CARACTERIZACIN DE LA PANDEMIA DE INFLUENZA POR VIRUS A/H1N1/2009 DOS AOS DESPUS.

Dr. Alfredo Arredondo Bruce. MsC. * Dr. Gustavo Guerrero Jimnez. MsC. ** Lic. Jamilet Gallo Navarro. MsC. *** Dr. Luis Fernndez Hemelis. **** 1. * Especialista de segundo grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar Mster en enfermedades infecciosas. Hospital Amalia Simoni. Camagey. 2. ** Especialista de primer grado en Medicina Interna. Profesor Asistente. Mster en enfermedades infecciosas. Hospital Amalia Simoni. Camagey. 3. *** Licenciada en Enfermera, especialista en Epidemiologa. Mster en enfermedades infecciosas. Hospital Amalia Simoni. Camagey. 4. **** Especialista de primer grado en Higiene y Epidemiologa. Centro Provincial de Higiene, Epidemiologa y microbiologa Pino Tres. Camagey. Resumen Introduccin La emergencia de la pandemia por virus de influenza A/H1N1/2009 ha cambiado los protocolos existentes parta enfrentar esa entidad. En esta revisin se hace un examen del impacto clnico y en la salud pblica producido por este nuevo virus. Desarrollo Aunque los primeros reportes sugirieron que este virus pandmico estaba causando una mayor morbilidad y mortalidad que otros virus de influenza estacional, estudios subsecuentes no han demostrado esto, sino por lo contrario, una enfermedad sin grandes complicaciones en la gran mayora de los casos. Actualmente existen algunos grupos, con alto riesgo de contraer este virus. El uso extendido de agentes antivirales, profilctica y teraputicamente, ha causado espordicamente resistencia a estas drogas, aunque esto todava es infrecuente. Las intervenciones no farmacolgicas de las autoridades de salud pblica han sido eficaces para la contencin y mitigacin de la epidemia, limitando as la rpida propagacin global de este nuevo agente viral. Recientemente, el enfoque mundial ha estado en la fabricacin y distribucin de varias vacunas contra este nuevo virus, y el cuidado de pacientes muy enfermos ingresados en unidades de atencin al grave. Conclusin Aun cuando este virus contina infectando a los nuevos miembros de la poblacin global, puede convertirse un uno de los virus de la influenza que circulan peridicamente. Hasta entonces, sera prudente continuar la estrecha supervisin y

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control para poder detectar cualquier seal de transmisibilidad reforzada e incremento de su virulencia. Introduccin A partir del mes de octubre del ao 2009, el mundo sufri la pandemia por el virus A/H1N1 (S-OIV) de origen porcino el cual estuvo implicado en ms de 318 925 casos confirmados por laboratorio y 3 917 muertes que son un incremento de por lo menos 22 454 casos y 431 muertes a partir de septiembre del mismo ao. (1) El objetivo de esta revisin es resumir y proporcionar interpretaciones acerca de importantes aspectos de la pandemia de influenza AH1N1 e indicar reas que necesitan de profundas investigaciones. Desarrollo. Emergencia precoz. A comienzos de abril del ao 2009, se not una explosin de casos de influenza en Mxico, llegando a la cifra de 854 casos y 59 fallecidos hasta el da 23. El 24 abril, fueron reportados siete casos en Estados Unidos (cinco en California y dos en Texas) infestados por el mismo virus de influenza A/H1N1/2009, que luego fue confirmado como el mismo agente causante de la erupcin en Mxico. En los prximos das se reportaron nuevos casos de influenza A/H1N1/2009 en los Estados Unidos, y el virus pronto se extendi por el mundo. Las primeras investigaciones epidemiolgicas estimaron que haba de 6.000 a 32.000 mexicanos infectados por la nueva influenza A/H1N1/2009 a finales del mes de abril. Las primeras infecciones detectadas en otros pases probablemente fueron diseminadas por viajeros provenientes de Mxico, segn la significativa correlacin entre el flujo de pasajeros de aerolneas no mexicanas y el nmero de casos reportados a nivel mundial. Orgenes. Este nuevo virus de influenza A/H1N1/2009, es antignicamente distinto del virus existente de influenza estacional A/H1N1, al intercambiar porciones antignicas y sucesin del genoma (94-97% de segmentos diferentes del genoma ) con algunos virus de influenza del cerdo, haciendo pensar en podran ser originarios de cerdos. Igualmente, los anlisis filogenticos encontraron que la neuraminidasa y los segmentos de la protena de la matriz genmica del nuevo virus de la influenza A/H1N1/2009 haban sido originado por el virus aviar porcino de Eurasia H1N1 y los otros seis segmentos del genoma se haban derivado de virus norteamericano, H1N1/H1N2/H3N2 de la influenza porcina. Esto mostr que el nuevo virus de A/H1N1/2009 se haba derivado del entrecruzamiento entre estos dos linajes del virus de la influenza del cerdo que circulaban por separado en continentes diferentes, aunque ambos haban circulado en

