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NEOPLASIAS
Neoplasia es una alteracin de la proliferacin y, muchas veces, de la diferenciacin celular, que se manifiesta por la formacin de una masa o tumor. Una neoplasia (llamada tambin tumor o blastoma) es una masa anormal de tejido, producida por multiplicacin de algn tipo de clulas; esta multiplicacin es descoordinada con los mecanismos que controlan la multiplicacin celular en el organismo, y los supera. Adems, estos tumores, una vez originados, continan creciendo aunque dejen de actuar las causas que los provocan. La neoplasia se conoce en general con el nombre de cncer. Las clulas de la neoplasia son descendientes de clulas del tejido en que se origina, las que en algn momento expresan una alteracin interna mediante la proliferacin descontrolada. Si el aporte nutricional y de oxgeno es adecuado puede alcanzar gran tamao. Para comprender mejor en qu consiste el trastorno proliferativo de las clulas neoplsicas es necesario recordar que en los tejidos normales, las clulas pueden estar en tres condiciones diferentes: 1) en reposo mittico, 2) en ciclo de divisin celular, 3) en diferenciacin terminal. Entre las condiciones 1 y 2 hay intercambio habitual. El paso a diferenciacin terminal es irreversible. Las clulas normales son estimuladas para entrar en multiplicacin por diversos factores como los factores de crecimiento. Entonces, el nmero de clulas de un tejido depende de: 1) duracin del ciclo celular (tiempo entre dos mitosis); 2) fraccin de crecimiento (proporcin de las clulas que se encuentra en ciclo celular); 3) prdida de clulas. Las neoplasias estn constituidas por clulas que se encuentran en las tres condiciones mencionadas; pero los tumores que aumentan ms rpidamente de tamao tienen una alta fraccin de crecimiento, es decir, predominio de clulas en ciclo. ESTRUCTURA DE LAS NEOPLACIAS. Las neoplasias son una caricatura del rgano en que se producen. Estn constituidas por parnquima y estroma. El parnquima de una neoplasia est

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formado por la estirpe celular que prolifera y es el componente neoplsico propiamente dicho, que tiende a asumir una disposicin arquitectural ms o menos similar a la del rgano de origen. El estroma neoplsico es la armazn de tejido conectivo donde se sustenta y prolifera la neoplasia y est proporcionada en parte por el organismo y en parte por tejido neoformado a partir de seales originadas en la misma neoplasia. La estimulacin de la multiplicacin de las clulas endoteliales y de la penetracin de nuevos capilares al tumor se debe a un factor angiognico producido por las mismas clulas neoplsicas. Las neoplasias en las que el parnquima y el estroma estn ntimamente mezclados, de modo que el tumor aparece como si fuera un solo tejido, se denominan tumores histioides; ejemplo: leiomioma, leiomiosarcoma. Si ambos componentes estn separados como en un rgano, entonces se habla de tumores organoides; ejemplo: papilomas, carcinomas. Ocasionalmente algunas neoplasias presentan abundante estroma fibroso denso que predomina sobre el parnquima tumoral. Se les denomina tumores escirrosos o desmoplsticos y tienen consistencia leosa. El mecanismo de la desmoplasia en el estroma neoplsico se debe a la estimulacin de la proliferacin fibroblstica y miofibroblstica en la matriz extracelular por sustancias secretadas por la neoplasia misma. CLASIFICACION DE LAS NEOPLASIAS. LAS NEOPLASIAS PUEDEN CLASIFICARSE SEGN LOS SIGUIENTES CRITERIOS: Las neoplasias segn su evolucin se clasifican en benignas y malignas. Las neoplasias benignas producen slo alteracin local, generalmente de orden mecnico como en el leiomioma uterino. En stas rara vez ocurre la muerte, aunque dependiendo de factores topogrficos o funcionales de la neoplasia misma pueden ser letales. Ejemplos: meningioma por compresin del cerebro, adenoma paratiroideo por hipercalcemia. Las neoplasias malignas producen destruccin local, destruccin en sitios alejados y trastornos metablicos generales. Provocan la muerte si no son tratadas adecuadamente y en el momento oportuno. Las neoplasias malignas reciben en conjunto el nombre de cncer. Constituyen la segunda causa de mortalidad en Chile despus de las enfermedades cardiovasculares. El aspecto macroscpico y microscpico permite deducir en la mayora de los casos si una neoplasia es benigna o maligna.

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Caracteres generales de las neoplasias benignas. 1) Crecimiento lento (meses o aos). 2) Crecimiento expansivo 3) Tumores redondeados, a veces capsulados, bien delimitados. Pueden ser extirpados quirrgicamente por completo, sin que vuelvan a aparecer, o sea no hay recidiva. 4) Clulas tpicas del tejido en que se originan, o sea clulas muy bien diferenciadas. 5) Mitosis escasas o ausentes. Caracteres generales de los tumores malignos 1) Crecimiento rpido: (semanas a meses), puede haber mitosis abundantes; necrosis, por crecimiento discordante entre parnquima y estroma. En las neoplasias malignas de superficies cutneas o mucosas la necrosis da origen a lceras (tumores ulcerados). 2) Crecimiento infiltrativo e invasor, destructor: (figura 5.8). Mal delimitados, irregulares segn la resistencia relativa de los diversos tejidos a la invasin: el tejido conectivo laxo y el lumen de pequeos vasos linfticos ofrecen poca resistencia a la invasin; las paredes arteriales, el hueso y el cartlago ofrecen mayor resistencia, pero pueden tambin ser invadidos. Figura 5.8. Aspecto microscpico de un tumor maligno del esfago (carcinoma espinocelular) mal delimitado, con invasin de la lmina propia y submucosa. Las clulas neoplsicas invaden el estroma y vasos sanguneos. Al centro, brote tumoral con "perla crnea".

La invasin se ha estudiado mejor en las neoplasias malignas epiteliales. Se ha

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determinado que la invasin tiene como fase crtica la penetracin de la membrana basal. Se han identificado tres etapas: a) la unin a la matriz extracelular (MEC). La unin inicial de las clulas tumorales incluye interaccin con componentes tales como fibronectina, laminina, proteoglicanos y colgenos. Otras molculas son las integrinas, que al unirse a fibronectina, por ejemplo orientarn componentes del citoesqueleto alterando la forma de la clula; b) degradacin de la MEC. Despus de unirse, las clulas neoplsicas secretaran enzimas que lisan colgeno IV, fibronectina y proteoglicanos. Las clulas neoplsicas producen tres tipos de proteasas: serina-proteinasas (activador de plasmingeno), cistena proteinasas (catepsina) y metaloproteasas (estromalisina). Adems, las clulas tumorales pueden estimular la secrecin de colagenasa I por fibroblastos. Las metaloproteinasas pueden ser secretadas por el tumor o ms frecuentemente por fibroblastos del estroma bajo estmulo de las clulas tumorales mismas. Estas mismas clulas secretan inhibidores de metaloproteinasas, que inactivan tanto la proenzima como la enzima activa, de tal manera que la protelisis resulta de un balance entre ambas acciones; c) movimiento en tejido intersticial. Las clulas neoplsicas producen un factor autocrino de motilidad (AMF) que induce pseudopodios ricos en receptores para laminina y fibronectina. Se han identificado factores quimiotcticos (solubles) y haptotcticos (insolubles) que aumentan la motilidad celular. Varios factores estimulan la motilidad in vitro, i.e. factores secretados por el tumor, factores derivados del husped, factores de crecimiento y componentes de la membrana basal como colgeno, laminina y fibronectina. Las clulas se mueven en forma ameboidea de forma similar a los leucocitos. Los mecanismos moleculares que controlan la motilidad y el control bioqumico del ensamblaje del citoesqueleto se desconocen. Formas especiales de invasin a) Permeacin linftica en la que el tumor invade hasta introducirse en un vaso linftico y crece en su lumen formando un cordn continuo de clulas neoplsicas que llega hasta un ganglio linftico. Desde all puede proseguir por los vasos linfticos y extenderse a ganglios u rganos distantes. Un ejemplo particular es la permeacin linftica difusa (carcinomatosis linftica) del pulmn o linfangiosis carcinomatosa, en que los tabiques interlobulillares pulmonares aparecen ensanchados y la pleura muestra un reticulado lechoso muy prominente debido al engrosamiento de los vasos linfticos invadidos. b) Permeacin venosa es la extensin del tumor por el lumen de vasos venosos, mediante un mecanismo similar al anterior. Ejemplos: vena porta en cncer heptico, cava inferior en cncer renal.

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3) Clulas heterotpicas. Aunque parecidas a las del tejido de origen, las del tumor maligno presentan variaciones (heterotipa). Estas variaciones se encuentran en las clulas parenquimatosas de una misma neoplasia y en clulas de distintas neoplasias del mismo tipo. As como la neoplasia es una caricatura del tejido original, sus clulas son una caricatura de las clulas normales.

