- 1 Therapeutic Products Programme / Programme des produits thrapeutiques Holland Cross, Tower / tour B 1600, rue Scott Street

A.L. / L.A. # 3102D1 OTTAWA (Ontario) K1A 1B6 February 12, 1999 / Le 12 fvrier 1999 98-024652

To: Associations, Registrars of Pharmacy, Registrars of Medicine I am pleased to inform you of the release of the International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) / Therapeutic Products Programme (TPP) guideline, Impurities: Guideline for Residual Solvents. This guideline has been developed by an ICH Expert Working Group and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with the ICH Process. The ICH Steering Committee has endorsed the final draft and recommended its adoption by the regulatory bodies of the European Union, Japan and the United States.

Aux : Associations, Ordre des pharmaciens, Corporation professionnelle de mdecins du Qubec Jai le plaisir de vous annoncer la publication de la ligne directrice de la Confrence internationale sur lharmonisation des exigences techniques pour lenregistrement des mdicaments usage humain (CIH)/ Programme des produits thrapeutiques (PPT), intitule Impurets : Directive sur les solvants rsiduels. La directive prsente ici a t labore par un groupe dexperts de la CIH et a fait lobjet de consultations, menes par les organismes de rglementation, conformment au processus convenu la CIH. Le Comit directeur de la CIH a approuv la version finale et en a recommand .../2 ladoption aux organismes de rglementation de lUnion europenne, du Japon et des tats-Unis.

- 2 The Therapeutic Products Programme has adopted this international guideline. In accordance with ICH rules, the document was adopted verbatim. This guideline represents an approach that will be considered acceptable for the review of new and "existing" drugs. In the context of this guideline, an "existing" drug is one for which a Notice of Compliance has previously been issued pursuant to Division 8 of the Food and Drug Regulations (e.g., generic products). Innovator and generic products are covered by this guideline as the control of residual solvents is considered equally pertinent to establishing the acceptability of the specifications for drugs from both types of sources. The expansion on ICH concepts to generic drugs is not new, as reflected in the current TPP guideline Impurities in New Drug Substances (1995). Le Programme des produits thrapeutiques a adopt cette ligne directrice internationale, textuellement comme lexige la CIH. Lapproche quon y recommande est considre comme acceptable pour lexamen des nouvelles substances mdicamenteuses et des nouveaux produits. Il convient de prendre connaissance du document prsent ci-aprs en se reportant, lorsquil y a lieu, aux autres sections pertinentes dautres directives du Programme.

Cette directive prsente une des approches considre acceptable pour la revue des nouveaux produits et des produits existants . Dans le contexte de cette directive, une substance mdicamenteuse existante dsigne un produit pour lequel un Avis de conformit a dj t mis en vertu du Titre 8 du Rglement sur les aliments et drogues (p. ex. les mdicaments gnriques). .../3 La ligne directrice est disponible sur lInternet www.hc-sc.gc.ca/hpb-dgps/ therapeut. Les clients qui nont pas accs lInternet peuvent obtenir le document en sadressant au service des publications de Sant Canada, par tlphone au (613) 954-5995 ou par tlcopieur au (613) 941-5366.

The guideline is available through Internet at www.hcsc.gc.ca/hpb-dgps/ therapeut. For those clients who do not have access to Internet, printed copies will be available through Health Canada Publications, telephone

- 3 (613) 954-5995 or fax (613) 941-5366. Should you have any questions regarding the content of the guideline, please contact: Sultan Ghani A/Manager, Division of Pharmaceutical Quality Bureau of Pharmaceutical Assessment Therapeutic Products Programme Health Canada A.L. 0202A2 Finance Building Tunneys Pasture OTTAWA, Ontario K1A 1B6 Si vous avez des questions concernant cette ligne directrice, veuillez communiquer avec : Sultan Ghani Gestionnaire Int., Division de la qualit des produits pharmaceutiques Bureau de levaluation des produits pharmaceutiques Programme des produits thrapeutiques Sant Canada I.A. 0202A2 Immeuble Finance Pr Tunney Ottawa (Ontario) K1A 1B6 tlphone : (613)941-3184 tlcopier : (613) 941-0571 courrier lectronique : sultan_ghani@hc-sc.gc.ca

Telephone: (613)941-3184 Facsimile: (613)941-0571 e-mail: sultan_ghani@hcsc.gc.ca

Original signed by / Original sign par

Dann M. Michols Director General /Directeur gnral Enclosure Pice jointe

DIRECTIVE DU PROGRAMME DES PRODUITS THRAPEUTIQUES DIRECTIVE TRIPARTITE HARMONISE DE LA CIH

CONFRENCE INTERNATIONALE SUR LHARMONISATION DES EXIGENCES TECHNIQUES RELATIVES LHOMOLOGATION DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES USAGE HUMAIN

IMPURETS : DIRECTIVE SUR LES SOLVANTS RSIDUELS

Publication autorise par le ministre de la Sant Pour de plus amples renseignements, prire de communiquer avec la: Programme des produits thrapeutiques Sant Canada Pr Tunney Ottawa, Ontario K1A 0L2

Disclaimer
The material herein was prepared under the direction of the Therapeutic Products Programme, Health Canada. No changes are permitted.

Avertissement
Le document ci-joint a t prpar sous la direction de la Programme des produits thrapeutiques, Sant Canada. Aucune modification n'est permise.