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Asia. (7,8) Algunos anlisis moleculares sugieren que ha existido un perodo de ventana de 7 a 19 aos sin aparecer nuevas muestras de esta secuencia antes de la aparicin de la nueva influenza A/H1N1/2009, durante el cual ocurri un reordenamiento gentico que dio origen a este virus.

Sensibilidad natural a medicamentos. Similar al linaje de su antecesor de Eurasia como la influenza A/H1N1 cerdo- aviar, casi todos los virus de la nueva influenza A/H1N1/2009 (99.7% de su secuencia fue observada en las sucesiones de GenBank) posee una mutacin de S31N (tambin se aisl una mutacin del V27A) en la protena M2, lo que le confiere resistencia natural a las drogas de tipo adamantinas (amantadina y rimantadina). Adems, la mutacin de la protena de la neuraminidasa H275Y reduce la sensibilidad del virus al oseltamivir. La emergencia espordica de resistencia al oseltamivir y la resistencia natural a las adamantinas crea un desafo adicional para tratar a los pacientes infestados por A/H1N1/2009. Independientemente y tambin espordicamente ha surgido un nuevo virus, diferente del de influenza A/H1N1/2009, aislado en Asia (2.46%), Amrica del Norte (0.59%) y Europa (0.25%). Experimentos con animales. Aunque la mayora de las infecciones con el nuevo virus de influenza A/H1N1/2009 han sido ligeras, experimentos en animales como hurones y ratones ha hecho pensar en la nueva influenza A/H1N1/2009 tiene una mayor morbilidad y eficacia de replicacin que el virus de influenza A/H1N1 preexistente. El nuevo virus de la influenza A/H1N1/2009 puede recuperarse del tracto intestinal e inocularlo intra nasal en hurones donde se trasmite rpidamente entre ellos, considerando que si el virus de influenza aviar A/H5N1 tiene una transmisibilidad muy limitada entre los hurones y que la nueva hemaglutinina del virus de la influenza A/H1N1/2009 retiene la especificidad a los receptores 2,6 del acido silico humano que le permite al virus hacer puentes con la superficie apical del tejido traqueal humano, su capacidad de unirse al tracto respiratorio superior, es substancialmente ms baja que el virus que caus la pandemia de influenza humana en el 1918, debido a la pobre concentracin de hemaglutinina, pero todava considerablemente superior a la mayora del virus de influenza aviar H5N1. Severidad de los casos clnicos. Aunque se ha cuestionado si la nueva influenza por virus A/H1N1/2009 es verdaderamente un virus pandmico y si es causa de infecciones graves en la mayora de los pacientes. Durante la fase de comienzo en Mxico y los Estados Unidos, existi una gran preocupacin y se puso gran nfasis en la tasa de