Caracteres de la heterotipa celular (caracteres citolgicos de malignidad) La clula en general muestra (figura 5.9) anisocitosis o variaciones de tamao, Figura 5.9. Heteroptipa celular. Izquierda: clulas exfoliadas del epitelio escamoso de cuello uterino normal. Derecha: clulas heterotpicas exfoliadas de un carcinoma espinocelular.

polimorfismo o variaciones en la forma, desde clulas redondeadas o isodiamtricas a clulas muy irregulares (ejemplo: clulas en renacuajo) y mayor relacin ncleo/citoplasma y nuclolo/ncleo. El citoplasma es en general ms escaso y basfilo (menor diferenciacin), en ocasiones abundante y con diferenciacin anormal (clulas queratinizadas en el cncer del epitelio esofgico, clulas en anillo de sello en cnceres de epitelios mucosecretores, clulas con grnulos de sustancia insulino smil en cncer del epitelio bronquial). En algunos cnceres aparecen en el citoplasma molculas que normalmente se detectan slo en la vida embrionaria o fetal (antgeno carcinoembrionario en el epitelio intestinal; alfa-fetoprotena en los hepatocitos). El ncleo en general es nico, a veces doble o mltiple. Muestra anisocariosis o tamaos variables, polimorfismo o ncleos redondeados a extremadamente irregulares, el borde nuclear es irregular aserrado o plegado y frecuente es la hipercromasia, o sea cromatina en granos o grumos gruesos, adosada al borde nuclear (membrana nuclear de grosor irregular).

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El nuclolo es nico mltiple y est aumentado de tamao y de forma irregular. Las figuras mitticas puede ser anormales con husos tripolares o tetrapolares, o con dispersin anrquica de los cromosomas. Las alteraciones descritas como componentes de la heterotipa pueden reunirse en dos grupos: uno de anaplasia (menor tamao, forma cubodea o esferodea, basofilia, ncleo grande, hipercromasia, nuclolo prominente); otro que podemos llamar de monstruosidad (formas y tamaos irregulares), No todos los caracteres de heterotipa se encuentran siempre en toda clula o en todo tumor maligno. Aparte las alteraciones morfolgicas que hemos agrupado bajo el concepto de heterotipa, existen otras anormalidades morfolgicas y funcionales de las clulas malignas, a saber alteraciones de los cromosomas y alteraciones observadas en estudios in vitro en las llamadas clulas trasformadas.

Alteraciones de los cromosomas Puede estar alterado el nmero y la estructura de cromosomas de clulas del parnquima tumoral, lo que no se observa en otras clulas del individuo. a) Alteraciones del nmero: la mayora de las clulas neoplsicas malignas son diploides (46); sin embargo, en algunos tumores se encuentran clulas poliploides (mltiplo entero de 23) y aneuploides (nmero de cromosomas que no es mltiplo entero de 23). Se ha visto que en las fases de transicin entre tejido normal y cncer, uno de los fenmenos que aparece es la presencia de clulas aneuploides. Tambin en muchos cnceres se ha visto que, a mayor proporcin de clulas aneuploides, mayor es la agresividad del tumor. b) Alteraciones de la estructura: la mayora de los tumores malignos tiene clulas con algn defecto cromosmico: en aproximadamente la mitad de los casos tal defecto es recurrente, es decir, hay un cromosoma marcador. Las alteraciones ms conocidas son deleciones y traslocaciones. Ejemplo: en 80 a 90% de las leucemias granulocticas crnicas se observa en las clulas el cromosoma Philadelphia. Corresponde a un cromosoma 22 anmalo, pequeo, que resulta de una traslocacin recproca: un segmento largo del cromosoma 22 se trasloca al cromosoma 9 y un segmento corto del cromosoma 9 al cromosoma 22; en la mayora de los casos de linfoma de Burkitt se observa una traslocacin de un segmento del cromosoma 8 al cromosoma 14.

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CLASIFICACION HISTOLOGICA DE LOS TUMORES. La clasificacin histolgica corresponde a la caracterizacin morfolgica microscpica de las neoplasias. Para ello se consideran elementos de diferenciacin celular y grado de diferenciacin. Se reconocen las siguientes categoras principales: TUMORES EPITELIALES: Pueden ser de epitelio plano estratificado, epitelio cilndrico y glandular, epitelio de transicin y de clulas endocrinas. a. De epitelio plano estratificado Entre los benignos se cuentan el papiloma espinocelular y el papiloma basocelular. Los malignos son el carcinoma espinocelular y el carcinoma basocelular. El papiloma espinocelular o papiloma crneo (figura 5.10) se observa en la piel, menos frecuentemente en mucosa bucal, cuello uterino, laringe, esfago. Figura 5.10. Esquema de un papiloma escamoso de la piel. Tumor solevantado (exoftico). El parnquima tumoral consta de epitelio escamoso (en negro) ms grueso que la epidermis adycente. El estroma (dermis) forma ejes con papilas elongadas (papilomatosis). El parnquima est constituido por epitelio pavimentoso con mayor desarrollo del estrato espinoso y del estrato crneo. La proliferacin tumoral del epitelio de revestimiento hace que ste forme pliegues y repliegues solevantados a manera de picachos de una cordillera, cuya superficie es el epitelio tumoral y cuyo espesor

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est formado por el estroma subepitelial. Estos picachos son una caricatura exagerada de las papilas drmicas: de ah el nombre de papilomas. Estos papilomas corresponden a formas de numerosas lesiones que corresponden a infeccin viral (verruga vulgar, condiloma acuminado), neoplasia intraepitelial de diversos grados (queratosis actnica) y hamartomas (nevo epidrmico). El papiloma basocelular se observa slo en la piel y se le conoce como queratosis seborreica. El parnquima est constituido por queratinocitos basaloides similares a las clulas del estrato basal de la epidermis. Las papilas resultantes son ms anchas y romas. El carcinoma espinocelular se observa en piel, mucosas revestidas por epitelio plano estratificado y mucosa bronquial con metaplasia escamosa. El parnquima est formado por brotes slidos de tejido epitelial en forma de islotes inmersos en el estroma o como bandas anastomosadas. El parnquima presenta elementos de diferenciacin como clulas poligonales, puentes intercelulares y queratinizacin. La queratinizacin o diferenciacin crnea puede encontrarse en la superficie del tumor, a manera de un estrato crneo grueso ms o menos exagerado; tambin puede encontrarse queratinizacin en el espesor de los brotes tumorales, en forma de clulas queratinizadas aisladas (disqueratocitos) o de perlas crneas: stas son conjuntos esfricos de varias capas concntricas de clulas queratinizadas aplanadas con ncleos visibles. El carcinoma basocelular se observa slo en la piel. El parnquima est formado por brotes de tejido epitelial constituido por clulas pequeas con escaso citoplasma, similares a las del estrato basal de la epidermis (clulas basaloides). El carcinoma basocelular tiene crecimiento invasor, pero no da metstasis.

b. De epitelios cilndricos y glandulares Entre los benignos se cuentan el adenoma tubular, el adenoma papilar, el adenoma folicular y el adenoma trabecular. De los malignos los ms importantes son el adenocarcinoma tubular, el adenocarcinoma papilar, el adenocarcinoma de clulas en anillo de sello, el carcinoma folicular y el carcinoma trabecular. Clsicamente se ha hablado de adenocarcinoma para designar solamente a los carcinomas con formacin de estructuras neoplsicas tubulares. Aunque este criterio persiste en la terminologa mdica habitual, el concepto de adenocarcinoma tiende a ser ms amplio, incluyendo tumores como el carcinoma de clulas en anillo de sello, debido a caracteres secretorios identificables en la clula neoplsica aislada.

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Los tumores tubulares son aquellos en los que las clulas epiteliales neoplsicas se disponen de un lumen, formando estructuras cilndricas huecas ms o menos irregulares y ramificadas, remedando conductos o glndulas. Las estructuras tubulares neoplsicas estn rodeadas por el estroma. Ejemplos: adenoma tubular de colon o de glndula salival (figura 5.11), adenocarcinoma tubular del estmago o de la mama. Figura 5.11. Aspecto microscpico de un tumor epitelial benigno tubular (adenoma tubular). El parnquima formado por clulas cilndricas conforman tbulos, los que aparecen en cortes transversales y oblicuos. En los tumores papilares las clulas epiteliales neoplsicas se disponen alrededor de finos ejes de estroma conectivo remedando vellosidades cuando son simples y remedando las ramas de un rbol cuando son ramificadas. Ejemplos: adenoma papilar (o velloso) del colon, carcinoma papilar de la glndula tiroides (figura 5.12). Figura 5.12. Aspecto microscpico de un adenocarcinoma papilar. Las clulas epiteliales cilndricas estn dispuestas alrededor de ejes conjuntivos vascularizados (papilas), algunos ramificados. Los tumores foliculares se caracterizan por clulas epiteliales tiroideas neoplsicas que forman esferas que contienen coloide: adenoma folicular (figura 5.13) y carcinoma folicular de la glndula tiroides.

