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GLNDULAS ADRENAIS
GLICOCORTICIDES SINTTICOS
Diferenas entre os vrios GC sintticos resultam de alteraes estruturais na molcula do esteride que afetam sua biodisponibilidade, incluindo: absoro gastrintestinal ou parenteral meia-vida plasmtica e metabolismo heptico, adiposo e nos tecidos-alvo habilidade de interagir com o receptor GC e modular a transcrio dos genes GCresponsivos
Sono
120 100 80 60 40
25 20 15 10 5
20 0 0
Jantar Jantar
Lanche Lanche
Lanche Lanche
0
12:00 12:00 16:00 16:00 20:00 20:00 20:00 24:00 24:00 24:00 04:00 04:00 04:00 08:00 08:00 08:00 12:00 12:00 12:00
140
S R S S
(Instvel)
S S esterideR* R*
Dmero
receptor (ativado)
S CBG
Resposta
DNA S R* S R* ERG
Protena mRNA
PrmRNA
Maquinria de transcrio (polimerase do RNA, etc)
Ncleo
Citoplasma
MECANISMO DE AO ESTERIDE
n n = 20 pacientes = 20 pacientes
40 30 20 10
Pequena cirurgia Pequena cirurgia Grande cirurgia Grande cirurgia
4 Horas
3 Dias
GLICOCORTICIDES SINTTICOS
Histrico:
Phillip Hench e cols (1949): primeiros a usar cortisona terapeuticamente (artrite reumatide) Desde ento: sntese de inmeros compostos com atividade glicocorticide (GC) Uso mostrou-se eficaz no tratamento de amplo espectro de doenas no endcrinas
GLICOCORTICIDES SINTTICOS
Certas modificaes estruturais alteram a reatividade cruzada do esteride com o receptor mineralocorticide, aumentando ou reduzindo sua atividade MC
Outras alteraes aumentam ou diminuem a solubilidade em gua, favorecendo sua administrao parenteral (IV) ou ampliando sua potncia tpica, respectivamente
METABOLISMO DO CORTISOL
MECANISMO DE AO ESTERIDE
GLNDULAS ADRENAIS
21 CH 21 2OH 21
20
CH2OH 2 O OH
16 16 15
C
17
HO
11 1 2 10 10 3 5 5 4 6 19 19 9 9
12 12 13 14 8 7
CH3 3
CH3 3
GLICOCORTICIDES SINTTICOS
Transporte e Circulao:
maioria liga-se minimamente CBG ligam-se preferencialmente albumina circulam principalmente na forma livre (no ligados)
O
O O CH3 O
Cortisol
Cortisona
Metilprednisolona
Betametasona Dexametasona
CH2 OH C HO OH O OH
CH2 OH C HO O OH O
CH2 OH C O OH HO
CH2 OH C O OH
F O
O
O O
Prednisolona
Prednisona
Triamcinolona
Fludrocortisona
GLICOCORTICIDES SINTTICOS
CORTICOTERAPIA SISTMICA
CORTICOTERAPIA SISTMICA
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Indicaes teraputicas
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Indicaes teraputicas
Arterite temporal
Polimiosite Artrite reumatide
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Indicaes teraputicas
Doenas Oftalmolgicas:
Uvete aguda Conjuntivite alrgica Coroidite Neurite ptica / retrobulbar
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Indicaes teraputicas
Doenas Pulmonares:
Asma brnquica Pneumonia aspirativa Preveno da sndrome do desconforto respiratrio da criana Sarcoidose
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Indicaes teraputicas
Doenas Dermatolgicas:
Dermatite atpica Dermatoses Dermatite seborrica Pnfigo Micose fungide Xerose Lquen simples crnico (neurodermatite localizada)
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Indicaes teraputicas
Doenas Neurolgicas:
Edema cerebral: Esclerose mltipla
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Indicaes teraputicas
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Indicaes teraputicas
Doenas Infecciosas:
Septicemia por gram-negativos Ocasionalmente til na supresso da inflamao excessiva de alguns processos infecciosos
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Indicaes teraputicas
Doenas Hematolgicas:
Anemia hemoltica adquirida Anemia hemoltica autoimune Prpura alrgica aguda Prpura trombocitopnica idioptica Leucemia Mieloma mltiplo
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Indicaes teraputicas
Doenas Gastrintestinais:
Doena inflamatria do intestino
Sprue no tropical Necrose heptica subaguda
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Indicaes teraputicas
CORTICOTERAPIA SISTMICA
CORTICOTERAPIA SISTMICA
CORTICOTERAPIA SISTMICA
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Efeitos do tratamento prolongado
DISTRIBUIO DE GORDURA:
METABLICOS / CIRCULATRIOS:
Hipertenso arterial, alcalose hipocalmica, intolerncia a carboidratos, diabetes mellitus, hiperlipidemia, clculose renal
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Efeitos do tratamento prolongado SISTEMA MSCULO-ESQUELTICO:
Osteoporose, fraturas sseas, fraqueza, miopatia, atrofia muscular proximal
DISFUNO HIPOFISRIA/GONADAL:
Alteraes menstruais, diminuio da libido, impotncia, hipotiroidismo, interrupo do crescimento e nanismo (crianas)
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Efeitos do tratamento prolongado