Notre mission est d'aider les Canadiens et les Canadiennes maintenir et amliorer leur tat de sant. Sant Canada LE SITE WEB DU PROGRAMME DES PRODUITS THERAPEUTIQUES (Web-PT) LAISSEZ VOTRE ORDINATEUR FAIRE LES RECHERCHES! ...Vous voulez savoir comment mettre sur le march canadien un nouveau mdicament? ...Vous souhaitez obtenir de l'information sur le processus d'approbation des mdicaments? ...Vous voulez savoir quels sont les mdicaments les plus rcents sur le march canadien? ...Vous souhaitez avoir un accs direct nos formulaires et nos politiques? ...Vous aimeriez connatre les exigences en matire d'tiquetage des mdicaments? Vous pouvez obtenir ces renseignements et plus en consultant le site web du programme des produits thrapeutiques www.hc-sc.gc.ca/hpb-dgps/therapeut Gestionnaire du site web pour le programme des produits thrapeutiques : Pete Nilson tlphone - (613) 941-1601

Ministre, Travaux publics et services gouvernementaux Canada 1998 Disponible au Canada par l'entremise de Sant Canada Publications difice Brooke Claxton, L. d.'A. #0913A Pr Tunney OTTAWA (Ontario) K1A 0K9 tlphone : (613) 954-5995 tlcopieur : (613) 941-5366 Internet : www.hc-sc.gc.ca/hpb-dgps/therapeut tp_webmaster@hc-sc.gc.ca NE de catalogue H42-2/81-1998F ISBN 0-662-83372-4

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AVANT-PROPOS
La directive prsente ici a t labore par un groupe dexperts de la CIH et a fait lobjet de consultations, menes par les organismes de rglementation, conformment au processus convenu la CIH. Le Comit directeur de la CIH a approuv la version finale et en a recommand ladoption aux organismes de rglementation de lUnion europenne, du Japon et des tats-Unis. Le Programme des produits thrapeutiques (PPT) a adopt cette directive et la reproduite ici. Cette directive prsente une des approches considre acceptable pour la revue des nouveuax produits et des produits existants . Dans le contexte de cette directive, une substance mdicamenteuse existante dsigne un produit pour lequel un Avis de conformit a dj t mis en vertu du Titre 8 du R glement sur les aliments et drogues (p. ex. les mdicaments gnriques). Cette directive vise les produits innovants et gnriques car on considre que le contrle des solvants rsiduels est aussi valable lorsqu'il s'agit de dterminer l'acceptabilit des spcifications relatives aux mdicaments provenant de sources multiples. Lide dtendre les concepts de la CIH aux mdicaments gnriques nest pas nouvelle, comme le montre lactuelle directive du PPT, Prsence dimpurets dans les nouvelles substances mdicamenteuses (1995). Dautres faons de respecter les principes et pratiques dcrits dans la prsente directive pourraient tre acceptes la condition quelles soient fondes scientifiquement. Toutefois, on incite les parrains des prsentations discuter lavance avec la Direction de toutes approches diffrentes de faon viter un rejet ou le retrait dune prsentation.

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TABLE DES MATIRES

1. 2. 3. INTRODUCTION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 PORTE DE LA DIRECTIVE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 PRINCIPES GNRAUX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 3.1 Classification des solvants rsiduels selon lvaluation du risque . . . . . . . . . . 2 3.2 Mthodes pour tablir des limites dexposition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 3.3 Options pour tablir des limites pour les solvants de classe 2 . . . . . . . . . . . . 3 3.4 Mthodes danalyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 3.5 Faon de dclarer le niveau de solvants rsiduels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 LIMITES DE SOLVANTS RSIDUELS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 4.1 Solvants viter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 4.2 Solvants limiter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 4.3 Solvants avec un faible potentiel de toxicit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 4.4 Solvants pour lesquels aucune donne toxicologique adquate na t trouve . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

4.

GLOSSAIRE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 ANNEXE 1. LISTE DES SOLVANTS VISS PAR LA PRSENTE DIRECTIVE . . . . 11 ANNEXE 2. AUTRES RENSEIGNEMENTS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 A2.1 Rglementation des solvants organiques volatils dans lenvironnement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 A2.2 Solvants rsiduels dans les produits pharmaceutiques . . . . . . . . . . . 15 ANNEXE 3. MTHODES POUR TABLIR LES LIMITES DEXPOSITION . . . . . . . 16

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1.

INTRODUCTION

La prsente directive a pour objectif de recommander des quantits acceptables de solvants rsiduels dans les produits pharmaceutiques pour la scurit du patient. Dans cette directive, on recommande lutilisation des solvants les moins toxiques et on indique pour certains solvants rsiduels les quantits considres comme admissibles sur le plan toxicologique. On dfinit ici les solvants rsiduels prsent dans les produits pharmaceutiques comme tant des substances chimiques organiques volatiles utilises ou produites dans le cadre de la fabrication de substances mdicamenteuses ou dexcipients ou lors de la fabrication des produits finis. Les techniques de fabrication utilises en pratique nliminent pas compltement les solvants. En choisissant un solvant appropri dans la synthse dune substance pharmaceutique, on peut amliorer le rendement ou produire des caractristiques comme la forme cristalline, la puret et la solubilit. Par consquent, le solvant peut parfois tre un lment crucial du procd de synthse. La prsente directive ne traite pas des solvants utiliss dlibrment comme excipients ni des solvates. Toutefois, le contenu en solvants dans ces produits doit faire lobjet dune valuation et doit tre justifi. tant donn que les solvants rsiduels nont aucun avantage thrapeutique, il faut liminer tous les solvants rsiduels dans la mesure du possible, de faon se conformer aux spcifications du produit, aux bonnes pratiques de fabrication ou dautres exigences lies la qualit. Les produits finis ne peuvent contenir des concentrations de solvants rsiduels dpassant les niveaux dinnocuit. Certains solvants sont connus pour leur toxicit inacceptable (classe 1, tableau 1) et on doit viter leur utilisation durant la fabrication de substances mdicamenteuses, dexcipients ou de produits finis, moins que leur utilisation ne puisse tre solidement justifie par une valuation des risques et des avantages. Certains solvants associs une toxicit moindre (classe 2, tableau 2) doivent tre utiliss avec prudence en vue de protger les patients des ractions secondaires possibles. Idalement, il faut utiliser autant que possible les solvants les moins toxiques (classe 3, tableau 3). Lannexe 1 renferme la liste complte des solvants faisant lobjet de la prsente directive. Les listes ne sont pas exhaustives; dautres solvants peuvent tre utiliss et ajouts ultrieurement aux listes. Les limites prescrites pour les solvants de classe 1 et 2 ou la classification des dits solvants peut changer mesure que de nouvelles donnes en matire dinnocuit sont obtenues. Les donnes dinnocuit lappui dune prsentation dun nouveau produit renfermant un nouveau solvant peuvent tre bases sur les concepts figurant dans la prsente directive ou sur le concept de qualification des impurets figurant dans la directives sur les substances mdicamenteuses (Q3A, Prsence dimpurets dans les nouvelles substances mdicamenteuses) ou dans les nouveaux produits (Q3B, Prsence dimpurets dans les nouveaux produits) ou toutes les trois directives.

