Dr.

Miguel Alejandro Navarro

Histamina ( 2-(4-Imidzolil) etilamina ):

Histamina ( 2-(4-Imidzolil) etilamina ):

La histamina es una amina bigena derivada de la histidina mediante una carboxilasa (la histidina carboxilasa).
La histamina se produce principalmente en: Basfilo (Sangre) Clula Cebada (Tisular) Mucosa Gstrica Epidermis Encfalo

Los mastocitos son clulas que se encuentran en el tejido conjuntivo, que liberan histamina cuando se exponen a antgenos. Tambin liberan heparina.

Los mastocitos contienen grnulos de histamina y su degranulacin est mediada por la Inmunolobulina E (IgE).

Los basfilos son leucocitos (clulas blancas) que se presentan en muy poca cantidad en sangre. Son clulas del tipo granulocitos, que se tien muy bien con colorantes bsicos. En los grnulos citoplsmicos contiene histamina, que es un vasodilatador, y heparina, que es una sustancia anticoagulante.

Histamina en la inflamacin

Histamina en la inflamacin

Los antgenos son presentados a los linfocitos T4 que producen unos mensajeros: las citoquinas.

Histamina en la inflamacin

Las citoquinas que son las mensajeras provocan la inflamacin de las mucosas (a

travs de los linfocitos B, los anticuerpos IgE, los mastocitos, la histamina, las prostaglandinas , leucotrienos entre otros).

 De esta forma podemos ver que

las clulas cebadas secretan diversos componentes inflamatorios adems de la Histamina y que cada uno contribuye en diversa medida a los sntomas de la respuesta alrgica: broncoconstriccin, hipotensin arterial, aumento de la permeabilidad capilar y formacin de edema.

Receptores
La histamina ejerce sus acciones biolgicas unindose a receptores celulares especficos, localizados en la superficie de la membrana celular.

Cuatro receptores de histamina han sido caracterizados y se denominan respectivamente: H1, H2, H3 , H4.

Receptores
La Histamina se almacena asociada a la heparina en

grnulos, en el interior de los mastocitos y basfilos , especialmente en los pulmones, la piel y el TGI.

Los Receptores H1 se encuentran en la membrana de las clulas musculares lisas de vasos, bronquios y TGI, en el tejido de conduccin del corazn, en algunas clulas secretoras y en terminaciones de nervios sensitivos.
Se encuentran acoplados a Fosfolipasa C y su activacin aumenta el Inositol trifosfato (IP3), el Diacil Glicerol (DAG) y el calcio intracelular.
.

 Los receptores H2 se hallan fundamentalmente en la

membrana de la clula parietal de la mucosa gstrica, en las clulas musculares lisas de vasos, en clulas miocrdicas y del nodo sinusal, en diversos leucocitos y en los propios mastocitos y clulas basfilas donde se comportan como autorreceptores. Aumenta el AMP cclico y se encuentran acoplados a la adenil ciclasa.
Los receptores H 3 se han podido detectar en diversos

tipos de tejidos entre ellos el pulmn, estmago, intestino y pncreas. En el SNC se encuentran los tres tipos de receptores.

 En el cerebro, los receptores H1 y H2 se localizan en la membrana postsinptica, mientras que los H3 son predominantemente presinpticos.
La activacin de los receptores H3 presinpticos se ha asociado con una reduccin en la liberacin de neurotransmisores, incluyendo a la propia histamina, norepinefrina, serotonina y aceticolina.

Efectos sobre rganos y tejidos:

Organo/tejido SNC H1 Vigilia,dolor,tempera tura,liberacion ADH,ACTHy encefalinas.Glucoge nlisis Secrecin de catecolaminas en mdula suprrarrenal Contraccin Secrecin de acido clorhdrico (HCL) y pepsina. Tambin produce relajacin. H2 Actividad cerebral, temperatura y secrecin de prolactina H3 Modulacin presinptica de la sntesis y liberacin de histamina y otras aminas vasoactivas (serotonina,ach)

Glndulas suprarrenales

Estmago

Efectos sobre rganos y tejidos:

Organo/tejido Utero H1 Contraccin H2 H3

Corazn

Inotropismo (+), Cronotropismo (+) y disminucin de la conduccin A - V.

Vasodilatacin (por el Factor Relajante Derivado del Endotelio (xido ntrico). Aumento de la permeabilidad vascular.

