ANTIBIOTICI

OPTE O ANTIBIOTICIMA

DEFINICIJA ANTIBIOTIKA
1889. Paul Vuillemin definie antibiosis kao pojavu unitavanja ivota jednog organizma od strane drugog u cilju ouvanja vlastite vrste. Vuillemin koristi pojam influences antibiotiques (Fr.) da bi opisao negativne interakcije izmeu biljaka i ivotinja. 1942. Waxman spominje antibiotike kao hemijska jedinjenja mikrobiolokog porekla koja poseduju antimikrobnu aktivnost (inhibiu rast ili ubijaju bakterije i ostale mikroorganizme u okolini). Definicija po Waxman-u je nepotpuna: ne iskazuje selektivno delovanje antibiotika ne obuhvaa antibiotike iz drugih izvora (biljke, liajevi i dr.) nisu obuhvaene sve antibioloke aktivnosti antibiotika

 Konana definicija glasi: Antibiotici su specifini proizvodi mikrobiolokog metabolizma koji imaju visoku fizioloku aktivnost prema odreenim grupama mikroorganizama (bakterije, plesni, protozoe, virusi) ili zloudnim tumorima, a deluju tako to spreavaju njihov rast ili ih unitavaju. Osim prirodnih, dobijenih mikrobnom biosintezom, postoje i polusintetiki i sintetiki antibiotici: Polusintetiki antibiotici su hemijska jedinjenja nastala hemijskom modifikacijom antibiotika koji su proizvedeni biosintezom. Sintetiki antibiotici su u potpunosti dobijeni hemijskom sintezom, znai nema mikroorganizama u proizvodnji (to nas ovde ne interesuje!)

ISTORIJSKI RAZVOJ
Stari Egipani, Kinezi i Indijanci centralne Amerike su koristili plesni za tretiranje inficiranih rana, ali nisu znali mehanizam dejstva. Kraj XIX veka teorija o znaaju bakterija i drugih mikroorganizama u patogenezi razliitih bolesti; poetak istraivanja antibakterijskih lekova 1871. hirurg Joseph Lister ispitivanje fenomena prestanka rasta bakterija pod uticajem plesni prisutnih u urinu 1890. nemaki lekari, Rudolf Emmerich i Oscar Low izdvojili su prvi efikasan lek iz mikroba (pyocyanase); prvi antibiotik koji je koriten u bolnikim uslovima, mada esto bez efekata 1928. Alexander Fleming uoava da plesan Penicillium notatum unitava kolonije bakterija Staphycoccus aureus

1935. nemaki hemiar Gerhard Domagk otkriva prontozil, prvi sulfo preparat 1942. Howard Florey i Ernst Chain proizvodnja i prodaja Peniclin G prokaina (depo preparat); 1943. ameriki mikrobiolog Selman Waxman otkrio streptomicin, prvi aminoglikozid; terapija tuberkuloze uz brojne neeljene efekte 1955. Lloyd Conover patentirao tetraciklin koji postaje najee prepisivan antibiotik irokog spektra dejstva 1957. Nistatin u tretmanu gljivinih infekcija 1981. Smith Kline Beecham patentirao amoksicilin, polusintetski antibiotik (Amoxicillin, Amoxyl i Trimox)