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2.

PORTE DE LA DIRECTIVE

Les solvants rsiduels dans les substances mdicamenteuses, les excipients et les produits finis font partie de la porte de la prsente directive. Par consquent, il faut mesurer les quantits de solvants rsiduels lorsque les procds de production ou de purification ont comme rsultat la prsence de tels solvants. Il est considr ncessaire de mesurer uniquement les solvants utiliss ou produits lors de la fabrication ou de la purification des substances mdicamenteuses, des excipients ou des produits finis. Les fabricants peuvent soit choisir de faire des essais sur les produits finis eux-mme, soit dutiliser une mthode cumulative pour calculer les niveaux de solvants rsiduels dans le produit fini partir des concentrations mesures dans les ingrdients utiliss pour la fabrication. Si les rsultats des calculs indiquent une concentration gale ou infrieure celle recommande dans la prsente directive, il nest pas ncessaire de dterminer les solvants rsiduels dans le produit fini. Si, toutefois, la concentration calcule est suprieure la concentration recommande, il faut faire des analyses sur le produit fini pour vrifier si le procd de fabrication a permis de rduire la concentration un niveau acceptable. Des analyses sur le produit fini doivent galement tre effectus si un solvant est utilis durant sa fabrication. La prsente directive ne sapplique pas de nouvelles substances mdicamenteuses, excipients , ou produits finis qui pourraient tre utiliss en recherche clinique, ni aux produits finis dj sur le march. La directive sapplique tous les produits finis et toutes les voies dadministration. Des concentrations de solvants rsiduels plus leves peuvent tre admises dans certains cas, par exemple dans le cas des produits finis dutilisation court terme (30 jours ou moins) ou des prparations pour application topique. Les niveaux plus leves doivent alors tre justifis dans chaque cas. Se reporter lannexe 2 du prsent document pour obtenir dautres renseignements de base sur les solvants rsiduels.

3.
3.1

PRINCIPES GNRAUX
Classification des solvants rsiduels selon lvaluation du risque

Le terme apport quotidien tolrable (AQT) est utilis par le Programme international sur la scurit des substances chimiques (PISC) pour dcrire les limites dexposition des produits chimiques toxiques, alors que le terme dose journalire admissible (DJA) est utilis par lOrganisation mondiale de la sant (OMS) et dautres organismes et instituts de sant nationaux et internationaux. Le nouveau terme exposition journalire admissible (EJA) est dfini dans la prsente directive comme lapport admissible de solvants rsiduels sur le plan pharmaceutique, dans le but dviter la confusion avec des valeurs diffrentes de DJA pour la mme substance.

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On trouvera lannexe 1 les noms chimiques courants et les formules des solvants rsiduels valus dans la prsente directive. Ils ont t valus en fonction de leur risque ventuel pour la sant humaine et ils ont t classs dans lune ou lautre des trois classes suivantes : Solvants de la classe 1 : solvants viter Carcinognes connus chez l humain, solvants fortement suspects dtre carcinognes pour les humains et risques pour lenvironnement. Solvant de la classe 2 : solvants limiter Carcinognes non gnotoxiques pour les animaux ou agents causals dautres effets toxiques irrversibles, comme des effets neurotoxiques ou tratognes. Solvants souponns davoir dautres effets toxiques importants, mais rversibles. Solvants de la classe 3 : solvants peu toxiques Solvants peu toxiques pour lhomme; aucun seuil dexposition ayant trait la sant nest ncessaire. LEJA pour les solvants de la classe 3 est de 50 milligrammes (mg) ou plus par jour. 3.2 Mthodes pour tablir des limites dexposition

La mthode utilise pour tablir les doses journalires admissibles pour les solvants rsiduels est prsente lannexe 3. Les sommaires des donnes de toxicit utilises pour tablir les limites dexpositions sont publis dans Pharmeuropa, vol. 9, no 1, Supplment, avril 1997. 3.3 Options pour tablir des limites pour les solvants de classe 2

On peut tablir de deux faons des limites dexposition aux solvants de classe 2. Option 1: On peut utiliser les limites de niveau en parties par million (ppm) figurant dans le tableau 2. Elles ont t calcules laide de lquation (1) ci-dessous, avec lhypothse quune masse de 10 grammes (g) de produit est administre quotidiennement. (1) Concentration (ppm) ' 1 000 x EJA dose

Ici, lEJA est donne en mg/jour et la dose en g/jour.

