Terapia Menopauzei

Ministerul Snt ii Publice
Comisia Consultativ de Obstetric i Ginecologie
Colegiul Medicilor din Romnia

Comisia de Obstetric i Ginecologie
Societatea de Obstetric i Ginecologie din Romnia
Anexa 5
Terapia menopauzei
Versiune de lucru. Nu distribui i fr permisiunea editorului.
SERIA GHIDURI CLINICE PENTRU OBSTETRIC I GINECOLOGIE Ghidul 06/Revizia 0 8.03.2007
Publicat de Societatea de Obstetric i Ginecologie din Romnia; Colegiul Medicilor din Romnia Editor: Manuela Russu Societatea de Obstetric i Ginecologie din Romnia; Colegiul Medicilor din Romnia, 2007 Grupul de Coordonare a procesului de elaborare a ghidurilor ncurajeaz schimbul liber i punerea la dispozi ie n comun a informa iilor i dovezilor cuprinse n acest ghid, precum i adaptarea lor la condi iile locale. Orice parte din acest ghid poate fi copiat, reprodus sau distribuit, fr permisiunea autorilor sau editorilor, cu respectarea urmtoarelor condi ii: (a) materialul s nu fie copiat, reprodus, distribuit sau adaptat n scopuri comerciale; (b) persoanele sau institu iile care doresc s copieze, reproduc sau distribuie materialul, s informeze Societatea de Obstetric i Ginecologie din Romnia; Colegiul Medicilor din Romnia; i (c) Societatea de Obstetric i Ginecologie din Romnia; Colegiul Medicilor din Romnia s fie men ionate ca surs a acestor informa ii n toate copiile, reproducerile sau distribu iile materialului. Acest ghid a fost aprobat de Ministerul Snt ii Publice prin Ordinul nr. 1910 din 2 noiembrie 2007 i de Colegiul Medicilor prin documentul nr. 3994 din 20 septembrie 2007 i de Societatea de Obstetric i Ginecologie din Romnia n data de 7 august 2007. Precizri Ghidurile clinice pentru Obstetric i Ginecologie sunt elaborate cu scopul de a asista personalul medical pentru a lua decizii n ngrijirea pacientelor cu afec iuni ginecologice i obstetricale. Ele prezint recomandri de bun practic medical clinic bazate pe dovezi publicate, pentru a fi luate n considerare de ctre medicii obstetricieni/ginecologi i de alte specialit i, precum i de celelalte cadre medicale implicate n ngrijirea pacientelor cu afec iuni ginecologice i obstetricale. Dei ghidurile reprezint o fundamentare a bunei practici medicale bazate pe cele mai recente dovezi disponibile, ele nu inten ioneaz s nlocuiasc ra ionamentul practicianului n fiecare caz individual. Decizia medical este un proces integrativ care trebuie s ia n considerare circumstan ele individuale i op iunea pacientului, precum i resursele, caracterele specifice i limitrile institu iilor de practic medical. Se ateapt ca fiecare practician care aplic recomandrile n scopul diagnosticrii, definirii unui plan terapeutic sau de urmrire, sau al efecturii unei proceduri clinice particulare s utilizeze propriul ra ionament medical independent n contextul circumstan ial clinic individual, pentru a decide orice ngrijire sau tratament al pacientei n func ie de particularit ile acesteia, op iunile diagnostice i curative disponibile. Institu iile i persoanele care au elaborat acest ghid au depus eforturi pentru ca informa ia con inut n ghid s fie corect, redat cu acurate e i sus inut de dovezi. Dat fiind posibilitatea erorii umane i/sau progresele cunotin elor medicale, ele nu pot i nu garanteaz c informa ia con inut n ghid este n totalitate corect i complet. Recomandrile din acest ghid clinic sunt bazate pe un consens al autorilor privitor la abordrile terapeutice acceptate n momentul actual. n absen a dovezilor publicate, ele sunt bazate pe consensul exper ilor din cadrul specialit ii. Totui, ele nu reprezint n mod necesar punctele de vedere i opiniile tuturor clinicienilor i nu le reflecta in mod obligatoriu pe cele ale Grupului Coordonator. Ghidurile clinice, spre diferen de protocoale, nu sunt gndite ca directive pentru un singur curs al diagnosticului, managementului, tratamentului sau urmririi unui caz, sau ca o modalitate definitiv de ngrijire a pacientului. Varia ii ale practicii medicale pot fi necesare pe baza circumstan elor individuale i op iunii pacientului, precum i resurselor i limitrilor specifice institu iei sau tipului de practic medical. Acolo unde recomandrile acestor ghiduri sunt modificate, abaterile semnificative de la ghiduri trebuie documentate n ntregime n protocoale i documente medicale, iar motivele modificrilor trebuie justificate detaliat. Institu iile i persoanele care au elaborat acest ghid i declin responsabilitatea legal pentru orice inacurate e, informa ie perceput eronat, pentru eficacitatea clinic sau succesul oricrui regim terapeutic detaliat n acest ghid, pentru modalitatea de utilizare sau aplicare sau pentru deciziile finale ale personalului medical rezultate din utilizarea sau aplicarea lor. De asemenea, ele nu i asum responsabilitatea nici pentru informa iile referitoare la produsele farmaceutice men ionate n acest ghid. n fiecare caz specific, utilizatorii ghidurilor trebuie s verifice literatura de specialitate specific prin intermediul surselor independente i s confirme c informa ia con inut n recomandri, n special dozele medicamentelor, este corect. Orice referire la un produs comercial, proces sau serviciu specific prin utilizarea numelui comercial, al mrcii sau al productorului, nu constituie sau implic o promovare, recomandare sau favorizare din partea Grupului de Coordonare, a Grupului Tehnic de Elaborare, a coordonatorului sau editorului ghidului fa de altele similare care nu sunt men ionate n document. Nici o recomandare din acest ghid nu poate fi utilizat n scop publicitar sau n scopul promovrii unui produs. Opiniile sus inute n aceast publica ie sunt ale autorilor i nu reprezint n mod necesar opiniile Fondului ONU pentru Popula ie sau ale Agen iei Elve iene pentru Cooperare i Dezvoltare. Toate ghidurile clinice sunt supuse unui proces de revizuire i actualizare continu. Cea mai recent versiune a acestui ghid poate fi accesat prin Internet la adresa www.ghiduriclinice.ro.
Imprimat la Tipografia ALPHA MDN S.A. Buzu, Str. Col. Buzoianu nr. 94, Tel./Fax: 0238.721.303, E-mail: alpha@buzau.ro; Website: www.alphamdn.ro Descrierea CIP a Bibliotecii Na ionale a Romniei Terapia menopauzei / Societatea de Obstetric i Ginecologie din Romnia, Colegiul Medicilor din Romnia. Comisia de Obstetric i Ginecologie, Ministerul Snt ii Publice. Comisia Consultativ de Obstetric i Ginecologie. - Buzu : Alpha MDN, 2007 Bibliogr. ISBN 978-973-139-006-2 I. Societatea de Obstetric i Ginecologie din Romnia (Bucureti) II. Colegiul Medicilor (Bucureti). Comisia de Obstetric i Ginecologie III. Romnia. Ministerul Snt ii Publice. Comisia Consultativ de Obstetric i Ginecologie 612.662.9 618.173
Cuprins
1 2 3 Introducere .................................................................................................................................................... 1 Scop ............................................................................................................................................................... 2 Metodologie de elaborare............................................................................................................................. 3
3.1 Etapele procesului de elaborare ............................................................................................................ 3 3.2 Principii .................................................................................................................................................. 3 3.3 Data reviziei........................................................................................................................................... 3 4 Structur ........................................................................................................................................................ 4 5 6 Evaluare i diagnostic .................................................................................................................................. 5 5.1 Evaluarea i diagnosticul strii de sntate a femeilor la menopauz................................................... 5 Conduit ........................................................................................................................................................ 6 6.1 6.2 6.3 Indica iile terapiei hormonale la menopauz.......................................................................................... 6 Contraindica iile terapiei hormonale la menopauz ............................................................................... 7 Consilierea pacientelor cu privire la beneficiile/riscurile terapiei la menopauz pe termen scurt, mediu i lung .................................................................................................................................................... 7 6.4 Consilierea pacientelor n raport cu riscurile poten iale ale terapiei hormonale ..................................... 8 6.4.1 Patologia veziculei biliare la menopauz i terapia hormonal ............................................. 8 6.4.2 Patologia cardiovascular la menopauz ................................................................................. 8 6.4.3 Boala Alzheimer i terapia hormonal ..................................................................................... 10 6.4.4 Riscurile de cancer i terapia hormonal la menopauz ...................................................... 11 6.5 Alegerea terapiei la menopauz .......................................................................................................... 13 6.6 Regimuri de terapie hormonal la menopauz .................................................................................... 14 6.6.1 Alegerea ntre terapia cu estroprogestative sau numai cu estrogeni ................................. 14 6.6.2 Alegerea ntre terapia hormonal pe termen scurt sau termen lung .................................. 15
6.6.3
6.7
Alegerea ntre terapia secven ial sau continuu - combinat n cadrul terapiei estroprogesteronice ........................................................................................................................... 15
Conduita n cazul efectelor adverse..................................................................................................... 15 Efecte adverse ale terapiei hormonale .................................................................................... 15 6.8 Alternative la terapia hormonal la menopauz................................................................................... 16 6.9 Managementul sngerrii anormale/amenoreei sub terapie hormonal .............................................. 16 6.10 Recomandri terapeutice la menopauz ............................................................................................. 17 6.10.1 Simptomele neurovegatative .................................................................................................... 17 6.10.2 Tulburrile genito- urinare ......................................................................................................... 18 6.10.3 Osteoporoza de menopauz..................................................................................................... 18 6.10.4 Calitatea vie ii la femeile n menopauz sub terapia hormonal ......................................... 19 6.10.5 Mortalitatea femeilor la menopauz i terapia hormonal.................................................... 20 7 Urmrire i monitorizare............................................................................................................................. 20
6.7.1
8 9 10
Aspecte administrative............................................................................................................................... 20 Bibliografie .................................................................................................................................................. 21 Anexe ........................................................................................................................................................... 25 10.1 10.2 10.3 Anexa 1. Lista participan ilor la ntlnirea de Consens de la Sinaia, 24 februarie 2007 ................... 26 Anexa 2. Grade de recomandare i nivele ale dovezilor..................................................................... 28 Anexa 3. Terapia hormonal la menopauz ....................................................................................... 29
ii
Grupul de Coordonare a elaborrii ghidurilor

Comisia Consultativ de Obstetric i Ginecologie a Ministerului Snt ii Publice Profesor Dr. Gheorghe Peltecu, preedinte Profesor Dr. Radu Vldreanu, secretar Comisia de Obstetric i Ginecologie a Colegiului Medicilor din Romnia Profesor Dr. Vlad I. Tica, preedinte Societatea de Obstetric i Ginecologie din Romnia Profesor Dr. Florin Stamatian, preedinte Casa Na ional de Asigurri de Sntate Dr. Roxana Radu, reprezentant
Preedinte Profesor Dr. Florin Stamatian Co-preedinte Profesor Dr. Gheorghe Peltecu Secretar Profesor Dr. Radu Vldreanu
Membrii Grupului Tehnic de Elaborare a ghidului

Coordonator Profesor Dr. Decebal Hudi Scriitor Conferen iar Dr. Manuela Russu Membri Conferen iar Dr. Gh. Bacalbaa ef lucrri Dr. Ruxandra Stnculescu Asistent Dr. Iuliana Ceauu Asistent Dr. erban Nastasia Preparator Dr. Alina Ursuleanu
Mul umiri
Mul umiri exper ilor care au evaluat ghidul: Profesor Dr. Gabriel Bnceanu Profesor Dr. Nicolae Crian Profesor Dr. Florentina Zenovia Pricop Mul umim Fondului ONU pentru Popula ie pentru sprijinul tehnic i financiar acordat procesului dezvoltrii ghidurilor clinice pentru obstetric i ginecologie. Mul umim Dr. Alexandru Epure pentru coordonarea i integrarea activit ilor de dezvoltare a ghidurilor clinice pentru obstetric i ginecologie. Mul umim Agen iei Elve iene pentru Cooperare i Dezvoltare pentru suportul acordat ntlnirii de consens de la Sinaia, 2 - 4 februarie 2007, n cadrul proiectului RoNeonat.