1871/72. antimikrobno delovanje zelene plesni za leenje konih oboljenja 1877. Pasteur: antagonizam Bacillus anthracis s razliitim mikroorganizmima 1889. Vuillemin uvodi pojam Antibiosis 1899. Emmerich i Low procianaza iz kulture Pseudomonas pyocyaneus deluje baktericidno, leenje gnojnih rana 1896. Gozio mikrofenolna kiselina iz plesni roda Penicillium 1907. Nicolle Bacillus subtilis poseduje antagonistika svojstva (tifus, upala plua) 1924., 1926. Gratia i Dath ispitivali mikrobni antagonizam 1929. Prvo otkrie antibiotika penicilina Alexander Fleming Otkrio antagonizam vrste Penicillium i Staphylococcus aureus Inhibicija rasta S. aureus oko kolonije vrste Penicillium 1939. Chain i Florey prva proizvodnja penicilina povrinskim uzgojem (2-5 jed./ml); Heatley i Abraham preiavanje penicilina 1939. Dubos - tirotricin 1940/41. Prva industrijska proizvodnja penicilina u SAD zbog II svjetskog rata 1945. Nobelova nagrada za penicilin: A. FLeming, E. B. Chain, H.W. Florey 1943. Waxman - streptomicin 1948.; 1950. hlortetraciklin; oksitetraciklin 1952. Nobelova nagrada za streptomicin: Waxman 1954.; 1960. cefalosporin ; polusintetski penicilini 1963. gentamicin 1980-85. azitromicin (Pliva)

PROIZVODNJA
Najvei broj antibiotika proizvode mikroorganizmi. Od oko 12000 otkrivenih najvie ih proizvode: aktinomiceti zemljine bakterije (66%), meu kojima je samo iz roda Streptomyces ak 55% antibiotika Kod ostalih vrsta bakterija otkriveno je oko 12% antibiotika filamentozne gljive (plesni) proizvode 22% antibiotika

Cilj je da se u jednom procesu dobije to vei prinos antibiotika, zato se esto soj generiki modifikuje u nekoliko generacija. To obezbeuje da se prinos umnoi i do 20 puta. Mutacije se dobijaju uticajem UV i RTG zraka ili dejstvom izvesnih hemikalija. Nekad se pristupa i genetikoj modifikaciji, amplifikacijom gena koji odreuje proizvodnju antibiotika. Svaka modifikacija se paljivo prati, vri se vetaka selekcija i za sledeu generaciju se ostavljaju samo oni sojevi sa najveim prinosom.

 Antibiotici, kao prirodni proizvodi mikroorganizama, pripadaju grupi metabolita.

metabolizma sekundarnih

Hemijska struktura im je neuobiajena u poreenju sa ostalim proizvodima metabolizma, a proizvode se pri specifinoj brzini rasta nioj od maksimalne.
Njihova proizvodnja nije esencijalna za rast produkujuih mikroorganizma u istoj kulturi. Meutim, proizvodnja antibiotika je presudna za preivljavanje i kompetitivnu prednost proizvodnog mikroorganizma u njegovom prirodnom okruenju.

Pri proizvodnji e se iz tog razloga u podlogu dodavati stimulatori (provokatori), kako bi se mikroorganizam doveo u stanje u kojem e proizvoditi to vie antibiotika.

UPOTREBA ANTIBIOTIKA
Pronalazak i primena antibiotika u leenju infekcija predstavlja jedan od najveih uspeha medicine XX veka. Ovo je jedina grupa lekova koja je produila ivot ljudi i pojedine fatalne bolesti uinila izleivim. U moderno vreme, antibiotici su jedna od najvanijih grupa lekova zbog velike efikasnosti u leenju infekcija u primarnoj zdravstvenoj zatiti i komplikovanih infekcija u bolnicama.

Meutim, preterano oduevljenje efektima antibiotske terapije dovelo je do njihove masovne i nekritine upotrebe, to je ubrzo stvorilo ozbiljan problem koji postaje sve vei otpornost i neosetljivost mikroorganizama na njihovo dejstvo.
Iako antibiotici mogu unititi uobiajene infekcije kao to su bronhitis i upala krajnika, prema Centru za kontrolu bolesti svake godine u SAD-u 90.000 ljudi umre od superbakterija otpornih na lekove, kao to je Staphylococcus aureus (MRSA).

NEPRAVILNA UPOTREBA
Faktori koji doprinose neadekvatnoj upotrebi antibiotika su brojni: samomedikacija, primena antibiotika u leenju virusnih infekcija, motivacija lekara za primenom "najboljeg leka", elja pacijenta za brzim izleenjem, nedovoljno poznavanje osnovnih principa farmakoterapije, uticaj farmaceutske industrije.

