CLASIFICACIN DE ANTIMICROBIANOS

III. ACTAN EN EL CITOPLASMA: A. INHIBIDORES DE SNTESIS DE PROTENAS. 1. IRREVERSIBLES: AMINOGLICSIDOS. 2. REVERSIBLES: a) MACRLIDOS e) GLICILGLICINA b) CETLIDO f) CLORANFENICOL c) LINCOSAMIDAS g) OXAZOLIDINONAS d) TETRACICLINAS h) ESTREPTOGRAMINAS

Macrolidos
Eritromicina: Descubierta en 1953 por McGuiere a partir del Estreptomyces erythreus Contienen un anillo lactonico unido a uno o mas desoxiazucares. Las modificaciones estructurales mejoran estabilidad en acido, penetracin en tejidos y espectro antimicrobiano

MACROLIDOS CLASIFICACIN
14 ATOMOS
ERITROMICINA CLARITROMICINA AZITROMICINA ESPIRAMICINA

15 ATOMOS

16 ATOMOS

ROXITROMICINA

TELITROMICINA

CETLIDO Menos susceptibles a mec de resistencia

Eritromicina

Azitromicina

Telitromicina

TELITROMICINA

Sitio de unin adicional A752, H35, DII. No es sustrato para la bomba de eflujo de Macrlidos

Ausencia de Cladinosa: No inductora de metilasas MLSB

MACRLIDOS Y CETLIDO
MECANISMO DE ACCIN:
Efecto: Bacteriosttico, bactericida a altas concentraciones contra algunos microrganismos Actividad mxima contra cocos y bacilos gram+. Los Gram + acumulan 100 veces ms que los Gram En Gram -: la membrana externa de la mayora de los bacilos entricos es impermeable (RESISTENCIA). En algunos Gram- sensibles, no entricos, el paso es por difusin pasiva a travs de las porinas

Gram +
Acumulan 100 veces ms que los Gram -

Difusin pasiva facilitada por pH alcalino

MACRLIDOS Y CETLIDO
Difusin pasiva en Gram- por porinas

MACRLIDOS Y CETLIDO
MECANISMO DE ACCIN:
Espacio periplsmico: Inactivadas por Hidrolasas de Bacilos Gram Membrana citoplsmica: Difusin pasiva facilitada por: pH alcalino.

MACRLIDOS Y CETLIDO

Hidrolasas

MACRLIDOS Y CETLIDO

difusin pasiva facilitada por pH alcalino

MACRLIDOS Y CETLIDO
MECANISMO DE ACCIN:
Citoplasma: Unin reversible a sub-unidad 50S del ribosoma Interferencia de la translocacin del tRNA del sitio A al P Inhibicin de sntesis proteica.

Cambio de conformacin que concluye la sntesis de protenas interfiriendo la transpeptidacion y translocacin

MACRLIDOS Y CETLIDO MECANISMO DE ACCIN:

El sitio de unin a la sub-unidad 50S es el mismo para: Lincosamidas (Clindamicina), Streptogramina B (Quinupristin) y Cloranfenicol. No deben usarse conjuntamente La forma no ionizada es la mas permeable (mayor actividad a pH alcalino)

MECANISMO DE RESISTENCIA BACTERIANA

Bomba de eflujo: codificada por genes mrsA, mefA o mefE, en estafilococos, estreptococos grupo A o S. pneumoniae Proteccin ribosmica por produccin inducible o constitutiva de metilasas, mediadas por la expresin de genes ermA, ermB y ermC que modifican el punto ribosmico de accin y < la unin al frmaco Hidrolisis por esterasas producidos por Enterobacteriaceas Mutaciones cromosomales que alteran la sub-unidad 50S ribosomal (Campylobacter, micobacterias y cocos gram+)

MECANISMO DE RESISTENCIA BACTERIANA

Los genes erm median el fenotipo MLSB (Macrlidos, Lincosamidas, y Streptogramina B)
Macrlidos, Lincosamidas, Streptogramina B y Telitromicina se unen al mismo sitio en el ribosoma

Expresin de erm constitutiva: resistencia cruzada para M, L, SB, y T

Expresin inducible de erm: resistencia solo a MACRO. L, SB, T no son inductores de MLSB.

MECANISMO DE RESISTENCIA BACTERIANA

Telitromicina:
No es inductora de erm y es menos susceptible a las MLSB y a la bomba de eflujo Tiene un sitio adicional de unin al 23S ARN ribosomal (Adenosina 752 de la horquilla 35 del dominio II) lo que le confiere al Cetlido una interaccin extra con el ribosoma. S. pneumoniae productor de metilasa inducible y constitutiva es sensible. S. aureus y S. pyogenes productoras constitutivas son resistentes

Azitromicina S. pneumoniae con el gen erm activado

Activa el gen de resistencia

Molcula inductora

Telitromicina

S. pneumoniae con el gen erm inactivado

No hay molcula inductora

MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA

La bomba de eflujo es especfica para cada grupo de antimicrobianos. No existe resistencia cruzada mediada por la bomba de eflujo

MACRLIDOS Y CETLIDO

Bomba de eflujo

MACRLIDOS Y CETLIDO ESPECTRO ANTIMICROBIANO

Espectro antimicrobiano
Cocos y bacilos gram+ aerobicos Cocos gram-: gonococo, moraxella Bacilos gram - entricos: alta resistencia Otros gram-: H. influenzae, Pasteurella, Borrelia, Bordetella, Campylobacter C. difficile y B. fragilis: resistente Otros: Mycoplasma, Legionella, Chlamydias, Micobacterias, Helicobacter pylori, Toxoplasma