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Ces limites sont considres admissibles pour toutes les substances, excipients ou produits. Par consquent, cette option peut sappliquer si la dose journalire nest pas connue ou fixe. Si tous les excipients et substances mdicamenteuse dans une formulation respectent les limites donnes ans loption 1, ces constituants peuvent tre utiliss dans nimporte laquelle proportion. Aucun autre calcul nest ncessaire la condition que la dose journalire ne dpasse pas 10 g. Les limites pour les produits administrs des doses suprieures 10 g par jour doivent tre calcules selon loption 2. Option 2: Il nest pas jug ncessaire que tous les constituants du produit fini respectent les limites donnes dans loption 1. LEJA en mg/jour donne dans le tableau 2 peut tre utilise avec la dose journalire admissible maximale connue et lquation (1) (voir loption 1 au paragraphe prcdent) pour dterminer le niveau de solvant rsiduel admissible dans un produit fini. Ces limites sont juges admissibles la condition quil ait t dmontr que le niveau de solvant rsiduel a t rduit un minimum ralisable. Les limites doivent tre ralistes en relation avec la prcision analytique et la capacit de production, une variation raisonnable du procd de fabrication; elles doivent galement reflter les normes de fabrication modernes. On peut appliquer loption 2 en ajoutant les quantits de solvant rsiduel dans chacun des constituants du produit fini. La somme des quantits de solvant par jour doit tre infrieure celle donne pour lEJA. Prenons par exemple loption 1 et loption 2 appliques lactonitrile dans un produit fini. Lexposition journalire admissible pour lactonitrile est de 4,1 mg par jour; par consquent, la limite selon loption 1 est 410 ppm. La masse maximale dun produit fini administr quotidiennement est 5,0 g, et il renferme deux excipients. Le tableau suivant donne la composition du produit fini et la teneur maximale calcule dactonitrile rsiduel. Constituant Substance mdicamenteuse Excipient 1 Excipient 2 Produit fini Quantit dans la formulation 0,3 g 0,9 g 3,8 g 5,0 g Teneur en actonitrile 800 ppm 400 ppm 800 ppm 728 ppm Exposition journalire 0,24 mg 0,36 mg 3,04 mg 3,64 mg

Lexcipient 1 respecte la limite calcule selon loption 1, mais la substance mdicamenteuse lexcipient 2 et le produit fini ne respectent pas la limite calcule selon loption 1. Nanmoins, le produit respecte la limite selon loption 2, qui est de 4,1 mg par jour, et est donc conforme aux recommandations figurant dans la prsente directive.

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Prenons un autre exemple avec lactonitrile comme solvant rsiduel. La masse maximale dun produit fini administr quotidiennement est 5,0 g, et il renferme deux excipients. Le tableau suivant donne la composition du produit fini et la teneur maximale calcule dactonitrile rsiduel. Constituant Substance mdicamenteuse Excipient 1 Excipient 2 Produit fini Quantit dans la formulation 0,3 g 0,9 g 3,8 g 5,0 g Teneur en actonitrile 800 ppm 2 000 ppm 800 ppm 1 016 ppm Exposition journalire 0,24 mg 1,80 mg 3,04 mg 5,08 mg

Dans cet exemple, le produit ne respecte ni la limite de loption 1 ni celle de loption 2 selon les chiffres obtenus. Le fabricant pourrait faire des essais sur le produit fini pour dterminer si le procd de fabrication a permis une rduction dans le niveau dactonitrile. Si la fabrication na pas permis une rduction du niveau dactonitrile la limite admissible, le fabricant du produit fini doit prendre dautres mesures pour rduire la quantit dactonitrile dans le produit fini. Si toutes ces mesures ne permettent pas de rduire le niveau de solvant rsiduel, le fabricant peut, dans des cas exceptionnels, fournir un rsum des efforts tents en vue de rduire le niveau de solvant et de respecter la valeur donne dans la directive, ainsi quune valuation des risques et des avantages appuyant une demande dutilisation du produit des niveaux suprieurs du solvant rsiduel. 3.4 Mthodes danalyse

Les solvants rsiduels sont habituellement dtermins par des techniques chromatographiques telles que la chromatographie en phase gazeuse. Il faut utiliser, si possible, les mthodes harmonises dcrites dans les pharmacopes pour dterminer les niveaux de solvants rsiduels. Autrement, les fabricants sont libres de choisir la mthode danalyse valide la plus approprie pour une application particulire. Lorsque seuls des solvants de classe 3 sont prsents, on peut utiliser une mthode non spcifique telle que la perte la dessiccation. La validation des mthodes de mesure des solvants rsiduels doit tre conforme aux directives de la CIH Q2A Texte sur laValidation des Mthodes d Analyse et Q2B Validation des Mthodes d Analyse: Mthodologie . 3.5 Faon de dclarer le niveau de solvants rsiduels

Les fabricants de produits pharmaceutiques ont besoin de certains renseignements sur le niveau de solvants rsiduels dans les excipients ou les substances mdicamenteuses de manire

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respecter les critres de la prsente directive. Les dclarations suivantes sont des exemples acceptables de linformation quun fournisseur dexcipients ou de substances mdicamenteuses devrait fournir un fabricant de produits pharmaceutiques. Le fournisseur peut choisir lune des s dclarations suivantes selon le cas : S S S Seuls des solvants de classe 3 sont susceptibles dtre prsents. La perte la dessiccation est infrieure 0,5 pour 100. Seuls les solvants X, Y... de classe 2 sont susceptibles dtre prsents. Tous sont prsents un niveau infrieur la limite de loption 1. (Le fournisseur nomme ici les solvants de classe 2 reprsents par X, Y...) Seuls les solvants X, Y... de classe 2 et des solvants de classe 3 sont susceptibles dtre prsents. Le niveau des solvants rsiduels de classe 2 est infrieur la limite de loption 1 et celui des solvants rsiduels de classe 3 est infrieur 0,5 pour 100.

Si des solvants de classe 1 sont susceptibles dtre prsents, il faut les identifier et les quantifier Susceptible dtre prsent sapplique au solvant utilis ltape finale de fabrication et aux solvants utiliss des tapes prcdentes, mais qui nont pas t enlevs systmatiquement par le procd valid. Si des solvants de classe 2 sont prsents des niveaux suprieurs la limite de loption 1 ou si des solvants de classe 3 sont prsents des niveaux suprieurs 0,5 pour 100, il faut les identifier et les quantifier.