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ingresos/fallecidos, (CFR), comparado con los estimados de las pandemias anteriores. Esto permiti a las instituciones de salud pblica planear sus recursos ms eficazmente. As que, sera tan severa como la pandemia de 1918 (con un CFR de 2%) o un ms ligera como las de 1957/1968 (con un CFR 20 veces mas bajo ~0.1%)? A pesar de las incertidumbres diagnsticas, todas las gripes diagnosticadas eran verdaderamente el nuevo virus pandmico?, Por cada infeccin A/H1N1/2009 confirmada, cuntos ms no fueron identificados?, se publicaron entonces los primeros estimados de CFRs, con considerables mrgenes de error, por ejemplo, de 0.08-0.15% a 0.8-1.5%, dependiendo de la combinacin de casos sospechosos y confirmados de muertes por H1N1 en Mxico. Estimados posteriores basados en estadsticas norte americanas mostraron un CFR de alrededor del 2%. Con el desarrollo de la pandemia se demostr que la mayora de los casos de influenza A/H1N1/2009 eran leves o moderados e indistinguibles de cualquier otra infeccin de virus estacional de influenza. Mltiples investigaciones han descrito los rasgos clnicos de la infeccin por este nuevo virus, similar a los otros tipos de influenza, con una combinacin de fiebre, tos, disnea, mialgia y fatiga, similar a otras influenzas estacionales. Ms recientemente, se ha enfocado la atencin en los rasgos clnicos y manejo de los casos ms graves causados por A/H1N1/2009. Ingresos en Unidad de cuidados intensivos. Aunque en las fases tempranas de la pandemia pareca haber ms ingresos, por el nuevo virus, en las salas de cuidados intensivos (UCI) que por el virus de la influenza estacional, esta comparacin carece de valides debido a que la influenza en el adulto rara vez causa insuficiencia respiratoria (a diferencia de los nios), as el nmero de casos de adultos ingresados por insuficiencia respiratoria en UCI es desconocido. Sin embargo, dado la hipervigilancia sobre los pacientes con infeccin por virus A/H1N1/2009, ha sido posible rastrear a los pacientes que desarrollan severas infecciones bacterianas secundarias, capaces de llevar a un ingreso en UCI. Las infecciones bacterianas secundarias se piensa fue el mayor contribuyente a la mortalidad por influenza en la pandemia del 1918 en un informe sobre la mortalidad en pacientes ingresados en UCI por infeccin con virus A/H1N1/2009 se demostr que las infecciones bacterianas secundarias ocurren frecuentemente en estos pacientes tanto nosocomiales como adquiridas en la comunidad. Interesantemente, en los primeros reportes sobre casos con influenza A/H1N1/2009, no se describieron coinfeccin bacteriana en casos moderados o severos. Factores de riesgo para la severidad de la infeccin. Aunque se ha culpado el embarazo y la obesidad, de ser factores determinantes en la severidad de los casos infestados por virus A/H1N1/2009, los criterios basados en la

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evidencia son relativamente dbiles y estn basados en investigaciones con escaso nmero de casos. De hecho, otras investigaciones no han encontrado esta asociacin en estudios con grupo cohorte. Sin embargo, por lo menos el embarazo, ha sido reconocido como amplificador de la severidad de la enfermedad, por lo que se recomienda la inmunizacin de mujeres embarazadas en su tercer trimestre con la vacuna de influenza estacional. Resistencia adquirida. Un factor adicional, que predispone a la severidad de la enfermedad por virus A/H1N1/2009 es la aparicin espordica de virus resistentes al oseltamivir, producido por la mutacin H275 en el gen de la neuraminidasa. Estos casos han sido detectados principalmente donde se us una profilaxis prolongada. o tratamiento tardo con esa droga. Entonces la prctica masiva de la profilaxis post exposicin con oseltamivir no es recomendada, dejando esta droga solamente para el tratamiento. Esta medida debe reducir la frecuencia con que estos virus desarrollan resistencia, as como la reduccin de la contaminacin inadvertida de ros, con metabolitos activos del oseltamivir (es decir el carboxilato de oseltamivir), por la descarga de los alcantarillados. A pesar de esto, han aparecido reportes de un creciente nmero de virus resistentes al oseltamivir, en pacientes infectados influenza A H1N1/2009, sin historia previa de contacto con la droga. Si estos virus desarrollan una amplia progresin entonces el uso de oseltamivir como tratamiento precoz para prevenir la progresin a la enfermedad seria ineficaz. El otro miembro autorizado de los inhibidores del neuraminidasa (NAIs), es el zanamivi que todava se mantiene eficaz contra los virus resistentes al oseltamivir. Un nuevo miembro del NAIs, el peramivir, todava est en fase II-III de ensayo clnico, aunque ha sido aprobada recientemente la autorizacin para su uso en caso de emergencia (EUA) por los Centros de Control y Prevencin (USCDC). Inmunidad cruzada. Aunque hay evidencia de la existencia de anticuerpos protectores con reaccin cruzada contra el virus A H1N1/2009 en la poblacin mayor de 50 aos en USA, esto no ha sido demostrado en otras investigaciones. Existe tambin evidencia de que la inmunidad a largo plazo mediada por clulas T puede aparecer en poblaciones que han estado anteriormente en contacto con el virus de A/H1N1 (nacidos antes del 1957), pero en poblaciones ms jvenes existe la necesidad de una vacuna especfica contra el A/H1N1/2009. Actualmente existen diferentes tipos de vacunas especificas contra le virus A/H1N1/2009. Intervenciones no farmacolgicas.