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Figura 5.13. Aspecto microscpico de un adenoma folicular tiroideo. Las clulas cilndricas forman folculos que contienen coloide (en negro).

Los tumores trabeculares tienen los elementos neoplsicos que se disponen en cordones o lminas de dos o ms clulas de espesor, delimitados por sinusoides. Ejemplos: adenoma trabecular de la suprarrenal, carcinoma trabecular del hgado. El adenocarcinoma de clulas en anillo de sello tiene clulas neoplsicas mucosecretoras distendidas por mucina, con el ncleo rechazado hacia la periferia, tienden a infiltrar en forma aislada el estroma (figura 5.14). Ejemplo: adenocarcinoma de clulas en anillo de sello del estmago. Figura 5.14. Aspecto microscpico de adenocarcinoma de clulas en anillo de sello. Clulas neoplsicas aisladas, redondeadas y citoplasma distendido por mucina; ncleo desplazado hacia la periferia. Las clulas neoplsicas de los adenomas y de los adenocarcinomas tienen caracteres de diferenciacin, morfolgicos y funcionales, similares a los del correspondiente tejido normal. Por eso es posible encontrar secrecin de mucina en adenocarcinomas de colon y produccin de bilis en carcinomas trabeculares del hgado. Los adenomas de las glndulas endocrinas pueden producir grandes cantidades de hormona que llevan a una hiperfuncin. Ejemplos:

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hiperparatiroidismo por adenoma de paratiroides, hipoglicemia por adenoma de clulas b de islotes de Langerhans. Macroscpicamente, los adenomas en el espesor de glndulas son redondeados, bien delimitados. Los de mucosas se presentan en forma de "plipo" (figura 5.15). Plipo es un trmino descriptivo que se refiere a una formacin redondeada solevantada circunscrita en una mucosa; puede tener una base ancha (plipo ssil) o estar provisto de un delgado tallo (plipo pediculado). Un plipo puede corresponder a una malformacin, a un proceso inflamatorio, a una hiperplasia focal o a una neoplasia.

Figura 5.15. Representacin esquemtica de adenomas del intestino grueso. A la izquierda, adenoma tubular con forma macroscpica de plipo ssil. Centro: adenoma tubular con forma de plipo pediculado. Izquierda: Adenoma papilar con forma de plipo ssil velloso.

c. De epitelio de transicin La forma benigna se denomina papiloma de clulas de transicin y la maligna carcinoma de clulas de transicin. Estos tumores son propios de las mucosas revestidas por urotelio. El parnquima consiste en un epitelio de varias capas, similar al de transicin, con clulas paraguas en la capa superior. En los papilomas y en los carcinomas mejor diferenciados de este grupo las clulas neoplsicas se disponen alrededor de finos ejes de estroma conjuntivo, lo que les confiere un aspecto velloso como un crisantemo.

d. De clulas endocrinas aisladas En general son malignos. Los de bajo grado de malignidad se denominan carcinoides y los de mayor grado de malignidad carcinomas neuroendocrinos.

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Las clulas endocrinas aisladas forman parte del sistema neuroendocrino difuso. Estn ubicadas en diversos rganos como tiroides, pncreas, estmago, intestino y bronquios. La mayora de ellas se encuentran en ubicacin intraepitelial en rganos que derivan embriolgicamente del tubo digestivo primitivo. Secretan principalmente polipptidos vasoactivos y adems catecolaminas. Los carcinoides son tumores malignos de crecimiento lento. Estn formados por clulas cuboideas que se disponen en tbulos o en cordones o en masas slidas. En el citoplasma se reconocen grnulos neurosecretorios identificables con sales de plata o con microscopa electrnica (grnulos de ncleo denso; "dense core"). Ejemplo: carcinoide del apndice cecal, del ileon, del bronquio. Los carcinoides pueden producir grandes cantidades de aminas o polipptidos. Ejemplo: serotonina. Los carcinomas neuroendocrinos estn formados por clulas pequeas, que en el examen de rutina con microscopa ptica aparecen indiferenciadas, dispuestas en brotes slidos y se les llama tambin carcinomas anaplsticos de clulas pequeas. Pueden tener grnulos neurosecretorios en el citoplasma y tambin producir sustancias con accin hormonal. Ejemplo: sndrome de Cushing por un carcinoma neuroendocrino bronquial.

Caracteres Generales de los Carcinomas Los carcinomas son los tumores epiteliales malignos. Son los tumores malignos ms frecuentes y constituyen alrededor del 80% de todos los cnceres. Se presentan en general en pacientes mayores de 45 aos, la mayora en la sptima dcada de la vida. En general se diseminan primero por invasin local, luego por metstasis linfgenas y despus por metstasis hematgenas.

Figura 5.16. Esquema de las formas macroscpicas de carcinomas originados en mucosas. a) carcinoma poliposo; b) carcinoma poliposo velloso; c) carcinoma ulcerado;

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d) carcinoma endoftico infiltrativo. Se ha demostrado estadsticamente que en carcinomas del mismo sitio, tipo histolgico y etapa de diseminacin, el pronstico est relacionado con el grado de anaplasia del tumor primario.

Figura 5.17. Aspecto histolgico de un adenocarcinoma tubular bien diferenciado.

Figura 5.18. Aspecto histolgico de un adenocarcinoma tubular poco

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diferenciado. Ntese los bordes slidos y escasos tbulos. Hay carcinomas que no muestran ningn carcter de diferenciacin que permita clasificarlos como espinocelulares, adenocarcinomas, carcinomas de clulas de transicin, etc. Se les denomina carcinomas indiferenciados o anaplsticos (figura 5.19). Estos carcinomas son ms inmaduros que un carcinoma grado IV de Broders porque ste tiene an algunas clulas que permiten clasificarlo como espinocelular, adenocarcinoma, etctera. Figura 5.19. Aspecto histolgico de carcinoma indiferenciado.

TUMORES DE TEJIDOS DE SOSTEN, MUSCULOS Y VASOS. Se encuentran en tejidos derivados en general del mesnquima, ampliamente distribuidos en el organismo. Los posibles sitios de tumores primarios de este grupo se pueden sistematizar como sigue: 1) Tejidos de sostn, msculo y vasos de los aparatos y sistemas (Ejemplo: submucosa o tnica muscular propia del estmago o de la vejiga). 2) Esqueleto 3) Partes blandas. Las partes blandas comprenden el conjunto de tejidos extraesquelticos que cubren los huesos de la cabeza, tronco y extremidades, y los tejidos blandos internos. En consecuencia, las partes blandas estn formadas por los msculos voluntarios, por el tejido adiposo, tejido conectivo y vasos que rellenan los espacios entre msculos y entre aparatos y sistemas. Se incluyen tambin regiones como la dermis profunda e hipodermis, retroperitoneo, rbita ocular, etc.

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Ejemplos de tumores de este grupo: Tumores fibroblsticos El fibroma es un tumor benigno de fibroblastos, bien delimitado, en el que las clulas neoplsicas producen mayor o menor cantidad de fibras colgenas. Ejemplo: fibroma ovrico. El fibrosarcoma es un tumor maligno, ms frecuente en partes blandas profundas, formado por fibroblastos heterotpicos que producen cantidad variable de fibras colgenas. Se denomina fibromatosis a un grupo de proliferaciones de fibroblastos del tejido conectivo, tendencia a la recidiva, sin heterotipa ni metstasis. Las fibromatosis superficiales, por ejemplo las de la aponeurosis palmar o plantar, son de crecimiento lento y de pequeo tamao. Las fibromatosis profundas, por ejemplo de las aponeurosis intermusculares de la extremidad inferior o del mesenterio, son de crecimiento ms rpido, alcanzan un mayor tamao y pueden comprimir estructuras adyacentes, como ocurre con los urteres en la fibromatosis retro peritoneal. Las fibromatosis profundas se denominan actualmente tumores desmoides o fibrosarcomas de bajo grado de malignidad.

Tumores de clulas adiposas El lipoma es un tumor benigno, frecuente en la hipodermis, rodeado por una muy delgada cpsula de tejido conectivo. Formado por adipocitos maduros que no se agrupan en lobulillos con vascularizacin variable. El liposarcoma es un tumor maligno, ms frecuente en partes blandas profundas de las extremidades o retroperitoneo. Formado por clulas adiposas con mayor o menor heterotipa: las mejor diferenciadas contienen lpidos en el citoplasma.

Tumores de histiocitos El histiocitoma benigno es frecuente en la dermis, mal delimitado, formado por clulas redondeadas o fusadas, algunas pueden tener lpidos en su citoplasma con aspecto espumoso. Tambin puede haber clulas gigantes multinucleadas. El histiocitoma maligno se observa en partes blandas profundas en extremidades. Formado por elementos celulares heterotpicos equivalentes a los del histiocitoma benigno.