4.
4.1

LIMITES DE SOLVANTS RSIDUELS

Solvants viter

On doit viter lusage des solvants de la classe 1 dans la fabrication de substances mdicamenteuses dexcipients et de produits finis cause de leurs effets toxiques inacceptables ou de leurs effets nfastes sur lenvironnement. Toutefois, si leur utilisation est invitable dans la fabrication dun produit fini reprsentant un progrs thrapeutique important, leurs niveaux doivent tre rduits selon le tableau 1, moins de justifications contraires. Le solvant 1,1,1trichlorothane est inclus dans le tableau 1, car il prsente un risque environnemental. La limite indique de 1 500 ppm est base sur un examen des donnes dinnocuit.

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Tableau 1. - Solvants de classe 1 dans les produits pharmaceutiques (solvants viter) Solvant Benzne Ttrachlorure de carbone 1,2-Dichlorothane 1,1-Dichlorothne 1,1,1-Trichlorothane 4.2 Solvants limiter Limite de concentration (ppm) 2 4 5 8 1500 Raison Cancrigne Toxique et risque environnemental Toxique Toxique Risque environnemental

On doit limiter les solvants du tableau 2 dans les produits pharmaceutiques cause de leur toxicit inhrente. Les EJA sont donnes 0,1 mg/jour prs et les niveaux 10 ppm prs. Les valeurs indiques ne tiennent pas compte de la prcision analytiques exige pour la dtermination. La prcision doit tre dtermine dans le cadre de la validation de la mthode danalyse.

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Tableau 2. Solvants de classe 2 dans les produits pharmaceutiques Solvant Actonitrile Chlorobenzne Chloroforme Cyclohexane 1,2-Dichlorothne Dichloromthane 1,2-Dimthoxythane N,N-Dimthylactamide N,N-Dimthylformamide 1,4-Dioxane 2-thoxythanol thylneglycol Formamide Hexane Mthanol 2-Mthoxythanol Mthylbutylctone Mthylcyclohexane N-Mthylpyrrolidone Nitromthane Pyridine Sulfolane Ttraline Tolune 1,1,2-Trichlorothne Xylne* EJA (mg/jour) 4,1 3,6 0,6 38,8 18,7 6,0 1,0 10,9 8,8 3,8 1,6 6,2 2,2 2,9 30,0 0,5 0,5 11,8 48,4 0,5 2,0 1,6 1,0 8,9 0,8 21,7 Limite de concentration (ppm) 410 360 60 3 880 1 870 600 100 1 090 880 380 160 620 220 290 3 000 50 50 1 180 4 840 50 200 160 100 890 80 2 170

--------------* Habituellement 60 % de m-xylne, 14 % de p-xylne, 9 % de o-xylne et 17 % dthylbenzne. 4.3 Solvants avec un faible potentiel de toxicit

Les solvants de la classe 3 (voir tableau 3) peuvent tre considrs comme moins toxiques et prsentent moins de risques pour la sant humaine. La classe 3 ne comprend aucun solvant prsentant un danger pour la sant humaine des niveaux normalement admissibles dans les produits pharmaceutiques. Toutefois, bon nombre de solvants de la classe 3 nont pas fait lobjet dtudes de toxicit ou de cancrognicit. Les donnes disponibles indiquent quils sont moins

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toxiques dans des tudes de toxicit aigu ou court terme et quils donnent des rsultats ngatifs dans les tudes de gnotoxicit. On considre que des quantits de ces solvants rsiduels dau plus 50 mg par jour (correspondant 5 000 ppm ou 0,5 pour 100 dans le cadre de loption 1) sont admissibles sans justification. Des quantits plus leves peuvent galement tre admissibles, condition quelles soient ralistes en rapport avec la capacit de fabrication et les bonnes pratiques de fabrication (BPF). Tableau 3. Solvants de classe 3 limiter selon les BPF ou dautres exigences fondes sur la qualit
Actate dthyle Actate de mthyle Actate de butyle Actate disopropyle Actate disobutyle Actate de propyle Actone Acide actique Acide formique Anisole Butan-1-ol Butan-2-ol Cumne Dimthylsulfoxyde thanol ther de tert-butylmthyle ther thylique Formate dthyle Heptane Mthylthylctone Mthylisobutylctone 2-Mthylpropan-1-ol 3-Mthylbutan-1-ol Pentan-1-ol Pentane Propan-2-ol Propan-1-ol Ttrahydrofurane

4.4

Solvants pour lesquels aucune donne toxicologique adquate na t trouve

Les solvants suivants (tableau 4) pourraient galement tre utiles aux fabricants dexcipients, de substances mdicamenteuses ou de produits finis. Toutefois, on na pas trouv de donnes toxicologiques adquates sur lesquelles fonder une EJA. Les fabricants doivent justifier les niveaux rsiduels de ces solvants dans les produits pharmaceutiques. Tableau 4. Solvants pour lesquels aucune donne toxicologique adquate na t trouve Acide trichloroactique Acide trifluoroactique 1,1-Dithoxypropane 1,1-Dimthoxymthane 2,2-Dimthoxypropane ther de ptrole ther isopropylique Isooctane Mthylisopropylctone Methylttrahydrofurane