iii
Abrevieri
25(OH)D AGREE BA COC DXA EKG EPAT EEC HDL colesterol HTA FSH HRT IMC PAI IC LDL-colesterol MPA MWS MORE NHANES NHS ONU PROSPER PERF RUTH RCT RO RR SERM STEAR TH THS HERS PEPI UNFPA VCAM 1 vs WHI WEST WELL-HART 25-hydroxyvitamin D Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation (Revizia Ghidurilor pentru Cercetare & Evaluare) boala Alzheimer contraceptive orale combinate dual energy x-ray absorptiometry (absorb iometrie cu raze X cu energie dual) electrocardiograma estrogen in the prevention of atherosclerosis estrogeni equini conjuga i high density lipoprotein colesterol hipertensiune arterial hormon foliculo-stimulant hormone replacement therapy (terapie hormonal de substitu ie) index de mas corporal inhibitorul activatorului plasminogenului interval de confiden low density lipoprotein colesterol medroxyprogesteronum acetat Million Women Study Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation randomized trial National Health and Nutrition Examination Survey Nurses Health Study Organiza ia Na iunilor Unite Pravastatinum in elderly individuals at risk of vascular disease Preventive Effects on bone mass and osteoporotic fractures Raloxifeneum Use for the Heart randomized controlled trial (trial controlat randomizat) ratia odds risc relativ Selective estrogen-receptor modulators (modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici) Selective Tissue Estrogenic Activiy Regulator (regulatorul selectiv al activit ii tisulare estrogenice) terapie hormonal terapie hormonal de substitu ie the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions United Nations Population Fund (Fondul ONU pentru Popula ie) Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (molecula de adeziune a celulei vasculare -1) versus Women Health Initiative Women's Estrogen for Stroke trial Women's Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial Research Group
iv
1 INTRODUCERE
Ghidul clinic pentru obstetric i ginecologie pe tema Terapiei menopauzei este conceput la nivel na ional. Acest ghid precizeaz standardele, principiile i aspectele fundamentale ale conduitei n cazul femeii la menopauz, ce trebuiesc respectate de to i practicienii indiferent de nivelul unit ii sanitare unde activeaz. Menopauza sau climacteriul este perioada din via a fiecrei femei marcat de dispari ia permanent a menstrua iei din cauza reducerii secre iei hormonale ovariene, ce apare natural sau indus prin chirurgie, chimioterapie, iradiere. Menopauza natural se recunoate dup o perioad de 12 luni de amenoree, care nu este asociat cu o alt patologie. Vrsta medie a menopauzei este de 51 ani, cu varia ii individuale ntre 35 i 55 ani. Tranzi ia la menopauz poate acoperi c iva ani din via a fiecrei femei, ncepnd cu varia iile de lungime ale ciclului menstrual, ca rspuns al ovarului ce-i epuizeaz rezerva folicular la nivelele crescute de hormon foliculo-stimulant (FSH). (2, 10) Vrsta medie a debutului perioadei de tranzi ie la menopauz este de 47,5 ani i dureaz de obicei 4-5 ani. Menopauza se ntinde pn la 65 ani, dup care urmeaz perioada de senescen . Manifestrile menopauzei sunt consecin a mbtrnirii i disfunc iei ovarului, care se instaleaz treptat i care n raport cu particularit ile persoanei determin intensitatea simptomatologiei i afectrile organice. La femeile de vrstele men ionate mai sus instalarea menopauzei se caracterizeaz prin apari ia unei simptomatologii specifice: simptome vasomotorii (valuri de cldur, transpira ii nocturne) - la 50% din femei uscciune vaginal la o treime din cazuri tulburri ale somnului (favorizate n special de simptomele vasomotorii) la 40-50% din cazuri iritabilitate i
altele inconstante i cu frecven variabil (tulburri menstruale, urinare, ale sexualit ii, ale calit ii vie ii) Deficien a estrogenic are impact diferit asupra economiei organismului: manifestrile patologice au grade diferite de la caz la caz i depind de intervalul de la instalarea menopauzei. Printre primele modificri instalate sunt cele de atrofie a epiteliului vaginal i vezical, elemente ce conduc la infec ii vaginale i urinare frecvente, tulburri de mic iune i de continen , cum ar fi mic iuni frecvente i imperioase, dispareunie. Menopauza mai determin i alte modificri somatice care nu sunt imediat simptomatice, dar care au impact asupra snt ii pe termen lung: boala vascular coronarian i cerebral osteoporoza, aa numita epidemie silen ioas, precum i deteriorarea func iilor nervoase superioare: anxietate, depresie, tulburri ale memoriei, tulburri de concentrare
(3)
prin creterea ratei cancerelor n sfera genital, i n afara ei. Boala cardiovascular este prima cauz de (1) mortalitate i morbiditate n multe din rile lumii, printre care i Romnia. Debutul bolii coronariene apare de obicei cu 10-20 ani mai trziu la femei dect la brba i, iar creterea riscului la femei este legat de debutul (7, 11) menopauzei. Dei n mod eronat n trecut a fost considerat boala brba ilor, boala coronarian este principalul uciga al femeilor la menopauz n ntreaga lume. Scderea produc iei estrogenice - n menopauza natural sau indus - a fost considerat de mul i cercettori drept cauza primar a creterii riscului cardiac i este apreciat a se asocia cu multiple efecte negative asupra vaselor, profilului lipidic, metabolismului (7) carbohidra ilor, sistemelor fibrinolitic i al coagulrii. Aceste date sunt substratul fiziopatologic al protocoalelor actuale (2006) ce sus in importan a terapiei hormonale estrogenice prococe, naintea apari iei i (8) consolidrii leziunilor aterosclerotice sau degenerative, n aa numita perioad fereastra de oportunitate. La menopauz, pierderea de os este mai mare dect osteoformarea datorit scderii estrogenilor, ceea ce determin ca frecven a secven elor osteoresorb ie - osteoformare s fie crescut i n dauna cantit ii de os nou, scade densitatea osoas cu aproximativ 2% n fiecare an din primii 5 ani postmenopauz, apoi cu 1% pe an pn la sfritul vie ii i apar osteopenia, apoi osteoporoza, cu schimbarea arhitecturii osoase, cu creterea riscului fracturar. Pe aceast baz, pn la 70% din femeile peste 80 ani sufer de osteoporoz. Peste vrsta de 50 ani o femeie din 3 are o fractur de os osteoporotic de-a lungul vie ii i o femeie din 3 cu fractur de old moare la 6 luni dup accident prin complica iile ei. Paralel cu aceste modificri anatomice i func ionale, se descriu la menopauz o serie de modificri metabolice, care constituie componentele unui presupus sindrom metabolic menopauzal, n care se men ioneaz modificri lipoproteice, glucidice i de coagulare: creterea concentra iei serice a trigliceridelor i scderea eliminrii lor creterea concentra iei serice a LDL-colesterolului cu creterea particulelor mici dense de LDL-colesterol, scderea concentra iei serice a HDL2-colesterolului
Pagina 1 din 36
creterea concentra iei insulinei cu scderea eliminrii ei i a secre iei pancreatice de insulin, situa ii ce genereaz insulino-resisten a (situa ie progresiv agravat prin scderea nivelelor estrogenilor paralel cu avansarea n vrst i cu creterea ponderal) creterea acidului uric
(9)
creterea fibrinogenului, factorului VII i VIIc, scderea activit ii antitrombinei III , creterea inhibitorului activatorului plasminogenului - 1 (PAI-1), modificri care se asociaz cu creterea adipozit ii centrale, situa ie asemntoare celei masculine Aceste modificri se constituie ntr-o situa ie ct se poate de favorabil dezvoltrii aterosclerozei, hipertensiunii (12) arteriale, diabetului zaharat tip 2 i sunt asemntoare sindromului X, descris ca o asociere de 3 boli majore (diabet zaharat non-insulinodependent, hipertensiune esen ial, boal arterial coronarian, unite prin insulino(4, 5) rezisten ). Probabilitatea ca o femeie din 100 femei s dezvolte diferite boli cronice de-a lungul vie ii s-a estimat n Statele (6) Unite a fi: 46% pentru boala coronarian 20% pentru accidente vasculare 15% pentru fracturi de old 13,3% pentru cancer de sn 2,6% pentru cancer endometrial 1,7% pentru cancer ovarian
(2)
6% pentru cancer colorectal, cu peste 90% dup 50 ani n America de Nord, un procent de 7-8% din femeile de 75 pn la 84 de ani sufer de demen , femeile la (3) postmenopauz avnd un risc pentru boala Alzheimer de 1,4-3 ori mai mare dect brba ii. Acest ghid ia n considerare urmtoarele situa ii patologice: Sindromul vasomotor Tulburrile urogenitale Prevenirea osteoporozei i a fracturilor osteoporotice Riscul patologiei coronariene, vasculare cerebrale Riscul tromboembolic Riscul patologiei veziculei biliare Riscul cancerului mamar, de endometru, ovar, colorectal Calitatea vie ii
Mortalitatea femeilor la menopauz Ghidurile clinice pentru obstetric i ginecologie sunt mai rigide dect protocoalele clinice, ele fiind realizate de grupuri tehnice de elaborare respectnd nivele de dovezi tiin ifice, trie a afirma iilor, grade de recomandare. Protocoalele permit un grad mai mare de flexibilitate.
2 SCOP
Prezentul Ghid Clinic pentru Terapia menopauzei se adreseaz medicilor de specialitatea obstetric ginecologie, i medicilor de familie ce trateaz aspecte legate de patologia indus/asociat de menopauz. Ghidul clinic propus este redactat pentru controlul patologiei specifice menopauzei, cu referiri la riscurile i beneficiile terapiei recomandate n raport cu patologia cronic asociat/agravat de menopauz. Prezentul Ghid clinic pentru obstetric i ginecologie este elaborat pentru satisfacerea urmtoarelor deziderate: creterea calit ii tratamentului menopauzei mbunt irea strii de sntate a femeilor la menopauz n Romnia scderea morbidit ii i mortalit ii la menopauz reducerea varia iilor tratamentului menopauzei din practica medical reducerea unui risc sau eliminarea unei incertitudini terapeutice legate de tratamentul menopauzei aplicarea eviden elor tratamentului menopauzei n practica medical; diseminarea nout ilor tiin ifice legate de tratamentul menopauzei integrarea unor servicii sau proceduri furnizate n cadrul tratamentului menopauzei creterea ncrederii personalului medical n rezultatul tratamentului menopauzei ghidul constituie un instrument de consens ntre clinicieni vis a vis de tratamentul menopauzei
Pagina 2 din 36
ghidul protejeaz practicianul din punctul de vedere al acuza iilor de malpraxis legate de tratamentul menopauzei ghidul permite structurarea documenta iei medicale legate de tratamentul menopauzei
ghidul permite oferirea unei baze de informa ie pentru analize i compara ii legate de tratamentul menopauzei; armonizarea practicii medicale romneti cu principiile medicale interna ional acceptate legate de tratamentul menopauzei
3 METODOLOGIE DE ELABORARE
3.1 Etapele procesului de elaborare Ca urmare a solicitrii Ministerului Snt ii Publice de a sprijini procesul de elaborare a ghidurilor clinice pentru obstetric-ginecologie, Fondul ONU pentru Popula ie (UNFPA) a organizat n 8 septembrie 2006 la Casa ONU o ntlnire a institu iilor implicate n elaborarea ghidurilor clinice pentru obstetric-ginecologie. A fost prezentat contextul general n care se desfoar procesul de redactare a ghidurilor i implicarea diferitelor institu ii. n cadrul ntlnirii s-a decis constituirea Grupului de Coordonare a procesului de elaborare a ghidurilor. A fost de asemenea prezentat metodologia de lucru pentru redactarea ghidurilor, a fost prezentat un plan de lucru i au fost agreate responsabilit ile pentru fiecare institu ie implicat. A fost aprobat lista de subiecte ale ghidurilor clinice pentru obstetric-ginecologie i pentru fiecare ghid au fost aproba i coordonatorii Grupurilor Tehnice de Elaborare (GTE) pentru fiecare subiect. n data de 14 octombrie 2006, n cadrul Congresului Societ ii de Obstetric i Ginecologie din Romnia a avut loc o sesiune n cadrul creia au fost prezentate, discutate n plen i agreate principiile, metodologia de elaborare i formatul ghidurilor. Pentru fiecare ghid, coordonatorul a nominalizat componen a Grupului Tehnic de Elaborare, incluznd un scriitor i o echip de redactare, precum i un numr de exper i externi pentru recenzia ghidului. Pentru facilitarea i integrarea procesului de elaborare a tuturor ghidurilor a fost contractat un integrator. Toate persoanele implicate n redactarea sau evaluarea ghidurilor au semnat Declaratii de Interese. Scriitorii ghidurilor au fost contracta i i instrui i asupra metodologiei redactrii ghidurilor, dup care au elaborat prima versiune a ghidului, n colaborare cu membrii GTE i sub conducerea coordonatorului ghidului. Pe parcursul ghidului, prin termenul de medic(ul) se va n elege medicul de specialitate Obstetric - Ginecologie, cruia i este dedicat n principal ghidul clinic. Acolo unde s-a considerat necesar, specialitatea medicului a fost enun at n clar, pentru a fi evitate confuziile de atribuire a responsabilit ii actului medical. Dup verificarea ei din punctul de vedere al principiilor, structurii i formatului acceptat pentru ghiduri i formatarea ei a rezultat versiunea 2 a ghidului, care a fost trimis pentru revizia extern la exper ii selecta i. Coordonatorul i Grupul Tehnic de Elaborare au luat n considerare i ncorporat dup caz comentariile i propunerile de modificare fcute de recenzorii externi i au redactat versiunea 3 a ghidului. Aceast versiune a fost prezentat i supus discu iei detaliate punct cu punct n cadrul unei ntlniri de Consens care a avut loc la Sinaia n perioada 24 februarie 2007, cu sprijinul Agen iei pentru Cooperare i Dezvoltare a Guvernului Elve ian (SDC) i a Fondului ONU pentru Popula ie (UNFPA). Participan ii la ntlnirea de Consens sunt prezenta i n Anexa 1. Ghidurile au fost dezbtute punct cu punct i au fost agreate prin consens din punct de vedere al con inutului tehnic, gradrii recomandrilor i formulrii. Evaluarea final a ghidului a fost efectuat utiliznd instrumentul Agree elaborat de Organiza ia Mondial a Snt ii (OMS). Ghidul a fost aprobat formal de ctre Comisia Consultativ de Obstetric i Ginecologie a Ministerului Snt ii Publice, Comisia de Obstetric i Ginecologie a Colegiul Medicilor din Romnia i Societatea de Obstetric i Ginecologie din Romnia. Ghidul a fost aprobat de ctre Ministerul Snt ii Publice prin Ordinul XXX din XXX. 3.2 Principii Ghidul clinic pentru Terapia menopauzei a fost conceput cu respectarea principilor de elaborare a Ghidurilor clinice pentru obstetric i ginecologie, aprobate de Grupul de Coordonare a elaborrii ghidurilor i de Societatea de Obstetric i Ginecologie din Romnia. Fiecare recomandare s-a ncercat a fi bazat pe dovezi tiin ifice, iar pentru fiecare afirma ie a fost furnizat o explica ie bazat pe nivelul dovezilor i a fost precizat puterea tiin ific (acolo unde exist date). Pentru fiecare afirma ie a fost precizat alturat tria afirma iei (Standard, Recomandare sau Op iune) conform defini iilor din Anexa 2. 3.3 Data reviziei Acest ghid clinic va fi revizuit n 2009 sau n momentul n care apar dovezi tiin ifice noi care modific recomandrile fcute.