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Tumores de vasos sanguneos El hemangioma es un tumor benigno, frecuente en la piel, menos frecuente en hgado y bazo. Su parnquima consta de clulas endoteliales que forman estructuras capilares en racimos: en el lumen de ellas hay sangre, pues estos tumores estn conectados con los vasos que irrigan la zona (figura 5.20). Figura 5.20. Aspecto histolgico de hemangioma capilar. Grupos de capilares dilatados con escaso estroma. Eritrocitos intraluminales (en negro)

Macroscpicamente es mal delimitado, rojo o rojo vinoso y esponjoso al corte. Existen otras lesiones incluidas bajo el trmino hemangioma, que estn constituidas por un conjunto de vasos capilares, vasos venosos y arteriales de paredes gruesas. Estas lesiones corresponden ms bien a malformaciones y se denominan hamartomas vasculares (figura 5.21). Figura 5.21. Aspecto histolgico de un hamartoma vascular. Vasos sanguneos de diverso tamao y estructura. Algunos vasos de conformacin mixta (arteriovenosa)

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El hemangiosarcoma o angiosarcoma es un tumor maligno que se encuentra en piel, partes blandas de otras zonas, mama. Est constituido por clulas endoteliales heterotpicas que forman conjuntos de capilares con sangre en el lumen. El denominado sarcoma de Kaposi es una proliferacin vascular secundaria a una infeccin por virus herpes tipo 8. Si bien se discute la naturaleza neoplsica de esta lesin, su comportamneinto se aproxima al de un angiosarcoma de bajo grado de malignidad. Es frecuente en Africa, poco frecuente en su forma espordica en Occidente. Ha aumentado en frecuencia por su aparicin en pacientes inmunodeprimidos, en particular en SIDA. Se presenta como mltiples lesiones cutneas, generalmente en zonas distales de extremidades inferiores en forma de manchas rojo violceas que evolucionan a ndulos dermohipodrmicos, algunos de los cuales pueden ulcerarse. Microscpicamente se observa proliferacin de clulas fusadas con reas angiomatoides, hemorragia y depsitos de hemosiderina.

Tumores de vasos linfticos El linfangioma es un tumor benigno formado por acmulos de vasos linfticos de pared muy delgada que contienen linfa. Se ve en partes blandas del tronco y extremidades, lengua, mejillas, vsceras. El linfangiosarcoma es el equivalente maligno, muy raro, que aparece en reas con linfedema crnico, en particular como complicacin de una extirpacin quirrgica radical de linfonodos axilares en cncer de mama (sndrome de Stewart-Treves).

Tumores de msculo liso. El leiomioma es un tumor benigno bien delimitado, firme. Muy frecuente en tero, mucho menos frecuente en tubo digestivo y partes blandas. Formado por haces desordenados de msculo liso, lo que le confiere un aspecto macroscpico fasciculado en la superficie de corte. El leiomiosarcoma es un tumor maligno, se observa en tero, tubo digestivo, retroperitoneo, otras partes blandas, pared de vasos grandes. Formado por haces de clulas musculares lisas heterotpicas, con numerosas mitosis.

Tumores de msculo esqueltico. El rabdomioma es un tumor benigno muy infrecuente, considerado por algunos una malformacin que puede aparecer especialmente en la lengua y en el

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miocardio. El rabdomiosarcoma es un tumor maligno ubicado preferentemente en envolturas testiculares, retroperitoneo, extremidades, rbita. Formado por clulas musculares estriadas, en general inmaduras y polimorfas.

Tumores de cartlago. El condroma es un tumor benigno que se encuentra preferentemente en los huesos. Formado por clulas que producen matriz cartilagnea en la que quedan atrapadas en lagunas desordenadas. El condrosarcoma es un tumor maligno de los huesos formado por clulas heterotpicas que pueden formar una matriz cartilagnea, a veces de consistencia mixoidea (figura 5.22). Figura 5.22. Aspecto histolgico de condrosarcoma. Clulas neoplsicas heterotpicas en lagunas de matriz condroide (punteado). Numerosas mitosis atpicas.

Tumores de hueso. El osteoblastoma es un tumor benigno de los huesos, constituido por clulas que producen trabculas desordenadas de matriz osteoide, en la que quedan incluidas y que puede calcificarse. El osteosarcoma es el tumor maligno de los huesos. Est constituido por clulas malignas capaces de formar matriz osteoide, que eventualmente se calcifica.

Caracteres Generales de los Sarcomas Los sarcomas son los tumores malignos de tejidos de sostn, msculo y vasos. Son poco frecuentes y pueden aparecer en cualquier edad, pero en promedio los pacientes son ms jvenes que en el caso de los carcinomas. Se diseminan por

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invasin local y por metstasis hematgenas. Las metstasis linfgenas son menos frecuentes. Su aspecto y consistencia vara segn los elementos de diferenciacin propios de los productos de las clulas parenquimatosas (lpidos, fibras colgenas, matriz extracelular), y de las reas de necrosis y hemorragia que presenten. En general, a mayor anaplasia, peor pronstico. Los sarcomas menos diferenciados suelen estar compuestos por clulas fusadas o redondas pequeas, o bien grandes y muy polimorfas. Aqullos en que no pueden encontrarse elementos de diferenciacin se denominan sarcomas indiferenciados o anaplsticos.

TUMORES DE TEJIDO LINFORRETICULARES Y HEMATOPOYETICOS. Los tejidos linforreticulares comprenden los ganglios linfticos, bazo, timo, los tejidos linfoides asociados con el tubo digestivo, la mdula sea en su funcin no hematopoytica, y linfocitos y macrfagos esparcidos en el organismo. Rene a linfocitos y sus derivados (el sistema linfoide) y los macrfagos (el sistema fagoctico-mononuclear). El tejido hematopoytico ocupa la mdula sea; est formado por las clulas que dan origen a los eritrocitos, granulocitos, monocitos y plaquetas (figura 5.23).

FISIOLOGIA APLICADA III 20 [Escriba el ttulo del documento]

Figura 5.23. Representacin esquemtica de las series de la mdula hematopoytica. El desarrollo y diferenciacin del tejido linfoide se resumen en las figuras 5.24 y 5.25.

Figura 5.24. Representacin esquemtica de las formas, ubicacin y tipos de neoplasias de

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linfocitos B.

Figura 5.25. Representacin esquemtica de las formas, ubicacin y tipos de neoplasias de linfocitos T. Los tumores de tejidos linforreticulares y hematopoyticos son prcticamente todos malignos. Hay tres grupos principales de neoplasias: linfoma, leucemia y mieloma.

Linfoma Los linfomas (linfomas malignos) son un grupo de tumores que se originan en ganglios linfticos, a veces pueden tener un origen extraganglionar como tubo digestivo, pulmn, piel bazo, mdula hematopoytica, dondequiera que se encuentre tejido linfoide asociado a las mucosas. La clula tumoral del linfoma prolifera determinando un borramiento de la arquitectura del ganglio, que aparece macroscpicamente aumentado de tamao, blando o a veces firme, al corte de color rosado y consistencia como de carne de pescado crudo. El linfoma se va extendiendo a otros grupos ganglionares vecinos, despus a los alejados. Luego se extiende al bazo, hgado, mdula sea y otros rganos en forma de tumores metastsicos. Hay dos grupos principales de linfoma: el linfoma de Hodgkin y linfoma noHodgkin.

FISIOLOGIA APLICADA III 22 [Escriba el ttulo del documento]

Linfoma de Hodgkin o Enfermedad de Hodgkin (figura 5.26). En el linfoma de Hodgkin el parnquima tumoral est constituido por dos tipos de clulas de origen linfoide: las clulas de Hodgkin, que son grandes (alrededor de 20 micrones). Las clulas de Reed-Sternberg: gigantes (mayores de 50 micrones) El hallazgo estas clulas caractersticas es necesario para hacer el diagnstico de enfermedad de Hodgkin. En el linfoma de Hodgkin suele haber predominio del estroma y las clulas neoplsicas no siempre son muy abundantes. El estroma est constituido principalmente por linfocitos pequeos; adems se observan plasmocitos, granulocitos eosinfilos, histiocitos y fibras colgenas. Se reconocen cuatro variedades histolgicas principales de linfoma de Hodgkin. En orden de mejor a peor pronstico son las siguientes: predominio linfoctico, esclerosis nodular (figura 5.26), celularidad mixta y deplecin linfoctica. Suele haber una relacin entre la variante histolgica y el grado de diseminacin de la neoplasia en el momento del diagnstico.

Figura 5.26. Esquema del aspecto histolgico de un linfonodo con linfoma de Hodkin (variedad esclerosis nodular). En el recuadro, clulas de Hodgkin y de Reed-Sternberg.

Linfoma no-Hodgkin En el linfoma no-Hodgkin el tejido tumoral est constituido casi exclusivamente por las clulas neoplsicas; el estroma es muy escaso. En general, en cada linfoma hay un solo tipo de clula tumoral, la que corresponde a alguna etapa de diferenciacin de las clulas linfoides. Sin embargo, estas clulas malignas no expresan por completo el fenotipo normal y suele haber diferencias en la distribucin de los antgenos de diferenciacin que caracterizan a cada tipo de clula linfoide normal.

