HCRE SNYAL LETM SSTEMLER

HAZIRLAYAN

EVK GREL
DERS SORUMLUSU

YRD. DO. DR. AYDIN RSTEMOLU

HCRE UYARI SSTEMLER

ok hcreli organizmalarda, hcrelerin; byme, blnme ve ya doku oluturmak iin farkllamas gibi olaylar gerekletirebilmesi iin uyarlmalar gerekmektedir.

HCRE UYARI SSTEMLER

Bir uyar hcreye d ortamdan veya baka bir hcreden gelebilir. Hatta baz durumlarda hcre kendini uyarabilir.

HCRELER ARASI UYARI SSTEMLER

ok hcreli organizmalarda hcreler birbirlerini ligand ad verilen maddeler ile uyarrlar. Ligandlar uyar oluturmak isteyen hcreler tarafndan retilir ve hedef hcreye doru salnr.

HCRELER ARASI UYARI SSTEMLER

Olduka farkl yapda bulunan ligandlar bazen salglandklar blgeden ok uzaktaki bir hcreye sinyal tayabilecei gibi hemen bitiiinde bulunan bir hcreye de sinyal tayabilir. Bu tip hcreler aras sinyaller, etkiledikleri hcrenin uzaklna bal olarak 3 farkl uyar sistemi olutururlar:

HCRELER ARASI UYARI SSTEMLER

1) Endokrin Uyar: Endokrin hcrelerin salgladklar hormonlar kendilerinden ok uzaktaki hcreleri etkiler. Bu hormonlar genellikle hedef hcrelere kan dolam ile tanrlar.

HCRELER ARASI UYARI SSTEMLER

2) Parakrin Uyar: Bir hcreden salglanan ligand, yaknndaki komu hcreleri uyarr.

HCRELER ARASI UYARI SSTEMLER

3) Otokrin Uyar: Hcreler kendi salgladklar ligandlar reseptrleri ile yaklayp kendilerini uyarrlar.

HCRELER ARASI UYARI SSTEMLER

HCRELER ARASI UYARI SSTEMLER

Bu iletiim sistemleri yannda hcreler birbirleriyle temas yoluyla da haberleebilir. Hem bitkiler hem de hayvanlar hcre balantlar ierir. Bu balantlar (bitkilerde plazmodezma, hayvanlarda oluklu balant=nexus) bulunduklar noktalarda komu hcrelerin sitoplazmalarn dorudan birbirlerine balar. Bu durumda sitozol iinde znm haldeki haberci bileikler (Ca ve cAMP) komu hcreler arasnda serbeste hareket edebilir.

HCRELER ARASI UYARI SSTEMLER

Bir hcrenin baka bir hcreden sinyal ald ve deiiklie urad srece sinyal iletimi denir Bir ligandn hcre yzeyindeki bir reseptre balanmas, nukleusa kadar ilerleyen ve belirli genetik programlar aktive eden sinyal iletim yolaklarn harekete geirir.

HCRE SNYAL LETM

HCRE SNYAL LETM

Hcre ii sinyal iletiminin 3 aamas vardr:

1) Sinyal alma, 2) Sinyal aktarm 3) Hcresel cevap

SNYAL ALMA

SNYAL ALMA

Hcresel iletinin ilk basama olan sinyal alma aamasnda hcre yzey reseptrleri grev alr.

SNYAL ALMA

HCRE YZEY RESEPTRLER:

Ligandn

hcre yzeyindeki bir reseptre balanmas, sonuta hedef nukleusa ulaarak gen ekspresyonunda programlanm deiikliklerin oluumunu hedefleyen bir dizi hcre ii reaksiyonlar zincirini balatr.

SNYAL ALMA
Bu reaksiyon zincirinin olumas iin genellikle hcrede kullanlan yzey reseptrleri katalitik aktiviteye sahiptir. Yani kendileri aktive olduktan sonra hcre ii sinyal iletiminde grevli dier proteinleride aktive ederler.

Katalitik tip hcre reseptrleri genellikle kinaz aktivitesine sahiptir. Kinaz aktivitesi; Bir ya da daha fazla fosfat grubunu protein zerindeki amino grubuna transfer edilmesidir.

SNYAL ALMA

Bu bilgiler gze alndnda hcrelerdeki balca yzey reseptrleri;

G-Protein Bal Reseptrler 2. Enzim Bal Trozin Kinaz Reseptrleri 3. yon Kanal Reseptrleri
1.

SNYAL ALMA

G-PROTEN BALI RESEPTRLER:

Hcre

yzey reseptrlerinin en geni ailesidir. Sinyalleri hcre ii hedeflerine G-Proteinler olarak adlandrlan ve guanin nkleotidi balayan proteinler aracl ile iletirler. G-Protein bal reseptrler membran 7 kez geen -heliks yap ile tannrlar.