Pagina 3 din 36
4 STRUCTUR
Acest ghid clinic pentru obstetric i ginecologie este structurat n 4 capitole specifice temei abordate: Evaluare (aprecierea riscului) i diagnostic Conduit (preven ie i tratament) Urmrire i monitorizare Aspecte administrative
Pagina 4 din 36
5 EVALUARE I DIAGNOSTIC
5.1 Recomandare Evaluarea i diagnosticul strii de sntate a femeilor la menopauz Se recomand medicului, abordarea interdisciplinar a patologiei induse i/sau asociat de menopauz. Medicul trebuie s stabileasc diagnosticul menopauzei, a tulburrilor ei pe baza urmtoarelor criterii clinice: Argumentare debutul menopauzei: 35-55 ani amenoree de minim un an existen a sindromului climacteric: valuri de cldur, transpira ii, iritabilitate manifestri de atrofie urogenital suferin e osteoarticulare tulburri ale dispozi iei, memoriei i cogni iei scderea libidoului, apari ia dispareuniei anamneza insomnie,
Standard
examenul clinic general - talie, greutate, tensiune arterial Acest context clinic nu impune dozri hormonale pentru dovedirea scderii estrogenilor i creterea FSH-ului. n cazul ini ierii unei TH, medicul trebuie s stabileasc starea de sntate i tulburrile induse de menopauz, indicnd: glicemia trigliceride HDL i LDL colesterol func ia hepatic explorarea coagulrii citologia cervico-vaginal mamografia ambii sni i axile
Standard
Argumentare
EKG Terapia hormonal la menopauz interfer cu patologia cardiovascular, cu coagularea, cu func ia hepatic i crete riscul neoplaziilor estrogeno-dependente.
(63)
Ib
>Recomandare
Se recomand medicului s indice dozrile estrogenilor i FSH-ului n cazuri particulare: la femei sub vrsta recunoscut ca vrsta de menopauz dup interven ii n sfera genital (histerectomie, ovarectomie)
Argumentare
dup terapii oncologice Pentru evaluarea genital medicul va recomanda ultrasonografie (transvaginal, unde este posibil, pentru mai mare acurate e). Examenul ecografic pelvin permite aprecierea grosimii endometrului n dublu strat i (99, 100) a ovarelor. Pentru aprecierea densit ii masei osoase medicul trebuie s recomande la toate cazurile: msurarea taliei greut ii corporale
Ia
Standard
Pagina 5 din 36
Recomandare
Se recomand ca medicul s indice pentru evaluarea osteopeniei/osteoporozei: osteodensitometrie (falangian/calcaneu) dual energy x-ray absorptiometry (DXA) DXA este de preferat cnd este posibil pentru: old, col femural, coloana lombar, cu stabilirea scorurilor de densitate mineral osoas. Se recomand medicului s indice efectuarea DXA, n urmtoarele cazuri: la toate femeile 65 ani la toate femeile cu istoric medical de pierdere osoas la femei sntoase < 65 ani, care au unul sau mai mul i factori de risc: fracturi anterioare de la debutul menopauzei (altele dect ale craniului, oaselor fe ei, gleznei, degetelor minilor, halucelui) femei slabe (greutate < 58 kg) sau IMC <21 kg/m istoric de fracturi de old la un printe fumtoare consumatoare de alcool sub terapie cortizonic de peste 3 luni pentru alte boli
(17) 2
Argumentare
Recomandare
6 CONDUIT
6.1 Recomandare Indica iile terapiei hormonale la menopauz Se recomand ca medicul s indice terapia hormonal pentru femeile cu: valuri de cldur moderate i severe sau alte simptome vasomotorii, femeilor aflate la menopauz cu vrsta pn la 50 ani i femeilor n primii 5 ani dup 50 ani, care nu au factori de risc eviden ia i pentru leziuni ateromatoase instalate
Argumentare
simptome genito-urinare Studiile observa ionale (Nurses Health Study) i RCT(PEPI, HERS I, WHI) ca i Cohrane Systematic Review au aratat eficacitatea TH n controlul simptomelor (30, 33, 36, 52, 66) vasomotorii de menopauza. Medicul poate recomanda TH n scopul prevenirii osteoporozei i reducerii fracturilor. Dei TH s-a dovedit eficient pentru osteoporoz n creterea densit ii osoase i (5, 75, 81) reducerii fracturilor TH nu este indica ie de prim linie datorit riscurilor i (8, 9, 60, 78) existen ei altor medicamente alternative antiresorbtive eficiente. Medicul poate s indice TH estrogenic/estroprogesteronic femeilor n primii ani de la instalarea menopauzei pentru prevenirea tulburrilor cogni iei i/sau psihologice. (66) (59) Studiile experimentale umane i pe animale ca i cele observa ionale au sugerat o reducere a dezvoltrii bolii Alzheimer la femei la nceputul menopauzei sub TH. Este neclar dac exist o vrst critic sau o durat de terapie estrogenic pentru (36) preven ie, putnd exista o fereastr de oportunitate n menopauza precoce, n primii 5 ani dup 50 de ani, cnd procesul ce conduce la BA este ini iat i cnd TH (6) poate avea efect preventiv. Pentru tulburrile libidoului la femei n postmenopauz medicul poate s recomande: tibolonum sau
Ia
>Op iune Argumentare
A Ib
B IIa
>Op iune
Argumentare
androgenii - pe termen scurt, n raport cu rezultatele terapeutice (78) Tibolonum are efecte estrogenice, progesteronice i slab androgenice. Terapia cu testosteron se poate recomanda pentru tulburrile libidoului la femeile cu (103) menopauz chirurgical prin ooforectomie bilateral. Terapia de substitu ie testosteronic (pe cale oral, ca testosteron undecanoat, Pagina 6 din 36
Ib
transdermic, injectabil - testosteron fenilpropionat asociat cu estradiol undecilat, pe cale vaginal ca testosteron propionat sau testosteron micronizat), se poate asocia cu efecte adverse clinice - legate de riscul masculinizrii, i metabolice, iar (104) consecin ele pe termen lung nu sunt cunoscute.
6.2 Standard
Contraindica iile terapiei hormonale la menopauz
Medicul trebuie s contraindice terapia hormonal la menopauz, chiar dac au valuri de cldur intolerabile, femeilor cu: Sngerri vaginale neexplicate Boli hepatice active Tromboze active/istoric de tromboze venoase profunde sau pulmonare Boala cardiovascular diagnosticat Lupus eritematos diseminat Antecedente de cancer mamar Cancer mamar sau de endometru
Argumentare
Terapia hormonal la menopauz interfereaz cu patologia cardiovascular, (49, 50, 63) hepatic i crete riscul neoplaziilor estrogeno-dependente. Se recomand medicului s contraindice terapia hormonal la menopauz, femeilor cu: Boli active ale veziculei biliare Istoric de migrene Creterea trigliceridelor serice Istoric puternic de cancer de sn (mai mult dect un caz la rude grad I) Istoric de fibroame
Ib
Recomandare
Argumentare
Hiperplazie atipic ductal mamar Terapia hormonal la menopauz interfereaz cu patologia cardiovascular, (63) hepatic, crete riscul neoplaziilor mamare.
Ib
6.3 Standard
Consilierea pacientelor cu privire la beneficiile/riscurile terapiei la menopauz pe termen scurt, mediu i lung
Argumentare
Pacienta creia i se administreaz TH n regim secven ial, trebuie informat de medic c va sngera pe cale vaginal, n primele zile dup terminarea progestativului/progesteronului. TH influen eaz endometrul ntr-un mod asemntor cu hormonii steroizi sexuali din (29) perioada reproductiv activ i la oprirea TH apare hemoragia de priva ie. Se recomand medicului s discute la intervale regulate subiectul ntreruperii terapiei hormonale. Dei TH pe termen lung nu este recomandat, unele paciente decid s o continue, n ciuda informa iilor despre efectele adverse. Medicul trebuie s informeze pacienta asupra beneficiilor TH - altele dect indica iile pentru care se administreaz femeilor la menopauz. Se recomand medicului s abordeze interdisciplinar osteoporoza la femeile n perimenopauz, menopauz i postmenopauz. Se recomand medicului s nu recomande TH ca terapie de prim linie n preven ia i terapia osteoporozei. TH previne osteopenia i scade riscul fracturar. (13, 81) WHI (2002, 2003) arat scderea riscului de fractur de old la 10 per 10.000 Pagina 7 din 36
A Ib
Recomandare Argumentare
A Ia
Standard
Recomandare
A Ib
femei - ani la cele sub TH combinat (n medie timp de 5 ani) fa de riscul estimat de 15 cazuri per 10.000 femei - ani. La femei sntoase, TH administrat pe 2-3 ani poate avea efecte pe termen lung de (5) a reduce riscul fracturar. Standard Argumentare nainte ca TH s fie ini iat sau continuat, femeile trebuie informate de ctre medic asupra faptului c folosirea TH se asociaz cu riscuri poten iale. TH se asociaz cu risc crescut de tromboembolie pulmonar, accidente vasculare coronariene i cerebrale i cancer mamar. Aceste riscuri cresc cu vrsta femeii i durata folosirii, dar sunt variabile ca rat dup preparatele folosite. La femeile 65 ani crete i riscul bolii Alzheimer. Medicul trebuie s informeze pacienta creia i se administreaz TH n regim continuu - combinat de tipul estrogen + progestativ/progesteron zilnic n doze mici: c n primul an poate apare sngerarea vaginal la intervale neregulate, impredictibile
A Ia
Standard
Argumentare
c n decurs de 9-12 luni endometrul devine atrofic - la aproximativ 75% din cazuri i sngerarea vaginal dispare Dozele mici de estrogen i progestativ induc un aspect atrofic al endometrului, dar pn la instalarea acestei situa ii exist un interval de timp de sngerare vaginal la (29, 37) intervale impredictibile. Medicul trebuie s informeze pacientele care ncep TH dup mul i ani de la (93) instalarea menopauzei c nu vor avea sngerare de priva ie. Multe femei ce utilizeaz TH secven ial de mul i ani nu mai au sngerare de priva ie (94) i acest fapt nu trebuie considerat ca anormal de ctre medic. Medicul trebuie s solicite pacientei care va primi TH, s semneze un consim mnt informat.