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Alrededor de dos tercios de los linfomas no-Hodgkin corresponden a proliferacin de clulas derivadas de linfocitos B; el resto corresponden principalmente a clulas linfoides de estirpe T. Las clulas neoplsicas del linfoma no-Hodgkin infiltran el ganglio linftico y borran as su arquitectura normal. La infiltracin puede ser uniforme en todo el ganglio (linfoma difuso), o bien pueden formar mltiples acmulos esferoideos que remedan folculos linfticos (linfoma nodular) (figura 5.27).

Figura 5.27. Aspecto histolgico a bajo aumento de linfonodo con linfoma no Hodgkin. Izquierda: linfoma nodular, derecha: linfoma difuso.

Hay varios subtipos de linfomas no-Hodgkin, que se clasifican segn el tipo de clula tumoral. El tipo de clula determina la gravedad del linfoma, por lo que se renen en tres grupos segn el grado histolgico de malignidad. Ejemplos de linfoma no-Hodgkin: 1) Bajo grado histolgico de malignidad: Linfoma folicular, Linfoma linfoplasmoctico, Linfoma centroctico. 2) Grado histolgico intermedio de malignidad: Linfoma centroctico y Linfoma centroblstico. 3) Alto grado histolgico de malignidad: Linfoma inmunoblstico, Linfoma linfoblstico, Linfoma de Burkitt.

Diferencias entre linfoma de Hodgkin y linfoma no-Hodgkin:

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1) Se considera que las variedades del linfoma de Hodgkin son manifestaciones de una misma enfermedad (enfermedad de Hodgkin). Los distintos linfomas noHodgkin seran diferentes enfermedades. 2) El linfoma de Hodgkin se disemina en forma ordenada: de un grupo ganglionar a los otros, segn la disposicin de la circulacin linftica; luego al bazo, hgado, mdula hematopoytica, etctera. Los linfomas no-Hodgkin se diseminan en orden no siempre predecible. 3) Ambas clases de linfoma comprometen de preferencia grupos ganglionares centrales o axiales (cervicales, mediastnicos); sin embargo, en los linfomas noHodgkin se comprometen con cierta frecuencia ganglios perifricos (inguinales, axilares). 4) El linfoma de Hodgkin casi nunca compromete el anillo de Waldeyer y los ganglios mesentricos. Los linfomas no-Hodgkin pueden afectarlos. 5) Aunque la gran mayora de todos los linfomas son de origen ganglionar, los linfomas no-Hodgkin a veces tienen un origen extraganglionar; los linfomas de Hodgkin casi nunca.

Leucemia Leucemia es una proliferacin maligna de clulas de la mdula hematopoytica, en que predominan los glbulos blancos y sus precursores. Las leucemias se caracterizan por infiltracin difusa de la mdula hematopoytica por clulas tumorales, presencia de clulas tumorales en la sangre (10.000 a ms de 500.000 leucocitos por mm cbico en sangre circulante), e infiltracin tumoral de distintos rganos por clulas tumorales dispersas en focos mal delimitados o en forma difusa. La manifestacin clnica de las leucemias se debe principalmente a las consecuencias de la ocupacin de la mdula hematopoytica y a la falta de leucocitos funcionalmente adecuados (anemia, tendencia a las hemorragias y principalmente infecciones). Segn su evolucin clnica, las leucemias se dividen en: o agudas: sin tratamiento llevan a la muerte en menos de seis meses. Las clulas neoplsicas son en general ms anaplsticas (blsticas). o crnicas: sin tratamiento llevan a la muerte en un plazo mayor de seis meses. Las clulas neoplsicas son menos anaplsticas. Segn el tipo de leucocito que prolifera las leucemias se dividen en dos grupos principales leucemia mieloide y leucemia linfoide.

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Mieloma El mieloma es una proliferacin tumoral de plasmocitos con menor o mayor grado de heterotipa, que infiltran difusamente la mdula hematopoytica; adems se producen en la mdula masas tumorales con mayor densidad de clulas neoplsicas, las que determinan destruccin local de hueso, presumiblemente a travs de la activacin de los osteoclastos. Estas zonas predisponen a las fracturas. Como son numerosas en distintas partes del esqueleto, se denomina a la enfermedad 'mieloma mltiple'. En el mieloma mltiple puede haber adems infiltracin tumoral de bazo y ganglios linfticos. Las clulas plasmticas neoplsicas producen inmunoglobulina. En cada paciente todas producen el mismo tipo de inmunoglobulina, lo que significa que es una proliferacin monoclonal, o sea todas derivan de una sola clula. En la mayora de los casos la inmunoglobulina es la IgG; tambin se producen fragmentos de cadenas livianas de inmunoglobulina que, al ser eliminadas en la orina constituyen la protena de Bence-Jones. En los pacientes con mieloma puede haber amiloidosis. Se denomina mieloma solitario a un tumor de plasmocitos nico en el esqueleto. Suele progresar a mieloma mltiple. Se denomina plasmocitoma a un tumor nico de plasmocitos, muy infrecuente, de situacin extraesqueltica, generalmente en las vas areas superiores. No tiende a progresar a mieloma mltiple.

TUMORES DE MELANOCITOS. Los tumores benignos de melanocitos se denominan nevos melanocticos o lunares. El tumor maligno de melanocitos se denomina melanoma maligno. Los nevos melanocticos se encuentran en la piel y ms raramente en la conjuntiva ocular, en la mucosa bucal y en rganos genitales externos. Desde el punto de vista histolgico se reconocen tres tipos principales de nevos melanocticos de la piel, que parecen corresponder a etapas evolutivas de la lesin (figura 5.28): Nevo de unin (nevo juncional) Nevo dermo-epidrmico (nevo compuesto) Nevo drmico.

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Figura 5.28. Aspecto histolgico de tumores melanocticos. 1) nevo de unin; 2) nevo dermoepidrmico o compuesto; 3) nevo drmico; 4) melanoma maligno.

Melanoma maligno El melanoma maligno se origina en la piel, ojo (casi siempre en la coroides), genitales externos y mucosas oral y rectal. El melanoma de la piel se manifiesta macroscpicamente como una mancha caf negruzca que crece, con reas hiperpigmentadas e hipopigmentadas y borde irregular; puede tener reas solevantadas o ulcerarse. Una proporcin importante de los melanomas se manifiesta como un crecimiento ms o menos rpido en una lesin de tipo nvico que puede haber estado presente durante muchos aos. El melanoma se origina en los melanocitos del estrato basal de la epidermis, desde donde las clulas tumorales invaden los estratos suprabasales de la epidermis y la dermis e hipodermis (figura 5.28). Las clulas neoplsicas tienen la capacidad de formar melanina, lo que se comprueba ultraestructuralmente por la presencia de melanosomas, y macroscpicamente por el color gris o negruzco del tumor primario y de sus metstasis. Da metstasis por va linfgena y por va hematgena. Cuando el melanoma da metstasis hematgenas suele diseminarse ampliamente, incluso a sitios en los cuales las metstasis son raras, por ejemplo intestino delgado y miocardio. Hay que tener en cuenta cuatro hechos peculiares que pueden ocurrir en los melanomas:

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a) en presencia de metstasis extensas el tumor primario puede ser pequeo y ubicado en zonas ocultas, por ejemplo, interdigital; b) aun en presencia de metstasis, el tumor primario puede involucionar espontneamente y en su lugar slo se encuentra fibrosis y macrfagos con melanina; c) las clulas del tumor primario o de las metstasis pueden no contener melanina (melanoma amelnico): se demuestran los melanosomas al microscopio electrnico; d) las clulas del parnquima tumoral pueden ser cubodeas como las de un carcinoma, fusadas remedando un sarcoma, o acentuadamente anaplsticas o polimorfas como las de cualquier tumor maligno indiferenciado. TUMORES DE CELULAS GERMINALES. Se postula que se originan, en ltimo trmino, a partir de clulas germinales primordiales que migran durante la embriognesis desde la pared del saco vitelino hasta el esbozo de las gnadas, siguiendo un trayecto a travs del mesenterio del intestino posterior. Esta hiptesis histogentica se basa en los siguientes hechos: a) la ubicacin preponderantemente gonadal de la mayora de ellos (son ms frecuentes en ovario y en testculo) b) la ubicacin de otros en zonas de la lnea media del cuerpo, por ejemplo mediastino y retroperitoneo, que pueden corresponder al trayecto de la migracin de clulas germinales c) se han visto y se han producido experimentalmente pequeos tumores de este grupo en el tbulo seminfero. No puede descartarse la posibilidad de que algunos tumores de este grupo puedan originarse de clulas somticas multipotentes.

Los principales tumores son los siguientes: a. Indiferenciado El Disgerminoma es un tumor maligno que se observa en ovario y con mayor frecuencia en el testculo, donde recibe el nombre de seminoma. Los disgerminomas estn constituidos por clulas grandes de citoplasma claro, ncleo grande redondeado con nuclolo prominente: pueden tener importante infiltracin linfocitaria del estroma.