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GLOSSAIRE
Cancrigne trs probable pour les humains: Substance pour laquelle il nexiste aucune preuve pidmiologique de cancrogense, mais pour laquelle il existe des donnes gnotoxiques positives et une preuve vidente de cancrogense chez des rongeurs. Cancrignes gnotoxiques: Agents cancrignes causant le cancer par un effet sur les gnes ou les chromosomes. CMEO: Abrviation de concentration minimale avec effet observ. Concentration minimale avec effet observ: La dose la plus faible dune substance dans une tude ou un groupe dtudes qui produit une augmentation significative de la frquence ou de la gravit deffets chez les humains ou animaux exposs. Concentration sans effet observ: La dose la plus leve dune substance laquelle aucune augmentation significative de la frquence ou de la gravit deffets nest observe chez les humains ou animaux exposs. CSEO: Abrviation de concentration sans effet observ. EJA: Abrviation de Exposition journalire admissible. Exposition journalire admissible: Apport maximal admissible par jour dun solvant rsiduel dans des produits pharmaceutiques. Facteur modificatif: Facteur dtermin par le jugement professionnel dun toxicologue et qui est appliqu des donnes dpreuves biologiques pour rapporter de faon scuritaire ces donnes des humains. Neurotoxicit: Capacit dune substance davoir des effets nfastes sur le systme nerveux. Tratognicit: Apparition de malformations structurales chez un foetus en cours de dveloppement lorsquune substance est administre durant la grossesse. Toxicit rversible: Apparition deffets nfastes causs par une substance qui disparaissent aprs lexposition cette substance.

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ANNEXE 1.
LISTE DES SOLVANTS VISS PAR LA DIRECTIVE Solvant Actate de butyle Actate dthyle Actate disobutyle Actate disopropyle Actate de mthyle Actate de propyle Actone Actonitrile Acide actique Acide formique Anisole Benzne Butan-1-ol Butan-2-ol Chlorobenzne Chloroforme Cumne Trichloromthane Isopropylbenzne (1-Mthyl)thylbenzne CHCl3 Mthoxybenzne Benzol 1-Butanol Alcool n-butylique 2-Butanol Acool sec-butylique CH3(CH2)3OH CH3CH2CH(OH)CH3 Acide thanoque Autres noms Ester butylique de lacide actique Ester thylique de lacide actique Ester isobutylique de lacide actique Ester isopropylique de lacide actique Ester mthylique de lacide actique Ester propylique de lacide actique 2-Propanone Propan-2-one Structure CH3COO(CH2)3CH3 CH3COOCH2CH3 CH3COOCH2CH(CH3)2 CH3COOCH(CH3)2 CH3COOCH3 CH3COOCH2CH2CH3 CH3COCH3 CH3CN CH3COOH HCOOH PRSENTE

Classe Classe 3 Classe 3 Classe 3 Classe 3 Classe 3 Classe 3 Classe 3 Classe 2 Classe 3 Classe 3 Classe 3 Classe 1 Classe 3 Classe 3 Classe 2 Classe 2 Classe 3

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Solvant Cyclohexane

Autres noms Hexamthylbenzne

Structure

Classe Classe 2

1,2-Dichlorothane

Sym-Dichlorothane Dichlorure dthylne Chlorure dthylne 1,1-Dichlorothylne Chlorure de vinylidne 1,2-Dichlorothylne dichlorure dactylne Chlorure de mthylne ther dimthylique dthylneglycol Dimthyl Cellosolve DMA DMF Mthylsulfinylmthane Mthylsulfoxyde DMSO p-Dioxane [1,4]Dioxane Alcool thylique ther dithylique thoxythane 2-mthoxy-2mthylpropane Cellosolve

CH2ClCH2Cl

Classe 1

1,1-Dichlorothne 1,2-Dichlorothne Dichloromthane 1,2-Dimthoxythane

H2C=CCl2 ClHC=CHCl CH2Cl2 H3COCH2CH2OCH3

Classe 1 Classe 2 Classe 2 Classe 2

N,N-Dimthylactamide N,N-Dimthylformamide Dimthylsulfoxyde

CH3CON(CH3)2 HCON(CH3)2 (CH3)2SO

Classe 2 Classe 2 Classe 3

1,4-Dioxane

Classe 2

thanol ther thylique ther de tert-butylmthyle 2,-thoxythanol

CH3CH2OH CH3CH2OCH2CH3 (CH3)3COCH3 CH3CH2OCH2CH2OH

Classe 3 Classe 3 Classe 3 Classe 2

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Solvant thylneglycol Formamide Formate dthyle Heptane Hexane Mthanol 2,-Mthoxythanol 3-Mthylbutan-1-ol

Autres noms 1,2-Dihydroxythane thane-1,2-diol Mthanamide Ester thylique de lacide formique n-Heptane n-Hexane Alcool mthylique Mthyl Cellosolve Alcool isoamylique Alcool isopentylique 3-Mthyl-1-butanol Hexan-2-one 2-Hexanone Cyclohexylmthane

Structure HOCH2CH2OH HCONH2 HCOOCH2CH3 CH3(CH2)5CH3 CH3(CH2)4CH3 CH3OH CH3OCH2CH2OH (CH3)2CHCH2CH2OH

Classe Classe 2 Classe 2 Classe 3 Classe 3 Classe 2 Classe 2 Classe 2 Classe 3

Mthylbutylctone Mthylcyclohexane

CH3(CH2)3COCH3

Classe 2 Classe 2

Mthylthylctone Mthylisobutylctone 2-Mthylpropan-1-ol N-Mthylpyrrolidone

Butan-2-one 2-Butanone 4-Mthylpentan-2-one 4-Mthyl-2-pentanone Alcool isobutylique 2-Mthyl-1-propanol 1-Mthylpyrrolidin-2one 1-Mthyl-2pyrrolidinone

CH3CH2COCH3 CH3COCH2CH(CH3)2 (CH3)2CHCH2OH

Classe 3 Classe 3 Classe 3 Classe 2

Nitromthane

CH3NO2

Classe 2

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Solvant Pentan-1-ol

Autres noms Alcool amylique 1-Pentanol Alcool pentylique n-Pentane Alcool propylique 1-Propanol Alcool isopropylique 2-Propanol