Ib
Standard Argumentare
A Ib
Standard
6.4 6.4.1 Standard Argumentare
Consilierea pacientelor n raport cu riscurile poten iale ale TH Patologia veziculei biliare la menopauz i TH
Medicul trebuie s le recomande femeilor cu patologie vezicular simptomatic nceperea TH numai dup colecistectomie. Terapia hormonal la menopauz crete riscul patologiei veziculei biliare i a (33) (36) (43) chirurgiei de ci biliare (studiile Nurses Health , HERS I i II , risc ce crete (43) cu ct pacientele sunt mai vrstnice i cu obezitate.
A Ib
6.4.2
Patologia cardiovascular la menopauz 6.4.2.1 Boala coronarian la menopauz i TH
Op iune Argumentare
Medicul poate recomanda TH cu precau ie n preven ia bolii coronariene la femei tinere (35-45 ani) cu menopauz prematur sau chirurgical. (35) Exist eviden e insuficiente asupra beneficiilor sau riscurilor.
B III A Ia
Op iune Argumentare
Medicul poate indica TH in primii 5 ani de la instalarea menopauzei i pentru reducerea riscului coronarian, la femei fr ateroscleroz instalat. Deoarece sunt riscuri n raport cu vrsta i patologia asociat, tipul, doza de estrogeni, de progestativ/progesteron folosite. (33, 42, 43) Rezultatele studiilor RCT sugereaz fie nici un beneficiu cardiac fie un risc crescut de evenimente cardiovasculare, n ciuda datelor din studiul observa ional Nurses Health Study, ce arat c femeile tratate imediat dup nceputul menopauzei au un risc redus semnificativ de boal coronarian (RR = 0,66; IC 95% de 0,54-0,80 cnd primesc numai estrogeni i de 0,72; IC 95% de 0,56-0,92 cnd folosesc terapie Pagina 8 din 36
estroprogesteronic, oral). Studiul WHI asupra 16.000 femei sntoase (vrsta medie 63 ani) arat o cretere precoce, tranzitorie, mic a evenimentelor cardiovasculare sub TH estrogesteronic combinat. Per global nu s-au nregistrat efecte semnificative ale TH. Riscul absolut la 50-59 ani a fost de 5, la 60-69 ani de 1 i la 70-79 ani de 23 cazuri de infarcte miocardice non - fatale i decese datorit bolii coronariene per 10.000 femei per an.
(63)
Studiul WHI numai cu estrogeni (EEC oral) la femei histerectomizate a artat o reducere nesemnificativ a riscului de patologie coronarian, dar reducerea riscului a (81, 42) fost mai marcat la femei mai tinere (50-59 ani) . n acest subgrup s-a nregistrat o reducere semnificativ a evenimentelor coronariene i a procedurilor, i s-a mai artat c nu a existat o cretere semnificativ a evenimentelor la femei mai vrstnice. Riscul absolut s-a redus cu 10 cazuri la grupa de vrst 50-59 ani, cu 5 (81) cazuri la 60-69 ani i a crescut cu 4 cazuri la femeile de 70- 79 ani. Estrogen Replacement and Atherosclerosis Trial, Papworth HRT Atherosclerosis (15) Study a artat de asemenea c TH nu are beneficii cardiovasculare. (33) Reevaluarea studiului observa ional Nurses Health Study i a rezultatelor (2, 3) experimentale a determinat s se afirme c n ecua ia TH - boala coronarian/cardiovascular alegerea momentului de ncepere a TH nseamn (58, 35) (35) totul . Autorii s-au concentrat asupra subgrupelor de femei demografic similare celor din studiul WHI i au nregistrat c femeile mai tinere, la menopauz pot s-i reduc riscul bolii coronariene: cele care au luat fie estrogeni (risc relativ RR de 0,66), fie estrogeni + progestativ (RR de 0,72) n primii 4 ani de la nceputul menopauzei, au avut un risc cu 30% mai redus de boal coronarian fa de femeile de aceeai vrst ce nu au luat TH i c nu exist beneficii coronariene la femeile ce ncep TH la 10 ani de la nceputul menopauzei sau dup 60 ani. (38) Studiul RCT (EPAT) la femei la menopauz fr ateroscleroz instalat concluzioneaz c comparativ cu placebo, 17-estradiolum singur administrat oral a redus progresia grosimii intim-medie pe carotid. (39) n RCT dublu - orb WELL-HART dup urmrirea anual angiografic a coronarelor femeilor sub 75 ani, cu afectarea cel pu in a unei coronare, sub 17estradiolum micronizat administrat singur oral sau sub 17 -estradiolum oral + MPA i placebo timp de 3 ani femeile la menopauz cu ateroscleroz instalat nu beneficiaz de nici un regim de TH, chiar dac se amelioreaz profilul lipidic (scade LDL-c < 130mg/dl), aa cum s-a dovedit cu EEC sau cu EEC + MPA. Rezultatele divergente ale celor 2 studii se pot interpreta prin momentul administrrii TH n raport (38) cu stadiile aterosclerozei: n EPAT s-a apreciat grosimea peretelui carotidei - o (39) msur precoce, subclinic a aterosclerozei asimptomatice, iar n WELL-HART angiografia coronarian a evaluat stadii tardive de ateroscleroz simptomatic. (65) O analiz statistic a 23 trialuri cu peste 39.000 femei a artat c dac femeile au nceput la 50 ani pentru sindromul climacteric TH (estrogen cu sau fr progestativ) scad decesele cu 32% fa de cele cu placebo sau netratate; n cazul femeilor peste 60 ani n primul an de TH crete riscul atacurilor cardiace, dar dup 2 ani la femeile tratate riscul atacurilor cardiace ncepe s scad. Recomandare Argumentare Se recomand medicului sa indice cu predilec ie calea de administrare transdermic a TH, n scopul reducerii riscului aterogenic. (49, 19) TH oral crete nivelul trigliceridelor i a proteinei C- reactive elemente de risc aterogenic. (56, 57, 48, 49, 54, 74, 21) TH transdermic are efecte reduse n dezvoltarea ateromatozei.
A Ib
6.4.2.2 Standard Argumentare
Accidentele vasculare cerebrale (stroke) la menopauz
Medicul trebuie s nu recomande TH pentru preven ia accidentelor vasculare cerebrale, cu ct au trecut mai mul i ani peste vrsta de 50 ani. TH crete riscul de accident vascular cu ct vrsta pacientelor este mai avansat. La femei de 50-79 ani s-a relevat un risc absolut de 34 cazuri noi la 10.000 femei pe an sub TH (n medie 5 ani) comparativ cu 16 cazuri/10.000 femei- ani la netratate.
(63)
A Ib
Datele WHI asupra TH combinat estroprogestativ infirm studii observa ionale suedeze c TH scade riscul de stroke i confirm datele altor studii observa ionale (33) (80) sau RCT americane de cretere a ratei de accidente vasculare cerebrale la Pagina 9 din 36
(63)
femei sntoase (cretere de 4,7%). La femei de 50-59 ani s-au nregistrat 4 cazuri noi, la 60-69 ani 9 cazuri, iar la 70-79 ani 13 cazuri la 10.000 femei - ani. (81) Riscul absolut al estrogenilor singuri (WHI, 2004) arat creterea riscului de stroke cu ct vrsta este mai avansat: la 50-59 ani nici un caz, la 60-69 ani 19 cazuri i la 70-79 ani 14 cazuri per 10.000 femei - ani. Terapia cu estrogeni singuri la femei histerectomizate crete rata de accidente (69) vasculare cerebrale non-fatale. Standard Argumentare Medicul trebuie s nu recomande terapia cu estrogeni singuri pentru a reduce riscul recuren ei accidentelor vasculare cerebrale. (82) Un RCT placebo - control, Womens Estrogen for Stroke trial (WEST) a relevat c estrogenii nu reduc mortalitatea i recuren a accidentelor vasculare ischemice la femei n postmenopauz care au avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitor, ci din contr, crete riscul de accident vascular fatal sau de mai multe tulburri n primele 90 zile dup accident, dect sub placebo.
A Ib
Riscul tromboembolic la menopauz
Medicul trebuie s nu recomande TH femeilor cu istoric de tromboembolism. TH s-a dovedit a dubla riscul de tromboembolism variabil cu tipul de estrogeni, durata folosirii, calea de administrare. Riscul absolut de tromboembolism venos i pulmonar este mai mare la femei cu boal coronarian i crete cu folosirea TH combinate - 23 cazuri per 10.000 femei (81) ani la netratate fa de 62 per 10.000 femei - ani la cele tratate (WHI, 2002). (81) Riscul este mai crescut n primii 2 ani de folosire. Tromboembolismul venos profund i pulmonar crete aproximativ de 2 ori la femei tratate cu estrogeni ecvini conjuga i (EEC) i MPA, comparativ cu placebo (WHI, (81) (18) (70) 2002) , cu estrogeni singuri , cu estrogeni esterifica i sau cu estrogeni (76) transdermici. Creterea tromboembolismului este explicat prin efectele estrogenilor de a crete coagularea i prin scderea fibrinolizei, evidente la terapia oral i absente cu (57) terapia transdermic att la femei sntoase [Ratia Odd de 3,5 (IC 95% de 1,86,8) de tromboembolism pentru terapia oral i transdermic fa de netratate, iar riscul estimat al terapiei orale vs. transdermice a fost de 4,0 (IC 95% de 1,9- 8,3] ct (76) i la cele cu muta ii trombotice. Medicul trebuie s recomande femeilor la menopauz s opreasc TH perioperator n cazul fracturilor membrelor inferioare sau pentru alte motive chirurgicale. Pentru a preveni tromboembolismul pulmonar. Exist dovezi insuficiente i contradictorii n acest sens. Se arat c folosirea TH cu estrogeni transdermici n perioada perioperatorie nu are impact asupra riscului global postoperator de tromboembolism (RO = 0,66; IC 95% (22) de 0,35 -1,18).
A Ia
Ib
A Ib
6.4.3 Recomandare Argumentare
Boala Alzheimer i TH
Se recomand medicului s indice TH estrogenic/estroprogesteronic femeilor n primii ani de la instalarea menopauzei, pentru tulburri ale cogni iei. (66) (59) Studiile experimentale umane i pe animale ca i cele observa ionale au sugerat o reducere a dezvoltrii bolii Alzheimer la femei la nceputul menopauzei sub TH. Este neclar dac exist o vrst critic sau o durat de terapie estrogenic pentru (36) preven ie, putnd exista o fereastr de oportunitate n menopauza precoce, n primii 5 ani dup 50 de ani, cnd procesul ce conduce la BA este ini iat i cnd TH (6) poate avea efect preventiv. Medicul trebuie s nu recomande terapia estrogenic la femei vrstnice ( 65 ani) cu boala Alzheimer (BA) instalat (de intensitate uoar sau medie). Pagina 10 din 36
B IIa
Standard
Argumentare
TH nu amelioreaz memoria, concentrarea i aten ia, abilit ile verbale. (23, 63, 68) WHI (2002) arat c la femei sub TH estroprogesteronic sau numai cu estrogeni, nu se observ mbunt iri ale cogni iei i chiar apare o cretere a riscului de dezvoltare a demen ei la femei peste 65 ani (RR de 2,05 la 10.000 femei ani, la femei sub TH fa de placebo). Dac riscul demen ei este de 22 la 10.000 femei - ani la cele ce nu fac TH, sub TH (n medie de 4 ani) rata demen ei (BA) a fost de 45 la 10.000 femei - ani.
Ia
6.4.4
Riscurile de cancer i terapia hormonal la menopauz 6.4.4.1 Hiperplazia i cancerul endometrial
Medicul nu trebuie s recomande terapie numai cu estrogeni femeilor cu uter intact, datorit riscului crescut de hiperplazie i carcinom endometrial. (80) PEPI trial a artat c estrogenii singuri cresc cu 34% inciden a hiperplaziei atipice endometriale - precursor de cancer. (29) Meta-analiza arat creterea riscului hiperplaziei i cancerului endometrial n raport cu anii de folosire a TH fr progestativ sau cu mai pu in de 6 zile de progestativ/progesteron. Riscul de carcinom endometrial crete de aproximativ 10 ori (1; 85) cnd se folosesc estrogeni singuri pe o durat de 10 ani. TH continuu - combinat nu crete RR de carcinom endometrial, fapt dovedit de (37, 86) RCT. Medicul trebuie s indice TH numai cu estrogeni femeilor histerectomizate, dac (24) aceast terapie este necesar. Se recomand medicului s indice la femeile cu uter intact diferite regimuri estroprogesteronice. Pentru a evita fie sngerarea, fie sindromul premenstrual se poate opta pentru regimuri: secven iale cu progesteronul/progestativul administrat pe 10-14 zile, lunar sau
A Ia
Standard
Ib Ib Ib Ia
secven iale cu progesteronul/progestativul administrat pe 14 zile la interval de 3 (24) luni sau mai recent, secven iale cu progesteronul/progestativul administrat (87) cte 3 zile/sptmn alturi de estrogen administrat zilnic. Cea mai bun protec ie este oferit de regimul estroprogesteronic continuu (86) combinat. (52) n formula de administrare ciclic pe termen lung n Cochrane Review (2004) se apreciaz un risc mai mare de hiperplazie endometrial, dar nu i de cancer.