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En un reciente meta anlisis de seis estudios caso-control se inform que las medidas no farmacolgicas son muy eficaces para prevenir la diseminacin de la los virus respiratorios, el lavado de la mano, ms de 10 veces al da (OR 0.45, 95% intervalo de confianza (CI) 0.36-0.57); uso de naso bucos o mascaras convencionales (OR 0.32, 95% CI 0.25-0.40); naso buco o mascaras N95 (OR 0.09, 95% CI 0.03-0.30); uso de guantes (OR 0.43, 95% CI 0.29-0.65); uso de batas sanitarias (OR 0.23, 95% CI 0.140.37); y en conjunto el lavado de manos, uso de mscaras, guantes y batas sanitarias (OR 0.09, 95% CI 0.02-0.35). Estudios aleatorizados mostraron que la mayor calidad para el control de los virus respiratorios se basa fundamentalmente en medidas higinico sanitarias. La evidencia que las mscaras N95 eran superiores a las mscaras quirrgicas normales fue muy limitado, al igual que agregar antivirales o antispticos a lavado de manos. Mscaras N95. Diversos estudios incluyendo la WHO y de la Sociedad Epidemiolgica Americana, recomiendan el uso de mscaras mdicas para las actividades relacionadas con el cuidado de pacientes spticos, fundamentalmente las mascaras N95. En un estudio de 478 enfermeras a doble ciega, utiliz mascaras quirrgicas simples en 50 enfermeras (51,03%) y en 48 (48,97%) el tipo N95 (se obtuvo una diferencia de riesgo absoluta, -0.73%; 95% CI -8.8-7.3%; P = 0.86), el lmite inferior de confianza fue de -9%. Este estudio sugiri que el uso de mscaras quirrgicas convencionales comparadas con N95 no produjo resultados inferiores para la diseminacin de casos confirmados de influenza. Conclusiones. Aun existen muchas dudas de cmo evolucionara esta pandemia y el nuevo virus A H1N1 2009, en poblaciones globales con diferente tasa de exposicin y de historia de vacunacin previa. Sin embargo, a solo a menos de dos aos despus de la aparicin de este nuevo virus, el manejo clnico y los algoritmos de diagnstico son cada vez ms rutinarios, con resultados muy positivos. Los estudios para conocer la evolucin natural del virus en tiempo real, as como sus efectos en el ser humano, son ahora posibles gracias a modernas tecnologas y equipos internacionales de investigacin clnica. Se espera que los resultados de estos estudios sean tiles para trazar nuevas polticas de salud que perfeccionen el enfrentamiento clnico a los casos infestados y obtener mejores resultados con menores costos. Bibliografa.
1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). H1N1 flu: International situation update; October 2009. Accesible en; http://www.cdc.gov/h1n1flu/updates/international/100209.htm. ltimo acceso 1 Noviembre 2011.

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2. World Health Organization (WHO). Influenza-like illness in the United States and Mexico. Accesible en; http://www.who.int/csr/don/2009_04_24/en/index.html. ltimo acceso 1 Noviembre 2011. 3. Fraser C, Donnelly CA, Cauchemez S. Pandemic potential of a strain of influenza A (H1N1): early findings. Science 2009; 324:155761. 4. Garten RJ, Davis CT, Russell CA. Antigenic and genetic characteristics of swine-origin 2009 A(H1N1) influenza viruses circulating in humans. Science 2009; 325:197201. 5. Dawood FS, Jain S, Finelli L. Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans. N Engl J Med 2009; 360:260515. 6. Brown IH. The epidemiology and evolution of influenza viruses in pigs. Vet Microbiol 2000; 74:2946. 7. Komadina N, Roque V, Thawatsupha P. Genetic analysis of two influenza A (H1) swine viruses isolated from humans in Thailand and the Philippines. Virus Genes 2007; 35:1615. 8. Lee CS, Kang BK, Kim HK. Phylogenetic analysis of swine influenza viruses recently isolated in Korea. Virus Genes 2008; 37:16876. 9. Smith GJ, Vijaykrishna D, Bahl J. Origins and evolutionary genomics of the 2009 swine-origin H1N1 influenza A epidemic. Nature 2009; 459:112225. 10. Pielak RM, Schnell JR, Chou JJ. Mechanism of drug inhibition and drug resistance of influenza A M2 channel. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106:737984. 11. Ferraris O, Lina B. Mutations of neuraminidase implicated in neuraminidase inhibitors resistance. J Clin Virol 2008; 41:139. 12. Itoh Y, Shinya K, Kiso M. In vitro and in vivo characterization of new swine-origin H1N1 influenza viruses. Nature 2009; 460:102125. 13. Maines TR, Jayaraman A, Belser JA. Transmission and pathogenesis of swine-origin 2009 A(H1N1) influenza viruses in ferrets and mice. Science 2009; 325:4847.

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