IZRAAVANJE KONCENTRACIJE ANTIBIOTIKA

Koncentracija antibiotika se izraava na vie naina: 1. zapreminskim ili masenim procentom 2. g/mL ili mg/mL, 3. i.j./mL ili i.j./mg. Jedinica antibiotike aktivnosti, izraena kao internacionalna jedinica (i.j.), je minimalna koncentracija antibiotika koja e inhibirati ili zaustaviti rast odreenog broja elija standardnog soja test-mikroorganizma sadranog u jedinici zapremine hranjive podloge. Definicije internacionalnih jedinica za pojedine antibiotike se razlikuju, iz tog razloga to su razliiti test-mikroorganizmi

 Internacionalna jedinica antibiotike aktivnosti penicilina je minimalna koliina antibiotika penicilina koja moe da inhibie rast standardizovanog soja Staphylococcus aureus u 50 mL hranjivog bujona. Tako je jedna internacionalna jedinica (i.j.) penicilina G ekvivalentna masenoj jedinici od 0,6 g, jer 1 mg penicilina G (natrijumove soli) sadri 1667 i.j.

Internacionalna jedinica antibiotike aktivnosti streptomicina je minimalna koliina antibiotika streptomicina koja inhibie rast standardizovanog soja Escherichia coli u 1 mL hranjivog bujona. Internacionalni standard sadri 780 i.j./mg streptomicin sulfata, to znai da 1 i.j. sadri 1,282 g streptomicin sulfata.

KLASIFIKACIJA ANTIBIOTIKA
1. PREMA BIOLOKOM POREKLU Antibiotici koje proizvode mikroorganizmi iz reda Eubacteriales: antibiotici koje proizvode bakterije roda Pseudomonas: piocijanin - Ps. Aeruginosa, viskozin Ps. viscosa

antibiotici koje proizvode bakterije roda Micrococcus, Lactococcus, Diplococcus, Serratia, Escherichia, Proteus: nisin Lact. Lactis diplomicin Diplococcus X5, prodigiosin Serratia marcescens, koliformin E. Coli, protaptins Pr. vulgaris Antibiotici koje proizvode bakterije roda Bacillus: gramicidini Bac. Brevis, subtilin Bac. Subtilis, polimiksini Bac. Polymyxa, kolistatin Bacillus sp.

 Antibiotici koje proizvode mikroorganizmi iz reda Streptomycetales: streptomicin Str. Griseus, tetraciklini Str. aureofaciens, Str. Rimosus, novobiocin Str. spheroides, aktinomicini Str. antibioticus Antibiotici koje proizvode plesni: penicilin Penicillium chrysogenum, griseofulvin Penicillium griseofulvum, trihotecin Trichothecium roseum Antibiotici koje proizvode gljive (bazidiomiceti i askomiceti): termofilin Lenzites thermophila, lenzitin Lenzites sepiaria, chetomin Chaetomium cochloides Antibiotici koje proizvode liajevi, alge i nie biljke: usnic (usninic acid) liaj, hlorellin Cholrella vulgaris Antibiotici koje proizvode vie biljke: alicin Allium sativum, rafanin Raphanus sativum, fitoaleksins pisatin iz graka (Pisum sativum) Antibiotici animalnog porekla: lizozim, ekmolin, kruzin (Tripanosoma cruzi), interferon

2. PREMA MEHANIZMU DELOVANJA

Antibiotici koji inhibiraju sintezu elijskog zida: penicilini, bacitracin, vankomicin, cefalosporin, D-cikloserin... Antibiotici koji uzrokuju disfunkciju (oteenja) elijske membrane: albomicin, askosin, gramicidini, candidicidini, nistatin, trihomicin, endomicin... Antibiotici koji inhibiraju sintezu nukleinskih kiselina: Inhibiraju sintezu RNK: aktinomicin, grizeofulvin, kanamicin, neomicin, novobiocin, olivomicin... Inhibiraju sintezu DNK: acidion, buneomicin, mitomicini, novobiocin, sarkomicin, edein... Antibiotici koji inhibiraju sintezu purina i pirimidina: asaserin, dekoinin, sarkomicin

 Antibiotici koji inhibiraju sintezu proteina: viomicin, kanamicin, metimicin, neomicin, tetraciklini, hloramfenikol, eritromicin... Antibiotici koji inhibiraju respiraciju: antimicini, oligomicini, patulin, piocianin, usnic acid... Antibiotici koji inhibiraju oksidativnu fosforilaciju valinomicin, gramicidini, kolisini, oligomicin, tirocidin...