Riscul cancerului ovarian sub TH
Medicul trebuie s nu recomande TH pentru preven ia cancerului ovarian la menopauz. Sub TH exist un risc de cancer de ovar variabil dup tipul de regim de terapie estroprogesteronic, tipul estrogenilor administra i i durata folosirii, timpul scurs de la oprirea terapiei. Femeile cu istoric de cancer ovarian sub terapie estrogenic pe mai pu in de 4 ani nu au risc crescut de recuren sau mortalitate, cum reiese dintr-un studiu prospectiv la (62) femei peri i postmenopauzale. (47) Un studiu multicentric de cohort arat dublarea cancerului ovarian dup folosirea peste 20 ani a terapiei estrogenice (3,2 fa de RR de 1,8 la 10-19 ani de folosire). WHI nu a relevat un risc crescut de cancer ovarian sub terapia continuu - combinat (63) estroprogestogenic. (59) Studiu retrospectiv suedez arat creterea RR de cancer ovarian la 1,43 la femei ce au folosit vreodat TH vs. femei netratate i la 1,54 sub TH secven ial vs. netratate, riscul crescnd cu poten a estrogenilor folosi i. Printre cele ce au folosit 10 ani, riscul s-a redus cu timpul care a trecut de la Pagina 11 din 36
Ia
ntrerupere la intrarea n studiu (risc crescut cu 105% pentru ultima folosire cu mai pu in de 15 ani; risc crescut cu 31% pentru folosirea anterioar cu 15 sau mai mul i (95) ani). (28) ntr-o meta-analiz a 9 studii privind riscul carcinomului invaziv ovarian epitelial sa artat c folosirea vreodat a TH se asociaz cu un risc crescut (ra ia odd [RO] 1,15; 95% IC 1,05 - 1,27). Folosirea TH pe mai mult de 10 ani s-a asociat cu cel mai crescut risc de cancer ovarian (RO 1,27; 95% IC: 1,00 la 1,61). >Op iune Argumentare Medicul poate recomanda femeilor la postmenopauz TH continuu - combinat n doze mici. (47) Nu exist studii suficiente asupra riscurilor de cancer ovarian cu doze mici.
B IIb
Riscul cancerului mamar sub TH
Medicul trebuie s informeze pacienta c sub TH exist un risc de cancer mamar (50) apropiat celui asociat menopauzei naturale (2,3% vs. 2,8%). (16) The Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer : a reanalizat datele mondiale asupra studiilor observa ionale asupra folosirii TH > 5 ani i a relevat o cretere a riscului la femei ce ncep TH la vrste peste 50 ani (RR de 1,35; IC 95% 1,20-1,49). n risc absolut exist cu 2 mai multe cancere per 1000 femei ce iau TH de la vrsta de 50+, > 5 ani. Acest efect nu se observ la femei ce ncep TH pentru menopauz prematur, indicnd legtura ntre hormonii steroizi sexuali i durata expunerii la ei. Adugarea progestativului crete riscul, dar el este necesar protec iei (85, 4) endometriale. Medicul trebuie s nu recomande TH femeilor cu istoric de cancer mamar. Studiul WHI a confirmat descoperirile studiilor observa ionale anterioare, c terapia estroprogesteronic se asociaz cu o cretere a cancerului mamar, dei riscul absolut dup o medie de urmrire de 5,2 ani a fost foarte redus (190 cazuri de cancer de sn invaziv printre 16.000 de femei, 166 aprute la femei sub TH sau o cretere de 26% a riscului la cele tratate comparativ cu placebo). Riscul a crescut dup primii 3 ani de la randomizare, dar numai la cazurile care au mai folosit anterior TH. (81) n partea WHI de tratament numai cu estrogeni s-a nregistrat o rat mai redus de cancer mamar la femeile tratate: cu 4 cazuri mai pu in la grupa 50-59 ani, cu 5 cazuri mai pu in la 60-69 ani i cu 1 caz mai pu in la 70-79 ani la 1000 femei. Se apreciaz c dac se analizeaz ambele studii WHI (2002, 2004) ambele (75) regimuri terapeutice arat per global un beneficiu. (53) Million Women Study (MWS) arat creterea riscului de cancer mamar cu ambele regimuri (estrogeni singuri i estroprogestativ), iar riscul cel mai mare este cu regimul combinat, fr a exista deosebiri ntre cile de administrare a terapiei. Schimbarea estrogenului sau progestativului nu schimb riscul, cum nu-l influen eaz nici regimul- secven ial sau continuu - combinat. Se apreciaz c MWS- care este un studiu observa ional a supraestimat riscul de cancer mamar, avnd n vedere rezultatele studiului WHI n partea cu estrogeni neopoza i; de asemenea creterea numrului cancerelor ntr-un interval scurt (de 1 la 2 ani) de la nceperea studiului i depistarea cancerului mamar este apreciat prin rolul de promotor al terapiei i nu de (73) inductor ca i subestimrii folosirii TH anterior nrolrii. Pe de alt parte dispari ia complet a riscului dup 14 luni de la ntrerupere, chiar dup folosire ndelungat, (73) pare a fi biologic implauzibil. Indiferent de regimul prescris, medicul trebuie s informeze femeia c riscul de cancer mamar scade dup ntreruperea TH, riscul nefiind mai mare dup 5 ani de la (16) ntreruperea TH fa de cel al femeilor netratate. Dimensiunile tumorilor i stadiul cancerului mamar sub TH estroprogesteronic sunt similare celor cu placebo, supravie uirea este uor mai redus la 10 ani, iar n cazurile tratate numai cu estrogeni dimensiunile tumorilor sunt mai mari, stadiile sunt asemntoare celor cu placebo, cum este i supravie uirea la 10 ani. Supravie uirea dup cancer mamar se apreciaz dup rezultatele studiilor obseva ionale i/sau prin predic ia prognostic stabilit prin caracteristicile biologice Pagina 12 din 36
(63)
A
Ib
A
Ib
Standard
A Ib
Argumentare
ale tumorii, deoarece nici un studiu randomizat, nici chiar WHI nu a fost suficient de lung pentru aceast apreciere. Marea majoritate a studiilor observa ionale sugereaz c TH nu influen eaz semnificativ supravie uirea comparativ cu a femeilor netratate. (50) (53) MWS a raportat creterea mortalit ii la cele ce folosesc curent TH, dar acest fapt se apreciaz a fi de semnifica ie limit ntruct n absen a informa iilor despre tumori, stadiu, tratament aplicat nu se pot trage concluzii definitive. Creterea mortalit ii poate fi apreciat i prin aceea c s-au depistat cancere mai numeroase la cele sub TH. In studiul WHI, TH estroprogesteronic s-a asociat cu tumori n medie cu 2 mm mai mari dect la placebo, i mai multe cazuri cu ganglioni pozitivi, (14) dei i acest fapt poate avea semnifica ie limit. n partea de TH numai cu estrogeni tumorile au fost n medie cu 3 mm mai mari, fr s existe deosebiri n ceea ce privete pozitivitatea ganglionar, dar tumorile au fost de grad mai sczut (73) (de ex. I/II) comparativ cu grupul placebo. n studiul WHI, diferen a n supravie uirea estimativ la 10 ani este foarte mic (1,5%) i arat un plus de 1,4 decese prin cancer la 1000 femei din grupa 50-59 ani cu istoric de expunere la TH (14) estroprogesteronic cu 5 ani anterior diagnosticului. Nu se consemneaz nici o diferen n supravie uire cnd se compar terapia numai cu estrogeni vs. placebo.
(73)
Medicul trebuie s nu recomande femeilor cu istoric de cancer mamar nici un regim de TH, nici un tip de preparat hormonal. Creterea riscului de cancer mamar invaziv este asociat tuturor formelor de preparate (orale, transdermice, implanturi) i de regimuri terapeutice (secven ial, continuu - combinat). Medicul trebuie s nu recomande tibolonum-ul femeilor cu istoric de cancer mamar sau n investiga ie pentru cancer mamar. (53) Tibolonum se asociaz unui risc crescut de cancer mamar (MWS).
A Ib
B IIa
Riscul cancerului colorectal i TH
Medicul trebuie s nu administreze, TH, de prim inten ie, pentru preven ia cancerului colorectal. (27) Revederea sistematic a studiilor epidemiologice privind asocierea cancerului colorectal cu TH a artat n 7 studii tip cohort un risc relativ de 1 sau sub 1, cu o asociere invers ntre ele n 2 dintre studii; din 12 studii tip caz-control 5 au raportat o reducerea semnificativ a riscului la cele ce au folosit vreodat TH, n timp ce 2 au artat numai o asociere invers moderat, nesemnificativ statistic. (34) Meta-analiza a 23 trialuri observa ionale sugereaz c femeile n postmenopauz care au luat vreodat THS au un risc relativ de 0,80 (95% IC 0,72-0,92). Este o reducere de 20% a cancerului colorectal, dar se apreciaz c acest rezultat este supus biasurilor non-randomizrii. Efectul TH de reducere a inciden ei cancerului colorectal la femeile sub tratament estro-progesteronic comparativ cu placebo, a fost (63) confirmat de trialul larg randomizat placebocontrol, WHI (cu 6 cancere colorectale mai pu in dect la placebo); RO a fost 0,63 cu 95% IC: 0,43-0,92. A doua (81) parte a WHI a relevat c formele diagnosticate sub TH au fost mai avansate (regional i cu metastaze) dect la placebo i nu a confirmat efectul preventiv al cancerului colorectal. Se tie foarte pu in ce se ntmpl cu acest risc cnd se oprete TH. Nu sunt informa ii asupra efectelor TH ntr-o popula ie cu risc crescut de cancer colorectal.
A
Ia
6.5 Standard
Alegerea terapiei la menopauz
Medicul trebuie s: administreze TH n cea mai redus doz i pentru intervalul cel mai scurt, necesar controlului simptomelor reevalueze necesitatea continurii TH la intervale de 6-12 luni limiteze prescrierea TH sistemic la maxim 5 ani
Pagina 13 din 36
Standard
Medicul trebuie s in cont n procesul de stabilire a terapiei de urmatorii factori: istoric evaluare i diagnostic riscurile i beneficiile terapiei propuse
Standard
Argumentare
Medicul trebuie s recomande femeilor n menopauz, cu uter intact, terapie combinat estroprogesteronic/estroprogestativ pentru substitu ie hormonal n raport cu perioada amenoreei. TH influen eaz endometrul n mod variat dup situa ia histopatologic - proliferare, (37) transformare secretorie sau atrofie situa ia de atrofie se instaleaz la un interval mediu de 2 ani de amenoree. Medicul trebuie s aleag pentru femeile cu uter intact cu amenoree de 1 an pn la 2 ani preparate pentru administrare secven ial, cu progesteron/progestativ 10-14 zile. TH influen eaz endometrul n mod variat dup situa ia histopatologic - proliferare, transformare secretorie, sau atrofie; progestativul/progesteronul previne (29, 37) hiperplazia/cancerul endometrial. Medicul trebuie s aleag pentru femeile cu uter intact cu amenoree de peste 2 ani preparate pentru administrare continuu-combinat cu estrogen si progesteron/progestativ zilnic. Se apreciaz c dup 2 ani de la instalarea menopauzei endometrul este atrofic i (24) TH continuu - combinat indicat. Se recomand medicului s indice medicamente adjuvante: Suplimentare cu calciu Suplimentare cu vitamina D3 Suplimentare cu vitamina E Suplimente de acid folic, vitamin B6
.(7)
A Ib
Standard
A Ib
Argumentare
Standard
A Ib
Argumentare
>Recomandare
>Op iune
Argumentare
Medicul poate s indice femeilor nefumtoare, sntoase, ntre 35 -50 ani cu sindrom climacteric estrogeni sintetici (2 g ethinylestradiolum) + progestativ/zilnic x 28 zile, sub forma de contraceptiv oral combinat. Terapia cu COC controleaz sindromul climacteric, este urmat de hemoragia de (71, 79) priva ie estroprogesteronic i previne cancerul endometrial. Medicul poate s indice tratamente cu administrare vaginal (altele dect cele estroprogesteronice): promestrienum topice vaginale
A Ib
>Op iune
6.6 6.6.1 Standard Argumentare
Regimuri de terapie hormonal la menopauz Alegerea ntre terapia cu estroprogestative sau numai cu estrogeni
Femeilor cu uter intact, medicul trebuie s le administreze obligatoriu i progestativ/progesteron. Administrarea progestativului/progesteronului evita riscul de hiperplazie/carcinom (29, 37) endometrial.