Inotropismo (+), Cronotropismo (+) y Batmotropismo (+) Dromotropismo (+)

Vasodilatacin (Mediada por AMPc). Inhibe la activacin de Neutrfilos. Induce quimiotaxis de Basfilos, citotoxicidad de Linfocitos T y produccin de citoquinas.

Vasos

Efectos sobre rganos y tejidos:

Organo/tejido H1 H2 H3

Pulmones Piel

Broncoconstricci n Purito (en la epidermis) y dolor (en la dermis).

Broncodilatacin.

Histamina, antihistaminicos y aplicaciones practicas en alergias

Anti - Histamnicos:

Los efectos de la histamina se pueden contrarrestar de diversas formas: 1. Los antagonistas fisiolgicos, especialmente la adrenalina, tienen acciones sobre el msculo liso opuestas a las de la histamina, aunque actan en receptores distintos. 2. Los inhibidores de la liberacin reducen la degranulacin mastocitaria que proviene de la interaccin Antgeno -IgE. El Cromoglicato disodico tiene este efecto y se utiliza en el tratamiento del asma.

 3. Finalmente los antagonistas de los

histaminoceptores representan una tercera forma de inhibir los efectos mediados por histamina.

Los antagonistas de los receptores H1 se han venido

utilizando desde hace 45 aos.

Los antagonistas de los H2 se utilizan para controlar la

secrecin gstrica mediada por histamina, fueron descubiertos en 1972.

Antagonistas de los Receptores H1:

Los compuestos que bloquean competitivamente los

receptores H1 se han venido utilizando desde hace muchos aos. De hecho varios medicamentos antigripales contienen estos componentes. Los antagonistas H1 se dividen en medicamentos de primera y segunda generacin. Estos grupos se diferencian principalmente por los potentes efectos sedativos de primera generacin, debido a su amplia distribucin el sistema nervioso central (tienen la capacidad de atravesar la barrera hematoenceflica). Otras diferencias entre los dos subgrupos son:

Primera Generacin
Sistema Nervioso Central Efecto Sedante Mayor Penetracin al SNC

Segunda Generacin
Menor penetracin al SNC

Mayor efecto sedante (50%)

Mayor probabilidad de bloqueo de receptores autonmicos (acetilcolina, serotonina, dopamina)

Menor posibilidad de sedacin (7%)

Efectos autonmicos

Pocos efectos autonmicos

Metabolismo

Metabolismo por enzimas microsomales

Vidas medias ms cortas

Metabolismo por Citocromo CYP3A4

Vidas medias ms prolongadas

Vida Media

Los antihistamnicos no sedantes deben su nombre al hecho de que no atraviesan fcilmente la barrera hematoenceflica. Tienen una afinidad mayor por los receptores de la histamina perifricos que por los centrales.

 Todos los antagonistas H1 son inhibidores competitivos de los efectos de la histamina en estos receptores.

Estos frmacos son aminas estables con una estructura general ilustrada a la derecha de este prrafo
Existen diversos subgrupos qumicos con variaciones en las estructuras mencionadas en la figura anterior. Durante la ltima dcada, los qumicos han aprendido a usar los metabolitos activos de varios antihistamnicos como drogas activas.

Antagonistas H1 de Primera Generacin:

Estos agentes se absorben rpidamente por va oral con

concentraciones plasmsticas a las 1 - 2 horas. Se distribuyen ampliamente en el cuerpo y tienen capacidad de entrar al SNC.

La mayora de los medicamentos de este grupo tiene

un duracin de accin de 4 - 6 horas despus de una sola dosis.

Son metabolizados principalmente por el sistema

microsomal del hgado.

A continuacin encontrara una tabla con los principales

subgrupos qumicos y sus caractersticas farmacocinticas.

Subgrupo/ Medimentos Etanolaminas: - Difenidramina - Clemastina - Dimenhidrinato Etilendiaminas: - Pirilamina - Triptelenamina Alquilaminas: - Clorfeniramina - Bromofeniramina Piperacinas: - Hidroxicina - Ciclizina - Meclizina

Sedacin

Bloqueo Colinrgico (Ach), Alfa o 5HT

Anestesia Local

+++ +++ +++ +++

Anti-Ach: +++ Anti-Ach: ++ Anti-Ach: +++ Anti-Ach: +

+++

++

Anti-Ach: + a ++

+++ ++ ++

Fenotiacinas - Prometacina Otros - Ciproheptadina - Azatadina

+++ + a ++

Anti-Ach: +++ Anti-Alfa: +++ Anti-5HT: +++

+++

Antagonistas H1 de Segunda Generacin:

Estos agentes tambin se absorben rpidamente por va

oral con concentraciones plasmsticas a las 1 - 2 horas. Se distribuyen ampliamente en el cuerpo y pero tienen una mucha menor capacidad de entrar al SNC (son menos liposolubles) y actuar sobre los receptores autonmicos.