SNYAL ALMA

Bu reseptrlerin bal olduklar G-Proteini, , ve olmak zere 3 alt birim ierir.

alt birimi guanin nkleotitini balar, dinlenme halinde ve ile kompleks halinde bulunur ve GDPye baldr. Ligandn reseptre balanmas ile reseptr yapsal deiiklie urayarak aktifleir. Aktifleme sonrasnda reseptr G-Proteini ile etkileime girer ve GDP, GTP ile yerdeitirir.

SNYAL ALMA
GTP ile aktifleen alt birimi ve alt biriminden ayrlr ve hcre ii yant olutumak iin hedefleri ile etkileir. alt biriminin aktivitesi GTPnin hidrolizi ile biter ve dier alt birimler ile birleerek bir sonraki dng iin hazr hale gelir. Epinefrin, adenozin, GABA ve anjiyotensin reseptrleri bu reseptr ailesine dahildir.

SNYAL ALMA

ENZM BALI TROZN KNAZ RESEPTRLER: G-Protein bal reseptrlerin aksine direkt enzime bal reseptrlerdir. Bu reseptrlerin genel yaps; hcre zarnn d yzeyinde bulunan ve sisteince zengin ligand balanma (N-Ucu) blgesi, hcre zarn kateden tek bir -heliks ve hcre ierisinde yer alan

tirozince zengin katalitik (C-ucu) blge.

SNYAL ALMA
Bu reseptrlerin N-ucuna ligand balanmas ile C-ucundaki kinaz blgesi aktifleir. Aktifleen kinaz blgesi, hem reseptrn kendisine hemde sinyali tayacak olan hcre ii proteine fosfat grubu aktarr ve hcre ii proteininde aktiflemesini salar.

SNYAL ALMA

Byme faktrleri (GF), inslin,eritropoetin ve sitokin reseptrleri bu reseptr ailesine mensuptur.

SNYAL ALMA

YON KANALI RESEPTRLER:

Ligand

varlnda alp, ligand yokluunda kapanan protein yapsndaki kanallardr. Ligand proteinin hcre dndaki zgl bir ksmnda balanr. Kanal proteininde meydana gelen deiim belirli bir iyonun hcre iindeki deriiminde deiiklie yol aar.

SNYAL ALMA

rnein sinir hcrelerinde Na ve Ca deiimi bu kanallar sayesinde gerekleir.

SNYAL ALMA

Hcrede sinyal iletimi kinaz aktivitesi gsteren yzey reseptrlerinin balatt iletim yolaklarnn kullanm ile snrl deildir. rnein; Hedgehog sinyal yolu (embriyonik evrede hcre tiplerinin belirlenmesinde grevli) buna rnek verilebilir.

Hedgehog yolunda bulunan reseptr, yamal ve dz olarak adlandrlan iki proteinden oluur. Sinyalin yamal proteine balanmas dz proteini uyarr ve sinyal hcre ierisine aktarlr. Bu yolda yamal proteinden dze ve ya dz proteinden yamal proteine bir fosfat grubu aktarm sz konusu deildir.

SNYAL ALMA

Sinyal alma basamanda kullanlan reseptr ister kinaz aktivitesi gstersin isterse gstermesin bu basaman ortak yanlar unlardr;

SNYAL ALMA
1.
2. 3.

4.

Hedef hcreye gelen ligand (sinyal molekl) hcre yzeyindeki reseptrler tarafndan alglanr. Ligandn balanmasyla reseptr proteinde konformasyonel deiiklik meydana gelir. Konformasyon deiiklii ile aktifleen reseptrler, hcre ierisinde sinyal iletiminden sorumlu yaplar uyarrlar. Genellikle ligand moleklleri hcre ierisine alnmaz, bu nedenle ligand tarafndan getirilen sinyal hcre iinde iletimden sorumlu yaplar tarafndan tannacak bir forma sokulur.

Hcre i Reseptrler

Sinyal reseptrlerinin tm zar proteini deildir. Bunlarn bir ksm hedef hcrelerin sitozol ya da ekirdei iinde znm durumdadr. Bir sinyal moleklnn byle bir reseptre ulaabilmesi iin, hedef hcrenin hcre zarndan geebilmesi gerekir; bunun iin de hidrofobik olmaldr. Hidrofobik sinyal moleklleri arasnda steroit hormonlar ve tiroit hormonlar bulunur.

Hcre i Reseptrler

Hcre ii reseptre sahip bir baka kimyasal haberci, bir gaz olan nitrik oksit (NO)tir. Hcre ii reseptrlerin birou sinyal moleklleri onlara ulamadan nce ekirdein iindedir (rnein strojen reseptrleri). Hcre ii reseptr proteinlerin ou yapsal olarak benzerdir. Bu benzerlik bu proteinler arasnda evrimsel akrabalk olduunu gsterir.