A Ia
Pagina 14 din 36
Medicul trebuie sa indice tratament numai cu estrogeni la femeile care au suferit histerectomie. Progestativ/progesteron se adaug la terapia cu estrogeni pentru protec ia (24, 29) endometrului de hiperplazie i cancer.
A Ia
6.6.2 Standard Argumentare
Alegerea ntre terapia hormonal pe termen scurt sau termen lung
TH pe termen scurt reprezint strategia care trebuie aleas de medic pentru pacientele cu valuri de cldur moderate/severe. [63] TH trebuie ini iat acestor paciente, cu explicarea complet a riscurilor (n WHI pacientele au fost urmrite numai pe interval de 5,2 ani, interval n care s-au nregistrat creteri mici, dar semnificative, ale efectelor adverse, cum am artat mai sus). Se apreciaz c folosirea de maxim 5 ani este fr riscuri. Medicul trebuie s ntrerup TH n cazul aparitiei sub TH a: trombozelor venoase profunde infarctului miocardic accidentului vascular cerebral modificrilor metabolice cu risc crescut ateromatos
(33)
A Ia
Standard
Argumentare
cancerului mamar TH crete riscul ateromatozei, a accidentelor trombotice, coronariene, cerebrale, a (53, 63, 69, 70) cancerelor hormono-dependente. Medicul poate sa indice oprirea TH brusc sau lent. Nu exista date care s compare aceste dou strategii.
Ib
6.6.3 Op iune Argumentare
Alegerea ntre terapia secven ial sau continuu - combinat n cadrul terapiei estro-progesteronice
Cnd se folosete terapia combinat, medicul poate opta pentru administrarea progestativului/progesteronului secven ial sau continuu (vezi Anexa 3 ). Progesteronul/progestativul este necesar protectiei endometrului de (29, 37) hiperplazie/cancer. n cazurile n care progestativul este dificil de tolerat, medicul poate administra progestativul - necesar protec iei endometrului de hiperplazie i cancer, sub forma (24, 101) MPA 10 mg/zi timp de 14 zile la fiecare 3 luni, formul n care prin administrarea ciclic pe termen lung se poate crete toleran a.
A Ib
>Op iune
6.7 6.7.1 Standard
Conduita n cazul efectelor adverse Efecte adverse ale terapiei hormonale
Medicul trebuie s informeze pacienta c cele mai frecvente efecte secundare ale estrogenilor sunt: grea cefalee tensiune mamar sngerare vaginal
Pagina 15 din 36
Standard
Medicul trebuie s informeze pacienta c efectele secundare asociate progestativului sunt: tensiune mamar cretere ponderal edeme sindrom asemntor celui premenstrual depresie iritabilitate
Recomandare
Dac efectele secundare terapiei hormonale persist, se recomand medicului: s modifice combina ia sau calea de administrare s reduc doza s ntrerup administrarea TH
6.8 Op iune
Alternative la terapia hormonal la menopauz
Medicul poate opta, la femeile cu sindrom climacteric care nu doresc terapia hormonal, pentru recomandarea unuia dintre medicamentele alternative: STEAR - tibolonum SERM - raloxifenum Fitoestrogeni - isoflavonele derivate de soia sau de trifoi, lignani i cumestani androgeni antidepresive: venlafaxinum, paroxetinum sau fluoxetinum
Argumentare
agoniti alfa 2 adrenergici: clonidinum oral Tibolonum-ul combin activitatea estrogenic, progestogenic i o slab ac iune androgenic, avnd efecte benefice n: tratamentul sindromului climacteric, (53) osteoporozei i sexualit ii . Raloxifenum-ul are efect predominent in osteoporoza. (8) (46), Sindromul vasomotor poate beneficia de tratament cu fitoestrogeni (72) antidrepresive sau cu agoniti alfa 2 adrenergici. Terapia cu androgeni este op ional pentru pacientele cu ooforectomie bilateral i cu tulburrile sexualit ii.
(103, 104)
6.9 Standard
Managementul sngerrii anormale/amenoreei sub TH
Medicul trebuie s indice biopsia endometrial la pacientele sub TH la menopauz, dac: Pacientele sub TH secven ial au sngerare neprogramat sau naintea zilei a 6(96) a de progestativ
(95)
Pacientele sub TH continuu - combinat, sngereaz dup 6-9 luni de tratament Pacientele sngereaz dup instalarea amenoreei
(93)
Pacientele sub TH continuu - combinat sngereaz abundent, mai mult dect n (95, 97) perioada menstrual natural
>Recomandare
Dac biopsia endometrial arat endometru proliferativ, se recomand medicului s dubleze doza de progestativ/progesteron, sau pacienta poate fi trecut pe regim (98) secven ial. La pacientele cu sngerare anormal sub TH se recomand medicului s indice ultrasonografie transvaginal, considernd ca limit pentru grosimea endometrului n (99) dublu strat valoarea de 4 mm. Aceast limit are valoare predictiv negativ de 99% la femei sub TH continuu (100) combinat.
>Recomandare
A Ib
Argumentare
Pagina 16 din 36
Recomandare
La pacientele cu o grosime endometrial > 4mm sub TH continuu - combinat se (24, 86, 100) recomand medicului s biopsieze endometrul. Dac sub regimul continuu - combinat apare sngerare excesiv (mai mare dect n perioada reproductiv) sau dac apare sngerare naintea zilei a 6-a sub regimul (24) secven ial, medicul trebuie s efectueze biopsia endometrial.
Standard
6.10 Recomandare
Recomandri terapeutice la menopauz
Se recomand ca medicul s indice tratamentul simptomatologiei menopauzei.
6.10.1 Recomandare Argumentare
Simptomele neurovegatative
Se recomand ca medicul sa trateze simptomele neurovegatative: valuri de cldur, transpira ii nocturne, insomnie, iritabilitate, depresie. (63) TH controleaz sindromul climacteric.
A Ib A Ia A Ib
La femeile cu simptome neurovegatative moderate i severe, medicul trebuie s indice TH (estroprogestativ/estroprogestogenic). (52, 63) TH reduce semnificativ sindromul climacteric.
Medicul trebuie s indice TH n cea mai redus doz i pentru cel mai scurt interval necesar controlului simptomelor. TH reduce semnificativ sindromul climacteric, fapt dovedit i cu doze hormonale mai (35) (63) mici doze necesare reducerii riscurilor. n cazul pacientelor cu menopauz prematur, se recomand medicului s administreze TH pn la vrsta menopauzei (51-52 ani). O meta-analiza a Cochrane Grup arat c TH sistemic estroprogesteronic reduce semnificativ att frecven a, ct i severitatea valurilor de cldur comparativ cu (52) placebo. (63) n studiul WHI, 2002 s-a constatat reducerea semnificativ a valurilor de cldur, mai ales la cazurile recent n menopauz. Dac femeile cu sindrom vasomotor sunt tinere, ntre 35-50 ani, nefumtoare sntoase, medicul poate s indice terapia cu contraceptive orale combinate (COC). Se explic efectul prin doza mare de estrogen i progestativ din COC, efect asemntor cu placebo, i asemntor cu preparatele propriu-zise de terapie (71, 79) hormonal a menopauzei. La pacientele care refuz TH medicul poate s indice tibolonum pentru terapia sindromului vasomotor de menopauz. Tibolonum-ul este eficient pentru reducerea severit ii i a frecven ei valurilor de (53) cldur i se recomand pentru terapia sindromului vasomotor. Femeilor cu cancer mamar cu sindrom vasomotor medicul poate s indice Venlafaxinum. Venlafaxinum oral: 37,5- 75 mg/zi, s-a dovedit a reduce semnificativ simptomele vasomotorii vs. placebo, la femei cu istoric de cancer de sn sau care au refuzat TH (26) cu estroprogestative. Femeilor cu cancer mamar cu sindrom vasomotor medicul poate s indice Paroxetinum.
A Ia
A Ib
A Ib
A Ib
>Op iune
Pagina 17 din 36
Argumentare
Paroxetinum-ul n doz de 12,5- 25 mg/zi, poate fi recomandat deoarece n studii RCT s-a dovedit a controla sindromul vasomotor menopauzal, comparativ cu (72) placebo. Femeilor cu cancer mamar cu sindrom vasomotor medicul poate s indice Fluoxetinum. Fluoxetinum-ul s-a dovedit n studii RCT c reduce semnificativ simptomele (45) vasomotorii vs. placebo. Rezultatele sunt mai pu in bune dect cele cu venlafaxinum. Medicul poate s indice Clonidinum (agonist alfa 2 adrenergic) pentru sindromul vasomotor al femeilor menopauzale, care refuz sau au contraindica ii la TH. (79) Studii RCT arat reducerea frecven ei valurilor de cldur la femei sntoase.
Ib
A Ib
A Ib A Ib
>Op iune
Argumentare
Fitoestrogenii (isoflavonele, derivate de soia sau de trifoi, lignani i cumestani) pot fi recomanda i de ctre medic, femeilor cu sindrom vasomotor care refuz sau au contraindica ii la terapia hormonal. Sunt studii RCT limitate asupra eficacit ii i siguran ei pe termen lung a unor tratamente cu fitoestrogeni n alimente sau preparate farmaceutice. Despre extractele de black cohosh: un studiu RCT dublu - orb, placebo - control la 69 femei cu istoric de cancer de sn tratate 60 zile cu black cohosh nu a artat (45) (11) superioritatea acesteia fapt confirmat de un review sistematic. (46) O meta-analiz arat c dieta cu soia, extractele de soia i de red clover (trifoi) nu amelioreaz valurile de cldur sau alte simptome menopauzale vs. placebo.
Ia
6.10.2 Recomandare
Tulburrile genito- urinare
Se recomand ca medicul s trateze tulburrile genito-urinare induse de menopauz (uscciune vaginal, dispareunie, mic iuni imperioase/incontinen urinar, infec ii (12, 102) urinare recurente), prin estrogeni administra i pe cale vaginal. Medicul poate recomanda femeilor cu atrofie vaginal administrarea de promestrienum sau de preparate nehormonale de uz vaginal, cu efect de cretere a troficit ii vaginale. Se recomand medicului a indica femeilor susceptibile de infec ii urinare recurente terapia vaginal cu estrogeni pe termen de 6-8 luni. (12) Pentru a scdea recuren ele de infec ii de tract urinar.
>Op iune
A Ia B
Standard
Medicul trebuie s nu indice terapia oral cu estrogeni pentru preven ia infec iilor (12) recurente ale tractului urinar. Medicul poate recomanda terapia oral/vaginal cu estrogeni, alturi de alte terapii non-hormonale pentru incontinen a urinar la menopauz. Medicul poate recomanda tibolonum pentru reducerea uscciunii vaginale la (53) menopauz.
>Op iune
>Op iune
Osteoporoza de menopauz
Medicul trebuie s previn i trateze osteoporoza printr-o abordare interdisciplinar. Pierderea de os la perimenopauz, menopauz i postmenopauz poate fi (5, 9) prevenit. Pagina 18 din 36
A Ib
Medicul trebuie s nu recomande TH ca terapie de prim linie n preven ia i terapia osteoporozei. (13, 81) WHI (2002, 2003) arat beneficiile TH n ceea ce privete osteopenia i riscul fracturar. Medicul trebuie s recomande Raloxifenum oral pentru preven ia i terapia osteoporozei de menopauz. Numeroase studii RCT , RUTH, MORE arat c SERM cresc densitatea osoas (cu 2-3%) vertebral, a oldului, scad riscul de fractur vertebral (nu i non-vertebral), fr a avea efecte adverse metabolice scad colesterolul total i (20) LDL- colesterolul, nu cresc HDL-colesterolul ; nu reduc numrul atacurilor cardiace; nu crete rata de hiperplazii endometriale sau de sngerri vaginale.
(20) (25) (8, 9, 10)
A Ib
A Ib
Nu au influen pe sindromul vasomotor sau pe tulburrile genito-urinare, cu (11) posibila cretere a valurilor de cldur n unele cazuri. Raloxifenum-ul scade riscul de cancer de sn tamoxifenum-ul.
(10) (9, 10, 8)
asemntor cu
Raloxifenum-ul crete riscul trombo-embolic i riscul de accidente vasculare cerebrale fatale ceea ce determin ca efectele de preven ie a cancerului mamar s fie reduse de aceste riscuri.