La mayora de los medicamentos de este grupo tiene una

vida media larga (12 - 24 horas) despus de una sola dosis. Son metabolizados principalmente por el sistema CYP34A y por lo tanto tienen interacciones con otras drogas que utilizan el citocromo P-450.

Efectos farmacolgicos de los antagonistas H1:

1. Disminuyen la respuesta vasodilatadora H1 y la

contraccin del msculo liso. 2. Disminuyen la permeabilidad capilar y la formacin de edema, ppula y eritema de la triple respuesta de Lewis. 3. Disminuyen el prurito.

Efectos farmacolgicos de los antagonistas H1:

4. Controlan el vrtigo y el vmito: Varios antagonistas

H1 de primera generacin tienen actividad significativa en la prevencin del vrtigo aunque son menos efectivos cuando el episodio esta ya presente. 5. Producen sedacin: Principalmente con los de primera generacin aunque depende del subgrupo qumico. Este efecto es los suficientemente potente como para que se utilicen como inductores del sueo y por ello no son recomendables de da. En algunos paradjicamente se presenta excitacin 6. Estimulan el apetito?

Interacciones:
Arritmias: Taquicardia ventricular polimorfa con Astemizol y Terfenadina por bloqueo de canales de K y aumento del intervalo QT. (Se presenta por una interaccin con macrlidos como eritromicina, claritromicina o antimicticos como Itraconazol o ketoconazol que inhiben el citocromo p-450) Tiene interacciones con los depresores del SNC, anticolinrgicos y antidepresivos tricclicos. Nota: Los antihistamnicos producen tolerancia con el uso continuado por induccin enzimtica.

Toxicidad Aguda:
Excitacin central con alucinaciones, ataxia,

incoordinacin y convulsiones. Arrtmias cardacas. Pupilas midriticas fijas, hiperemia facial y taquicardia sinusal. Efectos anticolinrgicos: Xerostoma, retencin urinaria y fiebre.

Usos teraputicos:
1. Tracto respiratorio

superior: Rinitis Alrgica: Rinorrea, prurito y estornudos Resfriado comn Conjuntivitis Alrgica

 2. Transtornos

dermatolgicos: Urticaria Aguda. Urticaria Crnica. Dermatitis Atpica. Profilaxis de urticaria fsica (por fro o ejercicio). Picaduras de insectos. Antipruriginosos.

 3. Reacciones de hipersensibilidad:
Urticaria y prurito por reacciones alrgicas. Coadyuvantes en anafilaxis para controlar los efectos

en piel y mucosas Reacciones transfusionales

4. Medicacin preoperatoria: Efecto ansioltico y sedante (prometazina, hidroxicina). 5. Vrtigo: Dimenhidrinato, buclizina, meclizina. 6. Antiemticos: Prometazina, difenhidramina. 7. Antitusivos: Tos irritativa no productiva y tos alrgica (difenhidramina).

Antagonistas del receptor H2

Cimetidina: primer frmaco sintetizado
Ranitidina Famotidina Nizatidina Roxatidina

 Mecanismo de accin:

Inhiben la secrecin gstrica por bloqueo competitivo y reversible de los receptores H2 de histamina localizados en la clula parietal.
Acciones farmacolgicas:

-Reducen volumen total de secrecin cida -Reducen actividad de pepsina -Inhiben de forma parcial la secrecin inducida por la gastrina

Interacciones farmacolgicas
-El principal mecanismo de interaccin asociado a la

cimetidina y en menor grado a la ranitidina por su avidez por el sistema citocromo p 450, interfiriendo la eliminacin heptica de varios frmacos: teofilina, warfarina, antidepresivos tricclicos y difenilhidantohna. Reduce la absorcin de ketoconazol Biodisponibilidad de antagonistas H2 disminuye con el uso concomitante de anticidos.

Efectos adversos
En general son de escasa importancia y baja

frecuencia. Los mas comunes: diarrea, fatiga, estreimiento, cefalea, dolor muscular. La edad como factor de riesgo: RN y ancianos. Hipersecrecin cida de rebote.

Gracias