVAS

 Hemograma:
Leucocitos 22.500, linfocitos 18.500, Hb 9.1, Hto 29, Plaquetas 148.000 ,VSG 77 mm.

Autoinmunidad:
Anti DNA, ENAs, cANCA, pANCA negativos, ac. cardiolipina IgM 22.7. IgG negativo, ac antiB2glicoproteina IgG e IgM negativos.

Microbiologia: Serologia a Les, VHB, VHC negativa. Radiologia: Rx torax sin hallazgos. TAC toracoabdominal: Leve hepatomegalia,esplenomegalia con multiples lesiones focales de aspecto infiltrativo, adenopatia retrocrural dcha de 10 mm, adenopatia entre porta y vena renal de 10 mm. Adenopatias de cadenas inguinales bilaterales la > de 30 mm.

Ecocardio: hipertrofia concentrica de VI, contractilidad global y segmentaria normal, reflujo moderado Mi, cavidades dchas normales.

ECG: ritmo sinusal

Oftalmologa: Fondo de ojo: atrofia peripapilar y drusas blandas maculares en OD, membrana epirretiniana en OI. No hemorragias ni exudados.

Evolucin

Se ha tratado con heparina subcutanea a dosis terapeuticas, corticoides, antibioterapia, alprostadilo, ademas de cuidados locales de acuerdo son S. Cirugia Vascular. Consultado el S. Hematologia se consider como primera posibilidad la existencia de crioglobulinemia, que finalmente se confirm, secundaria a su proceso linfoproliferativo y paraproteina IgM. Se suspendi HBp, se inicia pauta de descenso de corticoides y se deja tto. antiagregante. Estable, se decide alta hospitalaria. Paso a S.Cirugia Vascular, pendiente de intervencion quirurgica hasta la delimitacin de la necrosis y control en consultas externas.

CRIOGLOBULINEMIA
CRIOGLOBULINAS Ig,o Ig+componentes del C que precipitan con el frio y que se redisuelven por calentamiento a 37C. CRIOCITO Aproximacion semicuantitativa de la presencia del crioprecipitado Significativo a partir de 0,5-1 CRIOGLOBULINEMIA Entidades con diferentes grados de severidad y afectacion sistemica,definidas por la presencia de Ig que precipitan con el frio.

RECUERDO HISTORICO

1descripcion de
Crioprecipitaci on.: Wintrobe 1.933

Termino crioglobulina 1.947

Meltzer y Franklin: Sintomas tipicos.

1.966

EPIDEMIOLOGIA
o PREVALENCIA:1:100.000 M:H 3:1 o Niveles de CG detectables en: VIH 15-20% Hepatitis C 40-65% VIH+Hepatitis C coinfectados 64% E.T.C. 15-25%

Clasificacin de Brouet
TIPO Composicin
Inmunoglobulinas monoclonales aisladas

Porcentaje

Descripcin
Estn compuestas por un slo tipo de inmunglobulinas monoclonales :IgM

10-15%

,IgG o IgA.

. .A veces al ser solo las cadenas ligeras deben ser identificadas en la orina

II

Inmunocomplejos formados por IgM monoclonal

50-60%

Usualmente tienen un componente policlonal y monoclonal (generalmente IgM). La IgM puede reconocer la IgG completa o la porcin Fab y Fc. Es por esto que la mayora de las crioglobulinas del tipo II son inmunocomplejos IgM-IgG.

III

Inmunocomplejos formados por IgM policlonal

25-30%

Tienen funcin similar a las criglobulinas tipo II, sin embargo estn formados slo

por IgM e IgG policlonales

CARACTERISTICAS CLINICAS Y DE LABORATORIO DE LAS CRIOGLOBULINEMIAS

Tipo I
Artralgia/Artritis Purpura Gangrena/acrocianosis Hiperviscosidad Hematologicas Renales Neurologicas Hepaticas Pulmonares Criocito C3 ,C4,CH50 FR AutoAc (ANA,ENA,AMA..) Hepatitis B Hepatitis C + +,gen.No palpable +++ +++ ++ + + >5% N _

Tipo II
++ +++,palpable + + ++ ++ ++ + <5%(1-2) ++ ++ + +++

Tipo III
+++ +++,palpable + ++ +++ + <5%(1-2) ++ ++ + +++

Clasificacion de las crioglobulinemias

Cryoglobulin type Components Disease association
Waldenstrom's macroglobulinemia

Type I (simple)

Monoclonal immunoglobulins Multiple myeloma (IgG, IgM, or IgA) or Bence Monoclonal gammopathy associated with Jones protein/monoclonal free light chains lymphoproliferative disorder
Light chain disease

Type II (mixed)

Monoclonal immunoglobulins (IgM, IgG, or IgA) and polyclonal immunoglobulin (mostly IgG)

Hepatitis C Essential cryoglobulinemia Sjogren's syndrome Rheumatoid arthritis Chronic lymphocytic leukemia Essential cryoglobulinemia Sjogren's syndrome

Type III (mixed)

Polyclonal immunoglobulins of all isotypes

Systemic lupus erythematosus Viral infections (Hepatitis B and C, CMV, EBV, HIV) Endocarditis, other bacterial infections Biliary cirrhosis

PATOGENESIS
Niveles minimos de CG en suero de personas sanas. Factores: Estimulacion inmune cronicay/o linfoproliferacion. Formacion de complejos inmunes. Aclaramiento defectuoso de los complejos inmunes. CG Tipo I:
Hiperviscosidad por los altos niveles de criogl. monoclonales por proceso linfoproliferativo subyacente. En ausencia de FR ,mediacion de la crioprecipitacion por otras caracteristicas de la molecula de Ig como la ausencia de ac. Sialico.