Se recomand medicului a indica bifosfonatele femeilor n menopauz (acidum alendronicum). Se asociaz cu creterea densit ii osoase i scad fracturile vertebrale (cu 40-50%) i de old. Sunt aprobate pentru preven ie i terapia osteoporozei. Spre deosebire de TH nu exist studii care s arate c ele reduc riscul fracturar la femei cu densitate osoas normal. Medicul trebuie s recomande femeilor la menopauz suplimentare de calciu. Necesarul de calciu crete la menopauz, datorit reducerii absorb iei i pierderii renale prin scderea estrogenilor. (7) Necesarul zilnic este de 1200-1500mg/zi. Crete efectele protective ale estrogenilor asupra oaselor i un aport suficient de (7) calciu este esen ial terapiei n cazul osteoporozei instalate. Este benefic i n alte patologii non-scheletice ca hipertensiunea primar, cancerul colorectal, obezitatea, nefrolitiaza, efecte care nu sunt suficient de bine elucidate. Medicul trebuie s recomande femeilor la menopauz suplimentare de vitamin D. Administrarea adecvat de vitamina D este necesar ob inerii beneficiilor nutri ionale (7) ale calciului. Nivelul seric de 30 ng/mL de 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] se (7) atinge cu un aport oral de minim 400-600 UI/zi. Medicul poate recomanda Stron ium ranelate n preven ia i terapia osteoporozei la menopauz. Nu este disponibil n Romnia.
A Ib
Op iune
Calitatea vie ii la femeile n menopauz sub terapia hormonal
Medicul trebuie s nu recomande TH pentru mbunt irea calit ii vie ii femeilor la menopauz, dei TH are efecte benefice. WHI nu a relevat nici un efect semnificativ asupra strii de sntate general, fiziologiei, durerilor, strii de energie, adaptrii sociale i mentale, cogni iei sau satisfac iilor sexuale la femei sub TH fa de placebo. Este de luat n seam c (63, 81) studiul nu a inclus femei cu simptomatologie sever de menopauz. Pagina 19 din 36
A Ib
Mortalitatea femeilor la menopauz i terapia hormonal
Medicul trebuie s nu recomande TH pentru scderea mortalit ii femeilor la menopauz. n studiul WHI nu a reieit nici o diferen n mortalitate ntre femeile tratate hormonal (63, 81) i placebo.
A Ib
7 URMRIRE I MONITORIZARE
Standard Argumentare Medicul trebuie s urmreasc i s monitorizeze anual, TH sau alternativa ei la pacientele aflate la menopauz. (46, 49, TH i alternativele ei au beneficii i riscuri variabile n raport cu intervalul de folosire.
52, 53, 55, 60, 63)
A Ib
Op iune
Medicul poate reevalua necesitatea continurii TH la intervale de 6 luni.
E A
Standard
n cadrul vizitei anuale medicul trebuie s efectueze urmrirea pacientelor, viznd urmtoarele obiective: discutarea evolu iei simptomatologiei pentru care s-a nceput terapia efectuarea examenului clinic general efectuarea examenului genito-mamar efectuarea examenului citologic Babe-Papanicolau efectuarea examenului mamografic evaluarea ecografic a grosimii endometrului determinarea glicemiei determinarea LDL colesterol determinarea trigliceridelor
Argumentare
determinarea transaminazelor TH are beneficii i riscuri de ateromatoza, tromboembolie, afectare hepatic, dezvoltare (28, 34, 37, 49, 53, 63) de cancere hormono-dependente. Se recomand medicului s indice efectuarea (falange/calcaneu/coloan vertebral). (63) TH previne i trateaza osteoporoza de menopauz. osteodensitometriei
Ia
A Ib
8 ASPECTE ADMINISTRATIVE
Recomandare Se recomand ca fiecare unitate medical care efectueaz tratamentul menopauzei s redacteze protocoale proprii bazate pe prezentele standarde.
Pagina 20 din 36
9 BIBLIOGRAFIE
Introducere Acs N, Vajo Z, Miklos Zsuzsanna, Paulin F, et al (2000) - Postmenopausal Hormone Replacement Therapy and Cardiovascular Mortality in Central-Eastern Europe The Journals of Gerontology Series A. Biological Sciences and Medical Sciences; 55: M160-M162. 2. North American Menopause Society (2005) - USA management in menopause. www.menopause.org. 3. American Cancer Society (2002) - Special Section: Colorectal Cancer and Early Detection. Cancer Facts & Figures. 4. Godsland FI, Crook D, Stevenson JC, Collins P, Rosano GMC, Lees B, Sidhu M, Poole Wilson PA (1995)The insulin resistence syndrome in postmenopausal women with cardiological syndrome X. Br.Heart J:74: 47-52. 5. Godsland FI, Stevenson JC (1995) Insulin resistence: syndrome or tendency. Lancet: 346: 100-103. 6. Grady D, Rubin SM, Petitti DB, Fox CS, Black D, Ettinger B, et al (1992 ) - Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med: 117: 1016-37. 7. Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA (1997) - Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med: 336: 1769-1775. 8. Ho JE, Mosca L - Postmenopausal hormone replacement therapy and atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep: 2002, 4 (5): 387-95. 9. Meade TW, Dyer S, Howarth DJ, Imeson JD, Stirling Y (1990) Antithrombin III and procoagulant activity: sex differences and effects of the menopause. Br J. Haematol: 74: 77- 81. 10. McKinlay MS, Brambilla DJ, Posner JD (1992) - The normal menopause transition. Maturitas 14, 105-15. 11. Stevenson JC, Flather M, Collins P (2000) - Coronary heart disease in women. N Engl J Med; 343:18913. 12. Winkler UH (1992) Menopause, hormone replacement therapy and cardiovascular disease: a review of haemostareological findings. Fibrinolysis: 6 (suppl 3): 5-10. Metodologie de elaborare 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Asocia ia Medical de Menopauz din Romnia (AMMR) - Consensul privind terapia hormonal pentru menopauz al Asocia iei Medicale de Menopauz din Romnia. Sinaia, 27-29 februarie 2004. European Menopause and Andropause Society (EMAS) Consensus on hormone therapy in postmenopausal women. EMAS Congress, Bucharest (Romania), May 2003. The position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2004 Jan-Feb;11(1):11-33. South African Menopause Society Council- Consensus statement on menopausal hormone therapy SAMJ 2004; 94: 760-762. International Menopause Society - Consensus on hormone therapy in postmenopausal women. International Congress on Menopause, Buenos- Aires (Argentina), October 2005. Gompel Anne, Barlow D, Rozenberg S, Skouby SO - The EMAS Executive Committe Updating The EMAS 2004/2005 clinical reccomendations on postmenopausal therapy following the recent publications: WHI and Nurses Health Study. Maturitas, vol. 55 , issue 1, 1-5, 20 August 2006. Maia H Jr., Albernaz MA, Baracat E.C, Barbosa I.C, Bossemeyer R, et al- Latin American position on current status of hormone therapy during the menopausal transition and thereafter. Maturitas, vol. 55 , issue 1, 5-13, 20 August 2006. th International Menopause Society- Statement on hormone therapy in postmenopausal women. The XVIII FIGO World Congress on Obstetrics and Gynecology, Kuala- Lumpur (Malaysia) November 2006. Evaluare i diagnostic. Conduit. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Adami H-O, Persson I, Hoover R, Schairer Catharine, Bergkvist L (1989)- Risk of cancer in women receiving hormone replacement therapy. Int.J. Cancer; 44: 833-839. Adams MR, Kaplan JR, Manuck SB, Koritinik DR, Parks JS, Wolfe MS, Clarkson TB (1990) - Inhibition of coronary artery atherosclerosis by 17- estradiol in ovariectomized monkeys. Lack of an effect of added progesterone. Arteriosclerosis. 10: 10511057. Adams RM, Register C T, Golden L Deborah, Wagner D Janice, Williams J. K (1997) - Medroxyprogesterone Acetate Antagonizes Inhibitory Effects of Conjugated Equine Estrogens on Coronary Artery Atherosclerosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 17: 217-221. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, et al; Women's Health Initiative Investigators. (2003) - Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: the Women's Health Initiative randomized trial. JAMA 290: 1739-48. Bagger YZ, Tank LB, Alexandersen P, Hansen HB, Mllgaard A, Ravn P, Qvist P, Kanis JA, Christiansen C (2004). Two to three years of hormone replacement treatment in healthy women have long-term preventive effects on bone mass and osteoporotic fractures: the PERF study. Bone; 34: 728-35. Barber B, Daley S, O'Brien J. (2005) Dementia. In Menopause, postmenopause and ageing. Eds Keith L, Rees M, Mander T. p.20-34 Barclay Laurie (2006) - Updated Position Statement for Calcium Intake in Postmenopausal Women. Menopause; 13: 859-862. Pagina 21 din 36 1.
8.
9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35.
Barrett-Connor E, Grady D, Sashegyi A, Anderson PW, Cox DA, Hoszowski K, Rautaharju P, Harper KD; MORE Investigators (2002) - Raloxifine and cardiovascular events in osteoporotic postmenopausal women: four-year results from the MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) randomized trial. JAMA; 287: 847857. Barrett-Connor E, Cauley JA, Kulkarni PM, Sashegyi A, Cox DA, Geiger MJ. (2004) -Risk-benefit profile for raloxifene: 4-year data from the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) randomized trial. J Bone Miner Res;19:1270-1275. Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, et al. (2006) - Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med; 355:125-137. Borrelli F, Ernst E (2002)- Cimicifuga racemosa: a systematic review of its clinical efficacy. Eur J Clin Pharmacol: 58: 235241. Cardozo L, Bachmann G, McClish D, Fonda D, Birgerson L (1998) - Meta-analysis of estrogen therapy in the management of urogenital atrophy in postmenopausal women: second report of the Hormones and Urogenital Therapy Committee. Obstet Gynecol; 92:722-727. Cauley JA, Robbins J, Chen Z, et al. (2003) - Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density: the Women's Health Initiative randomized trial. JAMA; 290:1729-1738. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al. (2003) - Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women's Health Initiative randomized trial. JAMA ; 289:3243-3253. Clarke SC, Kelleher J, Lloyd-Jones H, et al (2002) - A study of hormone replacement therapy in postmenopausal women with ischaemic heart disease: the Papworth HRT atherosclerosis study. BJO;109:1056-1062. Collaborative Group on Hormone Factors in Breast Cancer (1997)- Breast cancer and HRT. Lancet: 350; 1047-59. Compston Juliet (2005)- Guidelines for the management of osteoporosis: the present and the future Osteoporosis International Journal vol 16, no. 10. Curb J. D, Prentice LR, Bray P, Langer DR, Van Horn Linda, Barnabei M.Vanessa, et al (2006) - Venous Thrombosis and Conjugated Equine Estrogen in Women Without a Uterus. Arch Intern Med;166: 772-780. Cushman M, Legault C, Barrett-Connor E, et al. Effect of postmenopausal hormones on inflammationsensitive proteins: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Study. Circulation. 1999; 100: 717722 Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, et al. (1997) - Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med; 337:16411647. de Vries CS, Bromley S.E, Farmer RDT (2006) - Myocardial infarction risk and hormone replacement therapy. Differences between produces. Maturitas, 53, 3, 343-351. Douketis J (2005) - Hormone replacement therapy and risk for venous thromboembolism: what's new and how do these findings influence clinical practice? Curr Opin Hematol; 12 (5): 395-400. Espeland MA, Rapp SR, Shumaker SA,et al (2004) - Women's Health Initiative Memory Study. Conjugated equine estrogens and global cognitive function in postmenopausal women: Women's Health Initiative Memory Study. JAMA; 291: 2959-68. Ettinger B, Li DK, Klein R (1998) - Unexpected vaginal bleeding and associated gynaecologic care in postmenopausal women using hormone replacement therapy; comparison of cyclic versus continuos combined schedules. Fertil- Steril, 69(5), 865-9. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. (1999) - Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. JAMA; 282:637-645. Evans ML, Pritts E, Vittinghoff E, McClish K, Morgan KS, Jaffe RB. (2005) Management of postmenopausal hot flushes with venlafaxine hydrochloride: a randomized, controlled trial. Obstet Gynecol;105:161-166. Fernandez E , Franceschi Silvia, La Vecchia C (2000) Colorectal cancer and hormone replacement therapy. A review of epidemiologic studies. J Br Meno Soc: 6:1: 8-14. Garg PP, Kerlikowske K, Subak L, Grady D (1998) - Hormone replacement therapy and the risk of epithelial ovarian carcinoma: a meta-analysis. Obstet Gynecol; 92 (3): 472-9 Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, Ernster V, Petiti D- HRT and endometrial cancer risk, a meta analysis. Obst. - Gynecol.,1995, 85, 304-313 Greendale GA, Reboussin BA, Sie A et al for the Postmenopausal Estrogen / Progestin Interventions (PEPI) Investigators (1999). Effects of estrogen and estrogen-progestin on mammographic parenchymal density. Ann Intern Med; 130: 262-9. Greendale GA, Reboussin BA, Slone S, et al. (2003) - Postmenopausal hormone therapy and change in mammographic density. Natl Cancer Inst; 95: 30-37. Grodstein F, Colditz GA, Stampfer MJ (1994) - Postmenopausal hormone use and cholecystectomy in a large prospective study. Obstet Gynecol: 83:5-11. Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA, et al for Nurses Health Study (1997) - Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med: 336 (25): 1769-75. Grodstein F, Newcomb PA, et al. (1999) - Postmenopausal hormone therapy and the risk of colorectal cancer: A review and meta-analysis. Am J Med. 106: 574-582. Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ (2006) - Hormone therapy and coronary heart disease: the role of time since menopause and age at hormone initiation. J Women's Health ; 15:35-44. Pagina 22 din 36