MANIFESTAES CUTNEAS:
Estrias purpreas, pletora, hiperpigmentao, hirsutismo ou hipertricose, acne, equimoses
ALTERAES NEUROPSQUICAS:
Irritabilidade, euforia (labilidade emocional), insnia, psicoses, dependncia aos glicocorticides
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Efeitos do tratamento prolongado
Sistema Endcrino-Metablico:
Supresso do eixo HHA Interrupo do crescimento (em crianas) Intolerncia aos carboidratos (resistncia insulina, hiperinsulinemia, GTT anormal, diabetes mellitus)
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Efeitos do tratamento prolongado
Sistema Endcrino-Metablico:
Estigmas cushingides (fcies em luacheia, pletora facial, obesidade central, giba, acne, pele fina e frgil, estrias violceas) Irregularidade menstrual, impotncia Hipocalemia, alcalose metablica
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Efeitos do tratamento prolongado
Sistema Gastrintestinal:
Irritao gstrica, lcera pptica Pancreatite aguda (rara) Infiltrao gordurosa do fgado e hepatomegalia (rara)
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Efeitos do tratamento prolongado
Sistema Hematopoitico:
Leucocitose (com neutrofilia) Linfocitopenia Eosinopenia Monocitopenia
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Efeitos do tratamento prolongado
Sistema Imunolgico:
Supresso da hipersensibilidade tardia Supresso da resposta antignica primria Supresso da funo dos linfcitos T helper 1; predominncia dos T helper 2
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Efeitos do tratamento prolongado
Sistema Msculo-Esqueltico:
Osteoporose e fraturas espontneas Necrose assptica de cabea de fmur e mero Miopatia
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Efeitos do tratamento prolongado
Sistema Oftlmico:
Catarata subcapsular posterior (comum em crianas) Aumento da presso intraocular Glaucoma Coroidopatia serosa central
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Efeitos do tratamento prolongado
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Efeitos do tratamento prolongado
Sistema Renal:
Nefrocalcinose Nefrolitase Uricosria
Sistema Cardiovascular:
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Interao dos GCs com outras drogas
Droga:
Anfotericina B Diurticos depletivos de potssio Digitlicos Vacinas com vrus atenuados Hormnio de Crescimento
Efeito:
Hipocalemia Hipocalemia Toxicidade digitlica Reaes alrgicas graves/ Infeces generalizadas Inibio do efeito
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Efeito dos GCs sobre nveis sangneos de outras drogas
60%
40% 20% 0% 75% 87% 64%
Normal
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Perfil Farmacolgico dos Glicocorticides Meia-vida plasmtica (minutos)
90 30 60 200 180 300 100 - 300 100 - 300
Frmaco
Cortisol (HC) Cortisona Prednisona Prednisolona Metilprednisolona Triamcinolona Betametasona Dexametasona
Durao da ao teraputica
curta curta intermediria intermediria intermediria intermediria prolongada prolongada
Dose Equivalente(mg)
20 25 5 5 4 4 0,75 0,75
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Metabolismo de Frmacos
Meia-Vida Plasmtica:
tempo necessrio para reduzir em 50% os nveis plasmticos iniciais de um frmaco.
Meia-Vida Biolgica:
tempo necessrio para um orgo ou tecido eliminar 50% de uma substncia radioativa administrada. Corresponde ao tempo de disponibilidade do frmaco ao nvel do tecido, e reflete a durao da sua ao ou efeito teraputico.
CORTICOSTERIDES
CORTICOSTERIDES
Mecanismo da Ao Anti-inflamatria:
Supresso dos sinais flogsticos: dor, calor, rubor, edema e perda de funo Bloqueio da via de metabolismo do cido aracdnico, por inibio da fosfolipase A2 (passo incial da cadeia): inibio da liberao de alguns mediadores qumicos da inflamao: leucotrienos e endoperxidos (prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos) AINEs, em contraste, inibem a COX - cicloxigenase (bloqueio de passos finais da cadeia).
CORTICOSTERIDES
CORTICOSTERIDES
Participao celular:
Neutrfilos Mastcitos Plaquetas Eosinfilos Moncitos Linfcitos
CORTICOSTERIDES
Consideraes a serem feitas antes do incio da Corticoterapia Qual a gravidade da doena de base? Para quanto tempo est previsto o tratamento? Qual a preparao do glicocorticide a ser empregada? Qual a dose teraputica mnima efetiva?
Consideraes a serem feitas antes do incio da Corticoterapia Existe predisposio para desenvolver efeitos colaterais com o produto? H possibilidade de se associar outras drogas, visando reduzir a dose do glicocorticide e seus efeitos indesejveis? O esquema teraputico poder ser empregado em dias alternados?