FISIOLOGIA APLICADA III 28 [Escriba el ttulo del documento]

b. Con diferenciacin de tejido extraembrionario. El Coriocarcinoma es un tumor maligno derivado de clulas germinales, se produce principalmente en el testculo y en el ovario. Su parnquima est constituido por clulas con diferenciacin propia de los elementos epiteliales de la vellosidad corial de la placenta: citotrofoblasto y sinciciotrofoblasto. c. Con diferenciacin de tejidos embrionarios. Se reconocen dos variedades: carcinoma embrionario y teratoma. El carcinoma embrionario est constituido principalmente por clulas inmaduras similares a las de los elementos epiteliales de los rganos del embrin, que se disponen en cordones, tbulos o papilas. El Teratoma es un tumor cuyo parnquima est constituido simultneamente por una variedad de tejidos, que en conjunto pueden atribuirse a derivados de las tres hojas embrionarias. En partes los tejidos tienden a disponerse esbozando estructuras ms complejas (por ejemplo, una mucosa intestinal con muscular de la mucosa). Se reconocen tres formas anatomopatlogicas principales: teratoma qustico maduro (frecuente en el ovario de la mujer adulta). Masa con un gran quiste que ocupa la mayor parte de ella; en su cavidad hay material sebceo y pelos. La pared, en general de pocos milmetros de espesor, tiene la estructura de piel, con su superficie epidrmica hacia la cavidad. Por este desarrollo preponderante de estructuras cutneas se le suele denominar quiste dermoide. Los tejidos que componen el tumor son bien diferenciados (maduros o de tipo adulto); aparte estructuras cutneas se pueden observar muchos otros tejidos, particularmente en un engrosamiento o espoln que hace eminencia hacia la cavidad, en el que con frecuencia hay dientes, cartlago y hueso. teratoma slido maduro. Se puede encontrar, por ejemplo, en ovario, testculo, mediastino. Macroscpicamente es slido, aunque puede tener mltiples quistes de pocos milmetros, generalmente de estructura y consistencia desigual. Microscpicamente, constituido por mezcla de tejidos adultos bien diferenciados. teratoma slido inmaduro. Se encuentra principalmente en testculo y regin sacra. Est constituido por tejidos poco diferenciados que recuerdan a los del embrin; a veces adems de inmaduros algunos tejidos son francamente heterotpicos, con aspecto de sarcoma o de carcinoma, segn el caso. Los teratomas inmaduros son potencialmente malignos; pueden dar metstasis hematgenas en las que se observa uno o varios de los tejidos que componen el tumor primario.

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NUMERO Y VARIEDAD DE TIPO DE PARENQUIMA:

CLASIFICACION DE LAS NEOPLASIAS SEGN EL NUMERO Y VERIEDAD DE TIPOS DE PARENQUIMA. Los tumores simples son aquellos que tienen un solo tipo de parnquima. Ejemplos: fibroma, carcinoma espinocelular, linfoma linfoctico. Los tumores mixtos son aquellos en los cuales en el parnquima se reconocen dos o ms tipos de tejido, que pueden corresponder a la misma clase de tejidos o a distintas clases de tejidos. a. De la misma clase: Carcinoma adeno-escamoso: tumor maligno en cuyo parnquima se reconocen reas de carcinoma escamoso mezcladas con reas de adenocarcinoma tubular. Mesenquimoma benigno: tumor en cuyo parnquima coexisten reas correspondientes a distintos tumores del grupo de tejidos de sostn, msculo y vasos. Ejemplo: lipoma-angiomaleiomioma. Mesenquimoma maligno: tumor en cuyo parnquima coexisten reas correspondientes a distintos sarcomas. Ejemplo: liposarcoma-condrosarcoma. b. De distintas clases: Fibroadenoma: tumor benigno frecuente de la mama, cuyo parnquima est constituido por una proliferacin epitelial en forma de tubos o conductos irregulares (adenoma), rodeados por zonas con proliferacin de clulas de tipo fibroblstico (fibroma) (figura 5.29). Carcinosarcoma: tumor maligno del cuerpo uterino constituido por reas de sarcoma mezcladas con zonas de adenocarcinoma tubular (figura 5.29). Teratoma: tumor con la mxima variedad de elementos parenquimatosos.

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Figura 5.29. Aspecto histolgico de tumores mixtos. Izquierda: fibroadenoma; Derecha: carcinosarcoma.

Tumores malignos anaplsticos Con alguna frecuencia se encuentran tumores malignos tan indiferenciados, que ni siquiera pueden clasificarse como pertenecientes a alguno de los grupos que se han estudiado (carcinoma, sarcoma, linfoma, melanoma, etc.). Esto es particularmente problemtico cuando la primera manifestacin clnica es la metstasis, por ejemplo ganglionar, y se desea reconocer el tipo histolgico para orientar la bsqueda del tumor primario. En estos casos puede recurrirse a la microscopa electrnica o a la inmunohistoqumica (ver captulo de Tcnicas diagnsticas en histopatologa). ETIOLOGIA Y PATOGENIA DE LAS NEOPLASIAS. La etiologa y patogenia de los tumores no estn aclaradas. Sin embargo, se han reunido muchas observaciones clnicas, epidemiolgicas y experimentales que han permitido formular teoras acerca del desarrollo de los tumores malignos. Se estima que 80 a 90% de las neoplasias tienen causas de origen predominantemente ambiental, provenientes del modo de vida, de riesgos ocupacionales o de la contaminacin. El ejemplo ms claro de esto es una epidemia causada por el hombre: el cncer pulmonar debido al hbito de fumar tabaco.

AGENTES CAUSALES

FISIOLOGIA APLICADA III 31 [Escriba el ttulo del documento]

Se reconocen tres grupos principales de agentes cancergenos: sustancias qumicas, radiaciones y virus. Sustancias qumicas La mayora de los agentes qumicos requiere de activacin metablica antes de reaccionar con componente celulares. Los estudios experimentales y los ensayos diagnsticos (test de Ames), sugieren que un 90% de los carcingenos qumicos son mutagnicos, o sea capaces de inducir una alteracin gentica celular en forma permanente. Los carcingenos qumicos actan en etapas: iniciacin, promocin, conversin, progresin y cncer. Estas etapas se correlacionan con cambios morfolgicos. As, la promocin y la progresin corresponden a las fases de hiperplasia, displasia y carcinoma in situ. La iniciacin es una alteracin bioqumica que no manifiesta morfologa reconocible. Algunos compuestos orgnicos como hidrocarburos policclicos aromticos (dimetil-benzantraceno, benzopireno, 3.metilcolantreno) y ciertos metales (Ni, Cd, Co, Pb, Be) tienen un efecto directo mediante uniones covalentes a los cidos nucleicos. La mayora de los compuestos orgnicos, sin embargo, requiere de metabolizacin a un compuesto secundario que es el que produce el efecto carcinognico, por ejemplo nitrosaminas que se forman en el tracto gastrointestinal a partir de elementos de la dieta y bajo la accin de la flora bacteriana. Este cambio es realizado por enzimas cuya funcin es metabolismo de drogas y detoxificacin. La accin de los carcingenos qumicos depende de otros factores como especie, raza, sexo, edad, dieta, estado hormonal, presencia o ausencia de sistemas enzimticos metabolizantes y promotores tumorales. Se supone que en el humano tambin.

Mecanismo de accin de cancergenos qumicos: Adems de la accin directa y de la activacin metablica, algunos carcingenos qumicos actan especficamente en un rgano, porque all se concentran ms o porque son convertidos en principio activo. Otros no son especficos de rgano e inducen tumores segn la va de exposicin mxima. La mayora producen primero necrosis seguida de regeneracin. Aplicaciones sucesivas producen menos necrosis y ms proliferacin.

Radiaciones

FISIOLOGIA APLICADA III 32 [Escriba el ttulo del documento]

Los rayos ultravioleta estn relacionados con el cncer de la piel, que es ms frecuente en zonas de piel expuesta al sol, en reas geogrficas ms asoleadas y en personas que trabajan al aire libre. Esta radiacin corresponde a la porcin de longitud de onda corta del espectro electromagntico. El adelgazamiento de la capa de ozono por polucin ambiental ha favorecido un mayor efecto de los rayos ultravioleta en el humano. Son ms frecuentes el carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular y melanoma en la piel. La radiacin ultravioleta produce en las clulas inactivacin enzimtica, inhibicin de la divisin celular, mutagnesis, muerte celular y cncer. La accin mutagnica, y por ende carcinognica, depende de la produccn de dmeros pirimidnicos en el ADN. Los rayos X pueden producir cncer de la piel. Ejemplo, en las manos de los traumatlogos que reducan fracturas bajo la pantalla de rayos X. Tambin pueden producir leucemia como ocurra en los antiguos mdicos radilogos, mal protegidos contra la radiacin. Entre los efectos alejados observados en las personas expuestas a la bomba atmica (rayos X y gama) que sobrevivieron, se ha observado alta frecuencia de: leucemia, y carcinoma de tiroides, mama y pulmn.