SNYAL LETM

SNYAL LETM
Hcre yzey reseptrlerince yakalanan ligandlar, hcre ierisinde sinyal iletimiyle ilgili olan proteinleri ve dier moleklleri aktifletirir. Hcre ii sinyal iletiminde grevli balca molekller;

kincil

haberciler (cAMP, cGMP, IP3, DAG, Ca) Protein Kinazlardr.

KNCL HABERCLER

KNCL HABERCLER

Sinyal aktarm yollarndaki bileenlerin tm protein deildir. Bileenlerden bazlar protein yapsnda olmayan ve suda znebilen kk iyon ve ya molekllerdir. Reseptre balanan ligandn (birinci haberci) getirdii haberi hcre ierisine ilettikleri iin ikincil haberciler olarak adlandrlrlar.

KNCL HABERCLER
kincil haberciler hem kk olmalar hem de suda znebildikleri iin tm hcreye difze olabilirler. kincil haberciler genellikle G-proteinleri ve protein kinaz reseptrleri tarafndan balatlan yollarda grev alrlar.

KNCL HABERCLER

En yaygn kullanlan ikincil haberciler;

Siklik

Adenozin Monofosfat (cAMP) Siklik Guanozin Monofosfat (cGMP) Kalsiyum yonlar (Ca), nozitol Trifosfat (IP3) ve Diailgliserol (DAG)dr.

cAMP
cAMP; glikojen ykm, gen ekspresyonu, burundaki sinir hcrelerinde sinyal iletimi gibi olaylarda grev alan ikincil bir habercidir. cAMP; G-Protein bal reseptrlerin aktifletirdii adenilat siklaz enzimi tarafndan ATPden oluturulur.

cAMP

1.

cAMP adenilat siklaz tarafndan retildikten sonra; Hcre sinyal iletiminde grevli protein kinaz reseptrlerini aktifletirir. rnein protein kinaz A.

cAMP
2) cAMP art ou hayvan hcresinde CRE olarak adlandrlan bir dzenleyici diziyi tayan zgl hedef genlerin transkripsiyonunu aktive eder.

cAMP
3) Burunda koku almakla grevli hcrelerde cAMP Na iyon kanallarn aar ve zar depolarizasyonuna ve sinir uyarsnn balamasna neden olur.

cAMP

cAMP ilevi bittikten sonra cAMP fosfoesteraz enzimi ile yklarak AMPye evrilir.

cGMP
Henz grevleri cAMP kadar iyi tanmlanm olmasada, hayvan hcreleri iin nemli bir dier ikincil haberci de siklik GMP (cGMP)dir. Siklik GMP guanilil siklaz tarafndan GTPden oluturulur ve bir fosfodiesteraz tarafndan GMPye paralanr.

cGMP

Her ne kadar cGMP iyon kanallarn ve baka hedefleri de dzenleyici rol oynayabiliyorsa da, etkisi sklkla cGMP-baml protein kinaz aktivasyonu ile dzenlenir. cGMPnin en iyi tanmlanm rol omurgallarn gzndedir; Burada cGMP, alnan grsel sinyallerin sinir uyarlarna eviriminden sorumlu rodopsin ad verilen bir G-proteinini uyaran bir ikincil haberci olarak grev yapar.

cGMP
cGMP tpk cAMP gibi bir fosfoesteraz tarafndan yklr. Bu fosfoesteraz cGMP fosfodiesterazdr.

CA YONLARI,IP 3 ve DAG
Hcre zar fosfolipitlerinden olan fosfotidil inozitol 4,5-bisfosfat; byme faktrleri ve baz hormonlarn etkisi ile fosfolipaz C enzimince hidrolize edilir. Bu hidroliz sonrasnda diailgliserol (DAG) ve inozitol 1,4,5 trifosfat (IP3) oluur.

CA YONLARI,IP 3 ve DAG

Bu iki molekl hcre iletiminde grevli iki farkl yolu uyaran ikincil habercileridir.
Hidroliz sonunda zara bal kalr ve Protein kinaz C ailesine ait baz protein kinazlar uyarr. IP3; hidroliz sonunda sitozole salnr. nozitol trifosfatn asl grevi hcre ii depolardan Ca salnmn salamaktr.
DAG:

CA YONLARI,IP 3 ve DAG
Normalde hcre ierisinde Ca miktar ok dk (0.1M) seviyededir. Bunun yannda hcrede sinyal iletimi ve ya Ca gerektiren herhangi baka bir durumda; nozitol trifosfat, Ca kanallarna balanarak zellikle E.Rdan Ca salnmasn salar. Bylece hcre ierisinde Ca miktar artar ve yaklak 10 katna kar.