Structure CH3(CH2)3CH2OH

Classe Classe 3

Pentane Propan-1-ol Propan-2-ol Pyridine

CH3(CH2)3CH3 CH3CH2CH2OH (CH3)2CHOH

Classe 3 Classe 3 Classe 3 Classe 2

Sulfolane

Dioxyde de ttrahydrothiophne

Classe 2

Ttrachlorure de carbone Ttrahydrofurane

Ttrachloromthane Oxyde de ttramthylne Oxacyclopentane 1,2,3,4Ttrahydronaphtalne Mthylbenzne

CCl4

Classe 1 Classe 3

Ttraline

Classe 2

Tolune

Classe 2

1,1,1-Trichlorothane 1,1,2-Trichlorothne Xylne*

Mthylchloroforme Trichlorothne Dimthylbenzne Xylol

CH3CCl3 HClC=CCl2

Classe 1 Classe 2 Classe 2

*habituellement 60 % de m-xylne, 14 % de p-xylne, 9 % de o-xylne et 17 % dthylbenzne

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ANNEXE 2.
AUTRES RENSEIGNEMENTS A2.1 Rglementation des solvants organiques volatils dans lenvironnement

Plusieurs des solvants rsiduels frquemment utiliss dans la fabrication de produits pharmaceutiques sont indiqus comme toxiques dans les monographies sur les critres dhygine de lenvironnement (CHE) et dans le Integrated Risk Information System (IRIS).Des groupes tels que le PISC, la US Environmental Protection Agency (EPA) et la FDA ont pour but de dterminer des seuils dexposition admissibles en vue de protger la sant humaine et de maintenir lintgrit de lenvironnement contre les effets nfastes ventuels de substances chimiques rsultant dune exposition de lenvironnement long terme. Les mthodes utilises pour dterminer les seuils dexposition scuritaires maximaux sont bases habituellement sur des tudes long terme. Lorsquon ne dispose pas de donnes dtudes long terme, on peut utiliser des donnes dtudes court terme, mais en modifiant lapproche de faon utiliser des facteurs de scurit plus grands. Lapproche dcrite a trait principalement une exposition long terme ou pendant toute la vie de la population gnrale dans le milieu ambiant, c.--d. lair ambiant, les aliments, leau potable et dautres milieux. A2.2 Solvants rsiduels dans les produits pharmaceutiques

Les limites dexposition dans la prsente directive sont tablis partir de mthodes et de donnes de toxicit tires des monographies des CHE ou du IRIS. Toutefois, il faut tenir compte de certaines hypothses concernant les solvants rsiduels utiliss dans la synthse et la formulation des produits pharmaceutiques dans ltablissement des limites dexposition : 1) 2) 3) 4) 5) Des patients (et non la population gnrale) utilisent des produits pharmaceutiques pour traiter des maladies ou pour prvenir une infection ou une maladie. Lhypothse de lexposition pendant toute la vie du patient nest pas ncessaire pour la plupart des produits pharmaceutiques, mais elle peut tre approprie comme hypothse de travail en vue de rduire le risque pour la sant humaine. Les solvants rsiduels sont invitables dans la fabrication de produits pharmaceutiques et ils se retrouveront souvent dans les produits finis. Les solvants rsiduels ne doivent pas dpasser les niveaux recommands, sauf dans des cas exceptionnels. Les donnes dtudes de toxicit utilises pour dterminer les niveaux admissibles de solvants rsiduels doivent tre obtenues laide de protocoles adquats, tels ceux dcrits, par exemple, par lOrganisation de Coopration et de Dveloppement, lEPA et le Red Book de la FDA.

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ANNEXE 3.
MTHODES POUR TABLIR LES LIMITES DEXPOSITION La mthode dvaluation du risque de Gaylor Kodell (Gaylor, D.W. et R.L. Kodell, Linear Interpolation Algorithm for Low Dose Assessment of Toxic Substance, Journal of Environmental Pathology and Toxicology, 4:305, 1980) convient pour les solvants cancrignes de classe 1. On ne peut utiliser les modles mathmatiques pour tablir, par extrapolation, les limites dexposition que dans les cas o lon dispose de donnes de cancrognicit fiables. Un facteur de scurit important (c.--d. 10 000 100 000) peut tre prvu dans le cas des limites dexposition (CSEO) des solvants de classe 1. Les techniques danalyse les plus perfectionnes doivent tre utilises pour dtecter et quantifier ces solvants. Dans la prsente directive, on a tabli les seuils dexposition admissibles pour les solvants de classe 2 en calculant les valeurs dEJA laide des mthodes utilises pour fixer les limites dexposition aux produits pharmaceutiques (Pharmacopeial Forum, Nov.-Dc. 1989) et les mthodes adoptes par le PISC pour valuer les risques des produits chimiques pour la sant humaine (CHE 170, OMS, 1994). Ces mthodes sont semblables celles utilises par lUS EPA (IRIS), par la US FDA (Red Book) et par dautres. On indique ici la mthode pour permettre de mieux comprendre lorigine des valeurs dEJA. Il nest pas ncessaire de faire ces calculs pour utiliser les valeurs dEJA figurant dans la section 4 du prsent document. On obtient lEJA partir de la CSEO ou de la CMEO obtenue dans ltude animale la plus pertinente laide de lquation suivante : EJA ' (1) CSEO x Facteur pondral F1 x F2 x F3 x F4 x F5

Il est prfrable de calculer lEJA partir de la CSEO. En labsence de CSEO, on peut utiliser la CMEO. Les facteurs modificatifs proposs dans la prsente directive sont du mme type que les facteurs dincertitude utiliss dans les CHE (CHE 170, OMS, Genve, 1994) et les facteurs modificatifs ou facteurs de scurit utiliss dans Pharmacopeial Forum. Lhypothse dune exposition gnrale 100 pour cent de tout lorganisme est utilise dans tous les calculs, peu importe la voie dadministration. Les facteurs modificatifs sont les suivants : F1 = Facteur tenant compte de lextrapolation entre espces diffrentes. F1 = 5 pour lextrapolation des rats aux humains.