Virus Hay numerosos estudios experimentales que apoyan la participacin de los virus en la transformacin celular y en el desarrollo de tumores. Los mecanismos principales propuestos para la oncognesis viral se basan en la capacidad de integracin de un segmento del genoma de un virus ADN en el genoma de la clula husped y en la formacin de una copia en ADN a partir del ARN viral, favorecida por la enzima transcriptasa reversa con ulterior integracin de la copia ADN al genoma de la clula husped. En la especie humana se ha demostrado asociacin de algunos virus con determinadas neoplasias, lo que sugiere una relacin causa-efecto. La asociacin virus-tumor se reconoce mediante observaciones epidemiolgicas que demuestran alta frecuencia de infeccin y tumor, la presencia de anticuerpos circulantes contra algunos virus en pacientes con determinados tumores, la presencia de antgenos virales o de secuencias de genoma viral en las clulas neoplsicas mismas. Los siguientes virus estn relacionados con neoplasias en el hombre:

FISIOLOGIA APLICADA III 33 [Escriba el ttulo del documento]

a) Virus que tienen ADN como material gentico Virus papiloma humano. Varios tipos de virus papiloma humano estn relacionados con lesiones de tipo tumoral: verruga comn, papilomas larngeos y papilomas genitales. Estos ltimos tienen potencialidad de convertirse en cncer, en particular los producidos por los tipos 16 y 18. Herpesvirus. El virus de Epstein-Barr est asociado con linfoma de Burkitt y con carcinoma nasofarngeo, as como con sndrome linfoproliferativo asociado a inmuodepresin y linfoma de Hodgkin. El virus herpes tipo 8 se asocia a sarcoma de Kaposi. Virus hepadna. El virus de la hepatitis B se asocia a carcinoma del hgado. b) Virus que tienen ARN como material gentico (retrovirus): Virus HTLV-1 de la leucemia-linfoma T humana del adulto y mycosis fungoides o linfoma de clulas T primario de la piel.

PREDISPOSICION AL CANCER.

Las observaciones en modelos experimentales y humanos muestran que hay ciertos factores generales que se asocian a mayor frecuencia de cncer. Entre otros pueden mencionarse especie, raza, herencia, edad, sexo, etctera. 1) Especie: en el perro el tumor ms frecuente es el cncer de la mama; en el caballo el del testculo. En algunos casos la diferente predisposicin puede deberse a diferencias enzimticas. Por ejemplo, el perro y hombre tienen enzimas en el rin que convierten la beta-2-naftilamina en un derivado cancergeno. En otras especies la beta-2-naftilamina es convertida a otras sustancias no cancergenas. 2) Raza: parece que son ms importantes las costumbres y exposicin a agentes ambientales que factores raciales intrnsecos. Ejemplo: disminucin de frecuencia de cncer gstrico y aumento del cncer de intestino grueso en descendientes de japoneses que migran a Estados Unidos y siguen casndose con personas de raza japonesa. 3) Herencia y alteraciones cromosmicas:

FISIOLOGIA APLICADA III 34 [Escriba el ttulo del documento]

a) Se hereda la tendencia a que se desarrolle el tumor en numerosas neoplasias como retinoblastoma, tumor de Wilms, cncer mamario, neurofibromatosis, poliposis colnica familiar, etctera: Retinoblastoma: hereditario en 40% de los casos. Gen recesivo de mayor susceptibilidad en el cromosoma 13 (13q14). Xeroderma pigmentosum. Enfermedad de la piel de herencia autosmica recesiva caracterizada por mayor frecuencia de carcinoma cutneo debido a una mutacin de endonucleasas reparativas del ADN. En las clulas de la piel las endonucleasas remueven las bases anormalmente ligadas a la cadena de ADN por la radiacin ultravioleta y las reemplazan por pares normales. La deficiencia de esta enzima facilita la aparicin de carcinomas a edad temprana. Sndromes de neoplasias endocrinas mltiples (adenomas de glndulas endocrinas). Dominante. Sndrome de cncer familiar: mama, endometrio. Sndrome de Li-Fraumeni: cncer de mama, sarcomas. b) Anomalas cromosmicas sin tendencia hereditaria que en el enfermo implican mayor susceptibilidad a desarrollar una neoplasia. Ejemplo: en el Sndrome de Down (trisoma 21) hay un riesgo 15 veces mayor de leucemia aguda linfoblstica y mieloblstica. 4) Edad: En los nios son ms frecuentes algunas leucemias y tumores del sistema nervioso. En jvenes el linfoma de Hodgkin y el osteosarcoma. En ancianos los carcinomas y la leucemia linftica crnica. 5) Sexo: Ms frecuente en las mujeres el cncer de tiroides y de la vescula biliar. 6) Individuo: No todas las personas expuestas a factores de riesgo desarrollan una neoplasia. Ejemplo: entre los fumadores hay individuos que sufren de cncer y otros no. La combinacin de factores hereditarios y, principalmente ambientales, determina que en diversos pases la frecuencia relativa de diferentes tumores no sea la misma. Por ejemplo, el origen ms frecuente de los tumores que causan muertes en Estados Unidos es el siguiente: pulmn, intestino grueso, mama y prstata. En cambio en Chile el orden es: estmago, pulmn, vescula biliar, cuello del tero. ONCOGENES.

FISIOLOGIA APLICADA III 35 [Escriba el ttulo del documento]

El mecanismo el cual se produce el descontrol de la multiplicacin celular se ha explicado en el pasado mediante dos teoras principales, no necesariamente contrapuestas, sino posiblemente complementarias: la teora gentica que plantea que alteraciones adquiridas del genoma de las clulas somticas dan origen al cncer (mutacin somtica); la teora epigentica que sugiere que una alteracin metablica induce la expresin de potencialidades neoplsicas, normalmente reprimidas en el genoma. Los estudios acerca de los oncogenes han proporcionado explicaciones coherentes para las mutaciones espontneas, derregulacin de la expresin de caracteres codificados en el genoma, accin de los carcingenos qumicos, virus oncognicos y predisposicin hereditaria. En el hombre y en otras especies animales se han identificado ms de 40 genes cuya funcin est relacionada con los complejos sistemas de seales que regulan el crecimiento, proliferacin y divisin de las clulas. Estos genes reciben el nombre de proto-oncogenes, porque en ciertas condiciones pueden funcionar como oncogenes, es decir, como secuencias de ADN que dirigen mecanismos que llevan a la neoplasia (Tabla).

ONCOGENES CONOCIDOS Y NEOPLASIAS ASOCIADAS Oncogn K-RAS H-RAS N-MYC L-MYC NEU RET EGFR SRC v-fos v-jun Neoplasia Leucemia mieloide aguda, cncer de tiroides, melanoma Cncer de colon, pulmn y pncreas Neuroblastoma Cncer de pulmn Neuroblastoma, cncer de mama Cncer de tiroides Carcinoma espinocelular Cncer de colon Osteosarcoma Sarcoma

Para convertirse en oncogenes, los proto-oncogenes son activados, o sea modificados ya por sustancias qumicas, por radiacin o por virus. Los mecanismos conocidos son: Transduccin. Un virus ARN rapta un protooncogn incorporado a su genoma. El provirus se inserta cerca del protooncogn; se produce la co-transcripcin de la secuencia del protooncogn y de la secuencia viral. El protooncogn transducido se comporta anormalmente cuando es reintroducido al genoma de otra clula y constituye un oncogn activado.

FISIOLOGIA APLICADA III 36 [Escriba el ttulo del documento]

Mutagnesis insercional. La clula se infecta con un virus que tiene un gen promotor; este gen se inserta en la vecindad de un protooncogn, el que se desregula convirtindose en oncogn. Redistribucin cromosmica. Por ejemplo, traslocaciones: en el linfoma de Burkitt el gen c-myc del cromosoma 8 se inserta en el cromosoma 14, cerca del locus que codifica la cadena pesada de inmunoglobulina, con la consiguiente excesiva expresin del gen c-myc. El cromosoma Philadelphia es el resultado de una traslocacin recproca entre los cromosomas 9 y 22. El gen -abl del cromosoma 9 se inserta en el gen vcr del cromosoma 22 (la porcin desplazada del cromosoma 22 se encuentra en el cromosoma 9). Los genes vcr y abl se unen de tal forma que, cuando se expresan, se forma una protena de fusin que consta de la cadena de aminocidos de un extremo de vcr y la mayor parte o toda la protena abl. Se piensa que esta protena tiene un papel fundamental en la produccin de la leucemia, pero an no se sabe como acta. El cromosoma Philadelphia, cuya identificacin se utiliza con fines diagnsticos, corresponde al cromosoma 22 pequeo. Mutaciones puntuales. Alteraciones moleculares en un punto preciso del protooncogn. Amplificacin: formacin de muchas copias de un protooncogn. Se ha demostrado que la formacin de mltiples copias de un oncogn (de la familia erb) est relacionada con el grado de agresividad del cncer de mama. Los oncogenes codifican la sntesis de molculas que participan en protenas a las cuales se unen los factores de crecimiento, gnesis del ARN mensajero y replicacin del ADN. Estos mecanismos estn relacionados con la funcin de los factores de crecimiento, por lo cual se cree que los oncogenes pueden aumentar la produccin de factores de crecimiento por la misma clula, el nmero de receptores de factores de crecimiento, la afinidad de los receptores, la sensibilidad de la clula a la seal de proliferacin emitida por la unin del factor de crecimiento con su receptor. GENES SUPRESORES DE TUMORES.