Antibiotici s antimetabolikim svojstvima. Proizvode ih neki streptomiceti i plesni. Takvi antibiotici djeluju kao antimetaboliti prema aminokiselinama, vitaminima i nukleinskim kiselinama. Furanomicin antimetabolit leucina antibiotiki antagonist metabolizma arginina i ornitina Str. griseovariabilis antibiotiki antagonist metionina i tiamina Str. globisporus antibiotiki antagonist prema argininu, lizinu i histidinu Str. macrosporus

3. PREMA HEMIJSKOJ STRUKTURI

Antibiotici su derivati vrlo razliitih grupa organskih jedinjenja: Aminokiselina i oligopeptida - penicilini, cefalosporini Polipeptida - bacitracin, nisin, bakteriocini Oligosaharida - streptomicin, linkomicin Glikozida - novobiocin Glikopeptida - vankomicin,teikoplanin Nukleozida - pureozidin Makrociklinih laktona - eritromicin, nistatin Heterociklinih prstenova - polioksini Aliciklinih jedinjenja - cikloheksimid Aromatinih prstenova - hloramfenikol Alifatinih jedinjenja - fosfomicini Hinonski derivati - tetraciklini

4. PREMA SPEKTRU DELOVANJA Antibakterijski antibiotici uskog spektra delovanja (aktivni u prvom redu prema Gram-pozitivnim mikroorganizmima) grupa penicilina biosintetski penicilini: benzilpenicilin i njegove soli (K, Na i prokain), bicilin, fenoksimetil penicilin polusintetski penicilini: stabilni u kiselom medijumu, osjetljivi na stafilokokne penicilinaze (propicilin, feneticilin); stabilni u kiselom mediju, rezistentni na stafilokokne penicilinaze (oksacilin, kloksacilin, dikloksacilin)

polusintetski cefalosporini: cefaloridin, cefalitin, cefaloglicin, cefaloksin albomicin bacitracin vankomicin, ristomicin linkomicin novobiocin makrolidni: eritromicin, oleandomicin, karbomicin, spiramicin, leukomicin piostatin tilozin fusidin

 Antibakterijski antibiotici irokog spektra delovanja (prema Gram-pozitivnim i Gram-negativnim mikroorganizmima) biosintetski tetraciklini: hlortetraciklin, oksitetraciklin, tetraciklin, dimetilhlorotetraciklin, dimetiltetraciklin. polusintetski tetraciklini: metaciklin, doksiciklin, minociklin hloramfenikol aminoglikozidi: streptomicin, neomicini, kanamicin, gentamicin, fortimicini, higromicin polimiksini, holistin gramicidin S polusintetski penicilini: ampicilin, karbenicilin tuberkulostatici: streptomicin, kanamicin, viomicin, cikloserin Antifungalni antibiotici (deluju na plesni i gljive): nistatin, grizeofulvin, amfotericin B, levorin, kandicin, trihotecin... Citostatici (deluju na elije zloudnih tumora): aktinomicin C, mitomicin C, olivomicin, bruneomicin, daunomicin, rubomicini, bleomicini... Antibiotici koji inhibiraju rast ameba: fumagilin

LITERATURA
Thomas L. Lemke, David A. Williams Foye's Principles of Medicinal Chemistry Mandel GL, Bannett JE, Dolin R Principles and Practise of Infectious Diseases twistedbacteria.blogspot.com www.stetoskop.info www.pbf.hr sr.wikipedia.org moja glava