Doses < 20 mg/dia promovem supresso do eixo HHA somente aps 30 dias de uso;
Ateno: Pacientes com histria e/ou estigmas de uso prolongado de glicocorticides, devem ser suplementados quando em situaes de stress
Corticoterapia Sistmica O uso teraputico prolongado de glicocorticides resulta em: Efeitos colaterais sistmicos
Supresso do eixo hipotlamo-hipfiseadrenal (HHA)
CORTICOTERAPIA SISTMICA
Corticosterides ligam-se a receptores especficos glico (GC) ou mineralocorticides (MC). Ao GC ou MC do corticosteride depende da afinidade maior ou menor por estes receptores. Efeito teraputico ideal de um corticosteride: mxima atividade antiinflamatria, antialrgica e imunossupressora mnima atividade retentora de sdio e flidos
Corticoterapia Sistmica A suspenso do tratamento com glicocorticides pode resultar em: Quadro de insuficincia adrenocortical
Sndrome da retirada ou deprivao de corticosterides
Corticoterapia Sistmica
Suspenso abrupta de terapia com GC pode resultar em crise adrenal aguda:
Hipotenso e choque Desidratao Nusea e vmito Fraqueza e apatia Confuso mental Desorientao Hipertermia Taquicardia Anorexia Hipoglicemia
Corticoterapia Sistmica
Semelhanas entre Sndrome da Retirada ou Deprivao de Corticosterides e Insuficincia Adrenocortical Secundria:
Letargia e astenia Emagrecimento Descamao de pele Artralgia e mialgia Hipotenso ortosttica Anorexia Nuseas Hipertermia Tonturas Hipoglicemia
Corticoterapia Sistmica
Fatores que influenciam na supresso do eixo HHA: Dose total do GC a ser usada:
Baixa x Alta Tempo de tratamento: Curto x Prolongado Fracionamento da dose: nica x Mltipla
Corticoterapia Sistmica Fatores que influenciam na supresso do eixo HHA: Horrio da administrao:
Manh x Noite Freqencia: Alternada x Diria Durao da ao: Curta x Intermediria x Longa
Corticoterapia Sistmica
Corticoterapia Sistmica
Sexo feminino
caucasiana Baixa estatura Tabagismo
Origem
Menopausa Sedentarismo
Corticosterides e Osteoporose
Preveno e tratamento da osteoporose, durante tratamento com glicocorticides:
atividade fsica ingesta clcio Estrgenos Bisfosfonatos Exerccios Vitamina D Anabolizantes Tiazdicos
Corticosterides e Miopatia
Comprometimento maior da musculatura proximal Degenerao de fibras musculares do tipo II Piora do quadro em presena de hipocalemia Preveno e tratamento: Fisioterapia
Corticosterides e Hipertenso
Vasoconstrio e Resistncia Vascular Perifrica:
substrato e atividade da renina: nveis de angiotensina II degradao de catecolaminas (COMT): concentrao de noradrenalina sistemas vasodilatadores: cininas e prostaglandinas reatividade vascular aos vasoconstritores
Corticosterides e Hipertenso
Volume plasmtico e Dbito cardaco:
fluxo de fluidos do intra para o extravascular: volume extracelular e plasmtico atividade enzimas metabolizadoras (redutase do anel A e 11-HSD): atividade mineralocorticide atividade da medula adrenal (PNMT): concentrao de adrenalina
Planejamento para Suspenso de Terapia com Corticosterides 5) Passar HC (10 mg) para dias alternados 6) Suspender HC quando cortisol plasmtico basal 10 g/dl
1/5 da dose 1/4 da dose 1/4 da dose por 2 semanas por 2 semanas por 1 semana
Hipercortisolismo Endgeno X Administrao Exgena de GC Estados de Hipercortisolismo no associados a nenhuma das condies (Pseudo Cushing):
Stress prolongado Gravidez Etilismo ativo Depresso Obesidade severa Anorexia nervosa Resistncia a glicocorticides
Dose
(nica, matinal)
1 sem.
+
Durao 1 ms 6 meses
+ + +++ ++
1 ano
dias alternados
(qualquer dose)
+/ +/ ++ +++
Sinais indicam probabilidade de supresso do eixo HHA: : rara; +/: alguns; +:muitos; ++: maioria; +++: todos
Corticoterapia Sistmica
Dose Cortisol
(mg/dia)
Prednisona Betametasona (Meticorten) (Celestone) (HC) Prednisolona Dexametasona (Predsim) 4-6 5 - 15 15 - 40 40 - 100 0,5 - 0,7 0,6 - 2 2-6 6 - 16
Reposio
Corticoterapia Emergencial
Dose (mg/IV) Cortisol (HC) MetilPrednisolona Betametasona (Celestone) Dexametasona
Macia
400 - 2.000
80 - 400
20 - 100
Indicaes: Processos inflamatrios e alrgicos agudos graves, com risco de vida; insuficincia adrenal aguda (crise adrenal); edema cerebral e compresso medular; quimioterapia para cncer.
15 - 40mg/dia
USO CURTO: Processos inflamatrios e alrgicos agudos leves e moderados USO INTERMEDIRIO: Exacerbao de processos inflamatrios e alrgicos; perodos de stress em reposio hormonal USO PROLONGADO: Manuteno de processos crnicos inflamatrios ou degenerativos; controle de imunossupresso de transplantes
MASTCITO