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F1 = F1 = F1 = F1 = F1 =

12 pour lextrapolation des souris aux humains. 2 pour lextrapolation des chiens aux humains. 2,5 pour lextrapolation des lapins aux humains. 3 pour lextrapolation des singes aux humains. 10 pour lextrapolation dautres espces animales aux humains.

F1 tient compte des ratios comparatifs surface/poids corporel de lespce concerne et des humains. On calcule la surface corporelle (S) laide de lquation suivante : (2)

S ' kM 0.67

o M = masse corporelle, et la constante k est gale 10. Les poids corporels utiliss dans lquation sont ceux qui figurent dans le tableau A3.1. F2 = Facteur de 10 pour tenir compte de la variabilit entre les individus.

Un facteur de 10 est gnralement utilis pour tous les solvants organiques, et ce facteur de 10 est toujours utilis dans la prsente directive. F3 = Facteur variable pour tenir compte des tudes de toxicit avec exposition court terme. F3 = F3 = F3 = F3 = F3 = 1 pour les tudes qui durent au moins la demi- vie (1 an pour les rongeurs ou les lapins; 7 ans pour les chats, les chiens et les singes). 1 pour les tudes de reproduction stendant sur toute la priode dorganognse. 2 pour les tudes de 6 mois chez des rongeurs, ou les tudes de 3,5 ans chez dautres espces animales. 5 pour les tudes de 3 mois chez des rongeurs, ou les tudes de 2 ans chez dautres espces animales. 10 pour les tudes de plus courte dure.

Dans tous les cas, le facteur le plus lev a t utilis pour les tudes intermdiaires entre deux priodes dfinies, p. ex. un facteur de 2 pour une tude de 9 mois chez des rongeurs. F4 = Facteur appliquer dans les cas de toxicit leve, p. ex. cancrognicit, neurotoxicit ou tratognicit non gnotoxique. Dans les tudes de toxicit pour la reproduction, les facteurs suivants sont utiliss : F4 = F4 = F4 = 1 pour une toxicit foetale associe une toxicit maternelle. 5 pour une toxicit foetale non associe une toxicit maternelle. 5 pour un effet tratogne avec toxicit maternelle.

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F4 = F5 =

10 pour un effet tratogne sans toxicit maternelle.

Facteur variable qui peut tre appliqu si une concentration sans effet na pas t tablie.

Lorsquon ne dispose que dune CMEO, on peut utiliser un facteur pouvant atteindre 10 selon limportance de la toxicit. Le facteur pondral suppose un poids corporel arbitraire de 50 kilogrammes (kg) pour un humain adulte des deux sexes. Ce poids corporel relativement bas fournit un facteur de scurit additionnel compar aux poids de 60 ou 70 kg qui sont souvent utiliss dans ce type de calcul. Certains adultes peuvent peser moins de 50 kg, mais on considre que les facteurs de scurit prvus dans le calcul dune EJA sont suffisants. Si le solvant tait prsent dans une formule prpare spcifiquement pour usage pdiatrique, il serait appropri dutiliser un facteur tenant compte dun plus faible poids corporel. Prenons un exemple dapplication de cette quation. Soit une tude de la toxicit de lactonitrile chez la souris, rsume dans Pharmeuropa, vol. 9, no 1, Supplment, avril 1997, page S24. La CSEO calcule est de 50,7 mg kg-1 jour-1. LEJA pour lactonitrile dans cette tude serait : EJA ' 50,7 mg kg & 1 jour & 1 x 50 kg ' 4,22 mg jour & 1 12 x 10 x 5 x 1 x 1

Dans cet exemple, F1 = F2 = F3 = F4 = F5 = 12 pour tenir compte de lextrapolation des souris aux humains; 10 pour tenir compte des diffrences entre plusieurs humains; 5 parce que la dure de ltude ntait que de 13 semaines; 1 parce quaucune toxicit importante na t observe; 1 parce que le niveau sans effet a t dtermin.

Tableau A3.1 Valeurs utilises pour les calculs dans le prsent document
Poids corporel dun rat Poids corporel dune rate gravide Poids corporel dune souris Poids corporel dune souris gravide Poids corporel dun cobaye Poids corporel dun singe rhsus Poids corporel dun lapin (gravide ou non) Poids corporel dun chien beagle Volume respiratoire dun rat 425 g 330 g 28 g 30 g 500 g 2,5 kg 4 kg 11,5 kg 290 L/jour Volume respiratoire dune souris Volume respiratoire dun lapin Volume respiratoire dun cobaye Volume respiratoire dun humain Volume respiratoire dun chien Volume respiratoire dun singe Consommation deau dune souris Consommation deau dun rat Consommation daliments dun rat 43 L/jour 1 440 L/jour 430 L/jour 28 800 L/jour 9 000 L/jour 1 150 L/jour 5 mL/jour 30 mL/jour 30 g/jour

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On utilise lquation dun gaz idal, PV = nRT, pour transformer les niveaux de gaz exprimes en ppm dans les tudes dinhalation en mg/L ou mg/mtre cube (m3). Prenons par exemple ltude de la toxicit pour la reproduction du ttrachlorure de carbone (poids molculaire de 153,84) par inhalation chez le rat, rsume dans Pharmeuropa, vol. 9, no 1, Supplment, avril 1997, page S9. n P 300 x 10& 6 atm x 153 840 mg mol & 1 46,15 mg ' ' ' 1,89 mg/L ' V RT 24,45 L 0,082 L atm K & 1 mol & 1 x 298 K On utilise la relation 1 000 L = 1 m3 pour obtenir des mg/m3.

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