MACRLIDOS Y CETLIDO
S. aureus (Met-S) Str. pyogenes Str. pneumoniae (Pen-S, Pen-R) B. Anthracis (Claritromicina) C. diptheriae E. rhusiopathiae M. catarrhalis H. influenzae H. ducreyi C. jejuni L. Pneumophila B. pertusis

AEROBIOS Y FACULTATIVOS

MACRLIDOS Y CETLIDO
ESPIROQUETAS: B. burdorgferi

B. recurrentis OTROS: U. urealyticum M. pneumoniae Ch. trachomatis (L.G.V.) Ch. pneumoniae MYCOBACTERIAS: Myc. avium IC (+ Etambutol) Myc. leprae TOXOPLASMA: T. gondii

MACRLIDOS Y CETLIDO
Streptococos Peptoestreptococos Cl. perfringes Cl. tetanis F. nucleatum P. melaninognicus Eikenella Capnocitofaga

ANAEROBIOS

ACTINOMICETOS: A. israeli

ERITROMICINA-AZITROMICINA

Cocos Gram +: S. aureus (met-S) Str. pyogenes. Str. pneumoniae. Bacilos Gram +: C. diphtheria (Eritro+ antitoxina)

ERITROMICINA-AZITROMICINA
Cocos Gram -: M. catarrhalis.

Bacilos Gram -:
H. influenzae C. jejuni (Eritromicina). Legionella (Eritro+ Rifampicina, azitro). B. pertussis.(Eritro o azitro)

H. ducreyi (Azitro o Ceftriaxona).

Helicobacter (Claritro+amoxi)

ERITROMICINA-AZITROMICINA
Anaerbicos gram+: Eritro (excepto C. difficile) Anaerbicos gram-: Fusobacterium Actinomicetos (Eritro)

Borrelia Burgdorferi , Borrelia recurrentes (Eritro) Mycoplasma pneumoniae . Ureaplasma urealyticum Chlamydia pneumoniae ( Azitro). Chlamydia trachomatis ( Eritro-Azitro) Rickettsias

MACRLIDOS Y CETLIDO Absorcin: CINTICA

Eritromicina: incompleta, en duodeno y yeyuno, inactivado por acides gstrica (cubierta entrica, en forma de esteres: estearato, estolato y etilsuccinato). Alimentos retardan absorcin. Claritromicina: metabolismo de 1er paso, <50% biodisponible, alimentos no interfieren Azitromicina y Telitromicina: buena absorcin. Alimentos interfieren Parenteral: IM No (dolorosa). EV

Cintica
Distribucin: Amplia, cruzan placenta
LCR: Ninguna Eritro: no en exudado de odo medio. Bien en prstata Claritro, Azitro y Telitro: Altas [] intracelulares, > que en suero, particularmente en fagocitos.

Eliminacin:
Eritro y Azitro: > biliar Claritro: renal-hepatico. Saturable

MACRLIDOS Y CETLIDO CINTICA

VIA ORAL ERITROMICINA (500 mg) CLARITROMICINA ** (500 mg) AZITROMICINA** (500 mg) ROXITROMICINA (500 mg) TELITROMICINA (400 MG) Biodisponibilidad (%) Variable 55 37 72-85 60 T (h) 2 4.3 OH-Claritro: 9.O 35-40 Goodman:40-68 10.5 10.0

** Oral e I.V.

MACRLIDOS Y CETLIDO CINTICA

VIA ORAL ERITROMICINA CLARITROMICINA Metabolismo Heptico: CYP3A4 Heptico: CYP3A4 Excrecin Biliar 95-98% Biliar 60-80% Orina 20-40% (DM)

AZITROMICINA
ROXITROMICINA TELITROMICINA

No metabolizada
Heptico: CYP3A4 Heptico: CYP3A4

Biliar 88-94% (DM)

Biliar 85% 85%

Macrolidos. Usos teraputicos

Infecciones de vas respiratorias: neumonias, bronquitis, otitis media, faringitis, sinunitis. (S.pneumoniae, Haemophylus, Mycoplasma, Legionella, Clamidia: Azitro o Claritro). Infecciones de piel y partes blandas: alternativa en alergias a penicilinas Infecciones por Clamidias, particularmente en embarazo Difteria

Macrolidos. Usos teraputicos

Tos ferina Diarrea por Campylobacter Ulcera gastroduodenal por H. pylori Infecciones por micobacterias: Azitro o claritro en pacientes con SIDA, profilaxis y tratamiento de infeccin por M. avium-intracellulare. Mycobacterium leprae +minociclina Profilaxis de fiebre reumtica en alergias a penicilina

MACRLIDOS Y CETLIDO EFECTOS ADVERSOS

G.I.: Hepatitis colestsica (estolato de Eritromicina). Hepatotoxicidad grave con Telitromicina (ha limitado su uso) Nauseas, vmitos y diarrea (irritacin y aumento de la motilidad gastrointestinal). Hipersensibilidad: fiebre, eosinofilia, erupciones cutneas Prolongacin del QT y taquicardia ventricular. Telitromicina: empeora sintomas de miastenia gravis. Alteraciones visuales. Deficiencia auditiva transitoria (eritromicina en altas dosis)

Quinidina Eritro, claritro y telitro inhiben Teofilina son inhibidores enzimticos del Triazolam citocromo y > [] de frmacos Midazolam Fenitona CYP3A4 Carbamazepina Corticosteroides Adicionalmente Ciclosporina Digoxina Terfenadina Unin a P.P. Astemizol Warfarina Alcaloides del cornezuelo

MACRLIDOS Y CETLIDO INTERACCIONES

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION!!!