CA YONLARI,IP 3 ve DAG
Ca iyonlar hcrede, kas kaslmas, hcre blnmesi, byme, farkllama gibi bir ok fonksiyonlara sahiptir. Bu fonksiyonlar yannda Ca hcresel sinyal iletiminde grevli protein kinaz C ailesinin baz yeleri iin diailgliserol kadar nemlidir.

CA YONLARI,IP 3 ve DAG

Ayrca Ca, Ca/Kalmodulin protein kinaz ad verilen ve kas kaslmasnda grevli proteinlerin almas iin bir sinyal taycsdr.

PROTEN KNAZLAR

PROTEN KNAZLAR
Proteinlerin fosforilasyonu sinyal aktarm yollarnn temel mekanizmasdr. Protein fosforillenmesi, fosfat grubunu ATPden serin, treonin veya tirozin yan zincirlerindeki hidroksil grubuna transfer eden protein kinazlar tarafndan katalizlenir.

PROTEN KNAZLAR

Sinyal aktarm yollarnda aktarm yapan molekllerin ou protein kinazlardr. Bunlar reseptr kinazlarn aksine genellikle birbirleri zerine etki ederler. Aktifleen bir protein kinaz bir baka protein kinaz aktifletirir. Aktifleen ikinci protein kinaz ise bir nc protein kinaz aktifletirir. Bu ekilde protein kinazlarn birbirlerini etkilemesine protein kinaz kaskad (protein kinaz elalesi) denir.

PROTEN KNAZLAR

Protein kinaz kaskad baz durumlarda sinyalin oaltlmasn salar. Bylece tek bir sinyalle byk bir hcresel cevap oluturulabilir.

GLKOJEN YIKIMINDA SNYAL KASKADI

PROTEN KNAZLAR

Sinyal iletiminde grevli balca protein kinazlar;

Protein Kinaz A: cAMP tarandan uyarlan ve glikojen ykmn gen ekspresyonu, hcresel farkllama gibi olaylarda sinyal iletiminden sorumludur. Protein Kinaz B: nslin sinyalizasyon yolunun almasndan sorumludur. Protein Kinaz C: Byme faktrleri ve baz hormonlarn siyal iletiminden sorumludur. Fosforilaz Kinaz: Glikojen ykmnda glukozun oluumunda sinyal iletiminden sorumludur.

PROTEN KNAZLAR

MAP Kinazlar: nflamasyon ve stres yanttn dzenlemesinde gen ekspresyonundan grevli sinyal aktarm proteinlaridir. Ca/Kalmodulin Kinaz: Kaslarda kaslma sinyallerinin miyozin ve aktinlere iletiminde grevli kinazlardr. Siklin Baml Kinazlar (CDK): Hcre dngsnde mitoz evresinin balamasn ve hcre blnmesiyle ilgili dier sinyallerin tanmasyla grevlidirler.

PROTEN KNAZLAR
Hcresel sinyal iletiminde ok nemli grevlere sahip protein kinazlar, grevleri sona erdiinde fosforilaz enzimlerince inaktive edilirler. Fosforilaz enzimleri proteine bal fosfat grubunu hidrolizleyerek i grr.

PROTEN KNAZLAR

Protein kinazlar karyotlarda genlerin yaklak % 2sine kar gelen en byk gen ailesidir.

HCRESEL CEVAP

HCRESEL CEVAP

Bir sinyale verilen hcresel cevaplar genel olarak;

Hcre

iskeleti elemanlarnn yeniden dzenlenmesiyle hcre hareketi, Hcrenin bymesi ve farkllamas, Gen aktivasyonu ve transkripsiyon, Hcre blnmesi Programlanm hcre lm olarak saylabilir.

HCRE HAREKETNDE SNYAL LETM

HCRE FARKLILAMASI VE BYMES

TRANSKRPSYON

GEN AKTVASYONU

HCRE BLNMES

PROGRAMLI HCRE LM (APOPTOSS)

HCRESEL CEVAP
Farkl tipteki hcreler, ayn sinyal moleklne farkl ekillerde tepki verebilirler. rnein asetilkolin;

skelet

kas hcresinin kaslmasna Kalp kas hcresinin gevemesine Bir endokrin hcrede salglamaya neden olabilir.

HCRESEL CEVAP
Bu farkllk, farkl hcre tiplerinin farkl protein kaskadlarna sahip olmasyla aklanmaktadr. Bir hcrenin bir sinyali verdii cevap, bu hcrenin sahip olduu sinyal reseptr proteinlerine, aktarm proteinlerine ve cevab yerine getirmek iin gereken proteinlere baldr.