Se ha identificado un grupo de genes que codifican protenas capaces de inhibir la proliferacin celular al bloquear la actividad de oncogenes y de los productos de oncogenes. Estos genes con actividad supresora se denominan genes supresores de tumores.

FISIOLOGIA APLICADA III 37 [Escriba el ttulo del documento]

GENES SUPRESORES DE TUMORES Y TUMORES ASOCIADOS Gen supresor Sndrome Rb1 p53 APC WT-1 NF-1 NF-2 VHL BRCA-1 BRCA-2 TSC-2 p16 Retinoblastoma Li-Fraumeni Poliposis adenomatosa familiar Tumor de Wilms Neurofibromatosis 1 Tumores asociados Retinoblastoma, osteosarcoma Sarcoma, cncer de mama, gliomas Adenoma y adenocarcinoma de colon Nefroblastoma Neurofibromas, sarcomas, gliomas Cncer renal, feocromocitoma, hemangioblastoma Cncer de mama Angiomiolipoma, gliomas, rabdomioma Melanoma, cncer de pncreas

Neurofibromatosis 2 Schwannomas, meningiomas von Hippel-Lindau Cncer mamario familiar Esclerosis tuberosa Melanoma familiar Cncer pancretico

La ausencia completa de genes supresores de tumores normales puede llevar al desarrollo de una neoplasia, pero la presencia de una sola copia (alelo) del gen normal puede evitarlo, de ah que tambin se hable de oncogenes recesivos. En resumen, la transformacin de una clula normal en neoplsica es un proceso complejo y multifactorial que progresa en varias etapas y que lleva a la aparicin de un clon de clulas que escapa al control normal de la proliferacin. Este control estara dado en parte por un equilibrio entre la actividad de los oncogenes y de los genes supresores. En varias neoplasias humanas se ha demostrado que puede haber activacin de oncogenes y mutaciones de genes supresores. Por lo tanto, el fenmeno neoplsico se entendera bsicamente como un trastorno del control gentico de la proliferacin celular. HISTORIA NATURAL DEL CANCER.

La historia natural del cncer se ha deducido principalmente de las observaciones clnicas, estudios epidemiolgicos y experimentales, examen citolgico (Papanicolaou) y estudio histopatolgico de las lesiones que ocurren en el epitelio de la piel, mucosas y glndulas: por consiguiente, es una teora que se refiere a la

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historia natural del carcinoma (figura 5.30). Estudios recientes muestran que este mdoelo puede aplicarse a otros cnceres como linfomas, sarcomas y melanoma.

Figura 5.30. Fases en el desarrollo de un carcinoma espinocelular. Epitelio normal, neoplasia intraepitelial grado I, neoplasia intraepitelial grado III, carcinoma invasor. La hiptesis plantea que existen estadios precursores del cncer invasor y que estos se observan secuencialmente: hiperplasia, metaplasia, displasia y carcinoma in situ. Ms an, se ha logrado establecer que junto a esta secuencia de cambios morfolgicos ocurre en forma paralela una acumulacin de cambios genticos, primero mutaciones de oncogenes y a las que luego se suman mutaciones de genes supresores de tumores. 1) El estado normal se caracteriza por los fenmenos de la regeneracin fisiolgica, suficiente para mantener la estructura y funcin normal del epitelio o de la mucosa. 2) A menudo ocurren alteraciones enteramente benignas de la regeneracin, por ejemplo, en el curso de inflamaciones crnicas o de infecciones virales, que dan como resultado una mayor actividad de proliferacin, hiperplasia o metaplasia. Los carcinomas suelen generarse en epitelios con hiperplasia o metaplasia previa. En una mucosa el carcinoma es un evento muy poco frecuente (por ejemplo el carcinoma gstrico tiene en Chile una incidencia de alrededor de 25 por cada 100.000 habitantes). En cambio las inflamaciones crnicas, la hiperplasia y la metaplasia son lesiones muy frecuentes (por ejemplo la gastritis crnica afecta a ms del 60% de la personas mayores de 50 aos); adems son potencialmente reversibles y estn constituidas por clulas tpicas. Por tal razn estas lesiones no se deben considerar como precancerosas. 3) En un bajo porcentaje de mucosas que generalmente tienen algn proceso inflamatorio crnico, hiperplasia o metaplasia, aparecen modificaciones consideradas lesiones precancerosas o potencialmente precursoras de cncer. Se caracterizan por lo siguiente: a) heterotipa;

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b) en las mucosas glandulares puede haber alteracin de la arquitectura de la mucosa (por ejemplo, glndulas irregulares o ramificadas; c) ausencia de invasin del estroma. Las lesiones precancerosas reciben diversos nombres. En la siguiente tabla se mencionan las dos terminologas ms frecuentemente empleadas para designar las lesiones precursoras del carcinoma invasor: Nomenclatura de las Lesiones Precancarosas Columna 1 displasia I (leve) displasia II (moderada) displasia III (intensa) carcinoma in situ La terminologa de la columna 1 considera dos tipos de lesiones: displasia (leve, moderada e intensa) y carcinoma in situ o carcinoma intraepitelial. Segn esta concepcin, la displasia es una lesin precursora y el carcinoma in situ es ya una neoplasia, pero circunscrita al epitelio; no ha iniciado la fase invasora. La terminologa de la columna 2 se basa en el concepto de que todas estas lesiones tienen caracteres morfolgicos, incluyendo aneuploida, que permiten considerarlas como neoplasia: la diferencia entre ellas es slo de grado y no cualitativa. La displasia I o leve es equivalente a la neoplasia intraepitelial I (NIE I) La displasia II o moderada es equivalente a la neoplasia intraepitelial II (NIE II) La displasia III (intensa) y el carcinoma in situ son equivalentes a la neoplasia intraepitelial III (NIE III) No todas estas lesiones llevan indefectiblemente al cncer invasor: muchas de ellas pueden permanecer como tales o regresar al estado de un epitelio sin heterotipa. Sin embargo, un porcentaje de ellas puede ir aumentando paulatinamente el grado de heterotipa celular, hasta que llega un momento en que aparecen los caracteres de carcinoma: invasin del estroma y metstasis. Se considera que, a mayor grado de heterotipa de una lesin intraepitelial, menor es su probabilidad de regresin y mayor su probabilidad de invadir y dar metstasis. Columna 2 neoplasia intraepitelial I neoplasia intraepitelial II neoplasia intraepitelial III

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4)Cncer invasor: La lesin intraepitelial adquiere la capacidad de destruir la membrana basal e invadir el estroma y los vasos. Cuando el tumor invasor es muy pequeo (de algunos milmetros de dimetro) generalmente no da metstasis. En los cnceres mayores de 3 o 5 mm. de dimetro, ya aparecen clones de clulas neoplsicas con la propiedad de implantarse a distancia y dar origen a metstasis. Los fundamentos de esta teora sobre la historia natural del carcinoma son los siguientes: Existencia de estas lesiones intraepiteliales en rganos con carcinoma invasor. Hallazgo de microfocos de invasin en mucosas que tienen una lesin intraepitelial extensa. Seguimiento con pequeas biopsias o citologa en personas que rehusaron la operacin, en las cuales hubo progresin de las lesiones intraepiteliales hasta un carcinoma invasor. Edades promedio: las mujeres con lesiones del cuello uterino de bajo grado tienen en promedio 5 a 10 aos menos que las con lesiones intraepiteliales de alto grado. Estas tienen un promedio 5 a 10 aos inferior que el de las mujeres con carcinoma invasor. En la tumorignesis experimental se ha observado la secuencia hiperplasia neoplasia intraepitelial - neoplasia invasora. Observaciones epidemiolgicas muestran que las personas con lesiones potencialmente precursoras de un rgano estn expuestas a los mismos factores de riesgo que las personas con cncer invasor del mismo rgano. En resumen, la causa de un cncer parece ser multifactorial, con participacin de ms de un agente cancergeno y en muchos casos, de una predisposicin hereditaria. En la patogenia se reconoce un proceso multifsico, con manifestacin progresiva de alteraciones bioqumicas, morfolgicas y funcionales. En la mayora de los casos la evolucin de las lesiones desde una neoplasia intraepitelial grado I hasta una neoplasia maligna invasora dura muchos aos, incluso lustros o dcadas; una vez iniciada la invasin, el tumor tiene una evolucin ms rpida.