CG Tipos II y III
Estados inflamatorios cronicos : E.T.C.: LES , S.Sjogren Infecciones virales : VHC
.

PRESENTACION CLINICA
Asintomaticos la mayoria. CG Tipo I
Signos relacionados con Hiperviscosidad y/o Trombosis : Fenomeno de Raynaud. Isquemia digital. Livedo Reticularis. Purpura. Casos graves necrosis. Cutaneas: Practicamente en todos los pacientes .Pueden preceder a las manifestac. Extracutaneas. 90-95% Maculas eritematosas a papulas purpuricas en EEII. 10-25% Infarto,costras hemorragicas y ulceras. 30-50% Hiperpigmentacion post-inflamatoria. 10-30% Exacerbacion con exposicion al FRIO Capilaroscopia :Alteracion del lecho ungueal con tortuosidad y ampliacion apical.

CLINICA Cont.
Vasculitis por Hiperviscosidad en corazon , sist nervioso central y vasos retinianos,aunque poco frecuente. CG Tipo II y III Frec. sintomas inespecificos. Prpura palpable por la vasculitis cutanea. Neuropatia periferica :cambios sensoriales debilidaden 7080% Triada de Meltzer: Prpura Artralgias En 25-30% Debilidad Inicio 6 decada,con remisiones y exacerbaciones espontaneas Trastornos musculoesqueleticos : Artralgias en 70% st en MCFP,rodillas y tobillos en el T III y exacervados por el frio.St en ETC

Clinica Cont.
Pulmonar:40-50% Tos ,disnea pleuritis.
Poco frec: BONO,hemorragia pulmonar y vasculitis.

Renal : GN membranoproliferativa
Mas frec. proteinuria hematuria aislada. Curso progresivo de 3 a 5 aos tras diagnostico. S. Sjogren en 4-20%. Fenomeno de Raynaud en 50% + LES A.Reumatoide Hepatomegalia, alteraciones en biopsia hepatica hasta en 90%. Linfadenopatia hasta 20%. Esplenomegalia hasta 30%. Dolor abdominal 20% .

Histopatologia
Trombosis hialina capilar en contexto de GN o vasculitis de vaso pequeo

 GN membranoproliferativa en 60-80%
GN membranoproliferativas con depositos subendoteliales de crioglogulinas ,Ig y/o prot. del C en 60-80%

 Vasculitis leucocitoclastica en 50%.En MIFD se aprecian

depositos de IgM,IgG y/ C3 en CG Mixtas.(Tipos I y II) En GC Tipo I + frec lesiones Tromboticas a veces con infarto o hemorragia cutanea

 Vasculitis endoneural tipicamente en N. Perifericos con vasc necrosante desmielinizacin con depositos ocasionales de Ig y/ C. Necrosis vascular de vasos de peq y mediano calibre Caracteristica comun en Piel,Msculo,Pulmn y Rin: Material eosinfilo en el lumen de los vasos pequeos PAS +

LABORATORIO

Presencia de CRIOCITO lo + import. de laboratorio 40% de indiv. sanos tienen crioglogulinas detectables en concentraciones de meno de 80 mcg/dl que no generan criocito detectable.

LABORATORIO cont.
Complemento :de C3 , CH50 y C4 en los Tipos II y III. Reactantes fase aguda: VSG ,PCR . Hipergammaglobulinemia de IgM,IgG y/o IgA. AutoAc ANA,ENA,AMA. Demostrar Infeccion viral: Serologias : VHC,VHB,VIH,VEB

DIAGNOSTICO
Crioglobulinas en suero + Signos y sintomas clinicos caracteristicos. Deteccion y analisis de CG: 10-20 ml sangre en tubos precalentados a 37C sin anticoagulante. Centrifugacion a 37C. Refrigeracion a 4C en tubo de Wintrobe y se espera la precipitacion de 1 a 7 dias. Criocito > 0,5-1% conc.de CG > 20-50 mcg/ml se considera CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Vasculitis que afectan a los vasos peq o medianos. Vasculitis relac con infecciones. Trastornos trombticos y emblicos (S. Antifosf.) Trastornos con hiperviscosidad :Policitemia M. Waldestrom M. Multiple. Leucemias

Pronstico
Supervivencia media a los 10 aos : 70% tras apari cin de los sintomas. 50% a los 10 aos tras el diagnostico Se refiere en general al estado de la enfermedad subyacente.

TRATAMIENTO
Depende de la enf subyacente y su gravedad. Casos leves : evitar el frio. Casos + graves : Corticosteroides. Inmunosupresores. Plasmaferesis. Rituximab.

CONCLUSIONES
Procesos poco frecuentes. Secundarios mas frec a procesos Infecciosos, autoinmunes linfoproliferativos. Morbimortalidad . Causa inf + frec VHC. Recurrencias frec. TT segn causa subyacente y sintomas.

Bibliografia
Actas Dermo Sifiliograficas.2.011;102(3):212-215 Reumatologia Clinica.2.012;08:84-86 American Journal of Hematology.2.011;86(6):500-502 Lancet.2012;379:348-60 Ramos-Casals et al.Cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus:influence of HVC genotypes,HCV-RNA viraemia and HIV coinfection.J.ViralHepat 2.007;14:736-42 Lamprecht P et al.Vasculitis Crioglobulinemica.Arthritis Rheum.1999;42-2507 Meltzer M,Franklin CE,et al.Crioglobulinemia un estudio de 29 pacientes.IgG e IgM crioglobulinasy los factores que afectan a la crioprecipitacion.Am J Med.1966;40-828 F Bonet et al. La prevalencia de crioglobulinemia y marcadores serolgicos de autoinmunidad en individuos humanos infectados por el VIH: Un estudio transversal de 97 pacientes. J Rheumatol. 2003