36. Herrigton DM, Fong J, Sempos CT (1998) Comparison of the Estrogen/Progestin replacement Study (HERS) cohort with coronary disease from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Amer. Heart J:136: 115-124. 37. Hill A. Deirdre, Weiss NS, Beresford SA, Voigt LF, Daling JR, Stanford JL, Self S, National Cancer Institute (2000) - Continuous Combined HRT May Decrease Endometrial Cancer Risk . American Journal Obstetrics and Gynecology; 183: 1456-1461. 38. Hodis HN, Mack WJ, Lobo RA, et al (2001) - Estrogen in the prevention of atherosclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med, 2001;135: 939-953. 39. Hodis HN, Mack WJ, Azen SP, Lobo RA, et al for Women's Estrogen-Progestin Lipid-Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial Research Group (2003)- Hormone therapy and the progression of coronaryartery atherosclerosis in postmenopausal women. N Engl J Med.; 349 (6): 535-45. 40. Hoibraaten E, Abdelnoor M, Sandset PM (1999) - Hormone replacement therapy with estradiol and risk of venous thromboembolism: a population-based case-control study. Thromb Haemost: 82 (4): 1218-21. 41. Hsia J, Langer RD , Manson JE, et al. (2006) - Conjugated equine estrogens and coronary heart disease. Arch Intern Med; 166:357-65. 42. Hulley S, Grady Deborah, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B; Vittinghoff E for the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group - Randomized Trial of Estrogen Plus Progestin for Secondary Prevention of Coronary Heart Disease in Postmenopausal Women. (1998) Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women.JAMA, Vol. 280 No. 7, 605-613. 43. Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E, et al, for the HERS Research Group (2002) - Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study Follow-up (HERS II). JAMA; 288:58-66. 44. Jacobson JS, Troxel AB, Evans J et al. (2001) - Randomized trial of black cohosh for the treatment of hot flashes among women with a history of breast cancer. J Clin Oncol;19:27392745. 45. Kimmick GG, Lovato J, McQuellon R, Robinson E, Muss HB. (2006) - Randomized, double-blind, placebocontrolled, crossover study of sertraline (Zoloft) for the treatment of hot flashes in women with early stage breast cancer taking tamoxifen. Breast J; 12:114-122. 46. Krebs EE, Ensrud KE, et al. (2004)- Phytoestrogens for Treatment of Menopausal Symptoms: A Systematic Review. Obstet Gynecol 104: 824-836. 47. Lacey J, Mink Pamela, Lubin HJ, Sherman EM, Troisi Rebecca, Hartge Patricia, Schtzkin A, Schairer Catherine (2002) - Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian cancer. JAMA: 288 (3): 334-341. 48. Lacut K, Oger E, Abalain JH, et al; SARAH Investigators (2004) - Effects of oral and transdermal 17 betaestradiol combined with progesterone on homocysteine metabolism in postmenopausal women: a randomised placebo-controlled trial. Atherosclerosis; 174 (1):173-80. 49. Langer RD, Pradhan AD, Lewis CE, Manson JE, Rossouw JE, Hendrix SL, LaCroix AZ, Ridker PM (2005) Baseline associations between postmenopausal hormone therapy and inflammatory, haemostatic, and lipid biomarkers of coronary heart disease. The Women's Health Initiative Observational Study. Thromb Haemost.; 93(6):1108-16. 50. La Vecchia C, Brinton LA, McTiernan A (2002) - Cancer risk in menopausal women. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol; 16:293-307. 51. Lethaby A, Suckling J, Barlow D, Farquhar CM, Jepson RG, Roberts H. (2004) - Hormone replacement therapy in postmenopausal women: endometrial hyperplasia and irregular bleeding (Cochrane Review). The Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 3. 52. MacLennan AH, Broadbent JL, Lester S, Moore V (2004) - Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst Rev. 53. Million Women Study Collaborators (2003) - Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet; 362: 419-427. 54. Modena MG, Sismondi P, Mueck AO, Kutten F, Lignieres B, Verhaeghe J, Foidart JM, Caufriez A, Genazzani AR, The TREAT (2005) - New evidence regarding hormone replacement therapies is urgently required transdermal postmenopausal hormone therapy differs from oral hormone therapy in risks and benefits. Maturitas 52-55. 55. Mosca L, Appel LJ, Benjamin EJ, Berra K, Chandra-Strobos N, Fabunmi RP, Grady D, Haan CK, Hayes SN, Judelson DR, Keenan NL, McBride P, Oparil S, Ouyang P, Oz MC, Mendelsohn ME, Pasternak RC, Pinn VW, Robertson RM, Schenck-Gustafsson K, Sila CA, Smith SC Jr, Sopko G, Taylor AL, Walsh BW, Wenger NK, Williams CL (2004). Evidence-based guidelines for cardiovascular disease prevention in women. Circulation; 109: 672693. 56. Oger E, Alhenc - Gelas M, Plu-Bureau G, Mennen L, Cambillau M, Guize L, Pujol Y, Scarabin PY (2001) Association of circulating cellular adhesion molecules with menopausal status and hormone replacement therapy. Time-dependent change in transdermal, but not oral estrogen users. Thromb Res; 101 (2): 35-43. 57. Oger E, Alhenc - Gelas M, Lacut K, Scarabin PY, Mottier D, et al SARAH Investigators (2003) - Differential effects of oral and transdermal estrogen/progesterone regimens on sensitivity to activated protein C among postmenopausal women: a randomized trial. Atheroscl. Thromb Vasc Biol; 23(9):1671-6. 58. Phillips LS, Langer DR (2005) - Emory and UCSD Researchers Offer New Unifying Hypothesis to Guide Postmenopausal Hormone Therapy. Fertility and Sterility.
Pagina 23 din 36
59. Rasgon NL, Magnusson C, Johansen A L, et al. (2005) - Endogenous and exogenous hormone exposure and risk of cognitive impairment in Swedish twins: a preliminary study. Psychoneuroendocrinology; 30: 55867. 60. Riggs BL, Hartmann LC. (2003) - Selective estrogen-receptor modulators- mechanisms of action and application to clinical practice. N Engl J Med.; 348: 618629. 61. Riman T, Dickman PW, Nilsson S, Correia N, Nordlinder H, Magnusson CM, Weiderpass E, Persson IR (2002) - Hormone replacement therapy and the risk of invasive epithelial ovarian cancer in Swedish women J Natl Cancer Inst; 94 (7): 497-504. 62. Rodriguez Carmen, Calle EE, Coates RJ, Miracle-McMahill HL, Thun MJ, Heath CW Jr (1995) Estrogen replacement therapy and fatal ovarian cancer. Am J Epidemiol 1; 141 (9): 828-35. 63. Roussouw JE, Prentice RL et al (2002) Risks and benefits of estrogen plus progestins in healthy postmenopausal women: principal results from the WHI randomized controlled trial. JAMA: 288: 321- 333. 64. Salpeter E, Salpeter Shelley (2004)- HRT may Prevent Heart Attacks; Women Ivanhoe Newswire. 65. Sesso HD, Paffenbarger RS, Ha T, et al. (1999) - Physical activity and cardiovascular disease risk in middleaged and older women. Am J Epidemiol;150: 40816. 66. Shaywitz SE, Shaywitz BA, Pugh KR, et al (1999) - Effect of estrogen on brain activation patterns in postmenopausal women during working memory tasks. JAMA;281:1197-202. 67. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. (2002) - Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet; 360: 162330. 68. Shumaker SA, Legault C, et al. (2003) - Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Womens Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 289(20):2651-62. 69. Simon JA, Hsia J, Cauley JA, et al. (2001) - Postmenopausal hormone therapy and risk of stroke: the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS). Circulation; 103:638-642. 70. Smith NL, Heckbert SR, Lemaitre RN, Reiner AP, Lumley T, Weiss NS, Larson FB, Rosendaal FR, Psaty BM (2004) - Esterified estrogens and conjugated equine estrogens and the risk of venous thrombosis JAMA; 292 (13): 1581-7. 71. Socit dObsttrique et Gynecologie de Canada (SOGC) (1998) - Hormone Replacement Therapy: an update the benefits of HRT and counseling issues related to breast cancer. SOGC Clinical Practice Guidelines. Policy statement no.73. 72. Stearns V, et al. (2003) - Paroxetine controlled release in the treatment of menopausal hot flashes: A randomized controlled trial. JAMA, 289(21): 28272834. 73. Stefanick ML, Anderson GL, Margolis KL, et al. (2006) - Effects of conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA; 295:1647-57. 74. Stevenson J (2005) - Hormone replacement therapy and cardiovascular disease. The Obstetrician & Gynecologist, 7 (1), 1-4. 75. Stevenson JC on behalf of the International Consensus Group on HRT and Regulatory Issues (2006) - HRT, osteoporosis and regulatory authorities. Quis custodiet ipsos custodes? Hum Reprod 76. Straczek C, Oger E, Yon de Jonage - Canonico MB, Plu-Bureau G, Scarabin PY et al, Estrogen and THromboEmbolism Risk (ESTHER) Study Group (2005) - Prothrombotic mutations, hormone therapy, and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration. Circulation; 112 (22): 3495-500. 77. Suckling J, Lethaby A, Kennedy R (2003) - Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev; 4. 78. Swegle JM, Kelly MW. (2004) - Tibolone: a unique version of hormone replacement therapy. Ann Pharmacother; 38: 874-81. 79. The North American Menopause Society (2004) - Treatment of menopause-associated vasomotor symptoms: position statement of The North American Menopause Society. Menopause Jan-Feb;11(1):11-33. 80. The Writing Group for the PEPI Trial (1995) - Effects of estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA, 273:199- 208. 81. The Women's Health Initiative Steering Committee (2004) - Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA; 291:1701-1712. 82. Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, Sarrel PM, Suissa S, Horwitz RI (2001) - A clinical trial of estrogen replacement therapy after ischemic stroke. New Engl. J. Med: 345: 1243-49. 83. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, et al. (2006) - Effects of tamoxifen vs. raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial. JAMA; 295: E1-15. 84. von Schoultz E, Rutqvist LE (2005) - Menopausal hormone therapy after breast cancer: the Stockholm randomized trial. J Natl Cancer Inst; 97: 533535. 85. Weiderpass E, Adami HO, Baron JA, Magnusson C, Bergstrom R, Lindgren A, Correia N, Persson I (1999) Risk of endometrial cancer following estrogen replacement with and without progestins. J Natl Cancer Int: 91 (13): 1131-7. 86. Wells M, Sturdee WD, Barlow HD, Ulrich G Lian, O'Brien Karen, Campbell J M, Vessey P M, Bragg JA for the UK Continuous Combined Hormone Replacement Therapy Study Investigators (2002) - Effect on
Pagina 24 din 36
endometrium of long term treatment with continuous combined oestrogen-progestogen replacement therapy: follow up study BMJ; 325. 87. Ylikorkala O, Wahlstrom T, Caubel P, Lane R (2002) - Intermittent progestin administration as part of hormone replacement therapy: long-term comparison between estradiol 1 mg combined with intermittent norgestimate and estradiol 2 mg combined with constant norethisterone acetate. Acta Obstet Gynecol Scand.; 81 (7):654-60. 88. Cicinelli E, Borraccino V, Petruzzi D, Mazzotta N, Cerundolo ML, Schonauer LM. (1996) - Pharmacokinetics and endometrial effects of the vaginal administration of micronized progesterone in an oil-based solution to postmenopausal women. Fertil Steril; 65 (4): 860-2. 89. Cicinelli E, Ziegler D, Bulletti C, Matteo Maria Giuseppina, Schonauer LM, Galantino P (2000) - Direct Transport of Progesterone From Vagina to Uterus: Obstetrics & Gynecology; 95: 403-406. 90. Fitzpatrick LA, Good A (1999)- Micronized progesterone: Clinical indications and comparison with current treatments. Fertility Sterility,: 72(3): 389397. 91. Minkin Marie Jeanne (2004) - Considerations in the choice of oral vs. transdermal hormone therapy: a review. J Reprod Med; 49(4): 311-20. 92. Sunday Lorraine, Tran MM, Krause N. Diana, Duckles P. Sue (2006) - Estrogen and progestagens differentially modulate vascular proinflammatory factors. Am J Physiol Endocrinol Metab, 291: 261-7. 93. Archer DF, Pickar JH, Bottiglioni F (1994) - Bleeding patterns in postmenopausal women taking continuos combined or sequential regimens of conjugated estrogens with medroxyprogesterone acetate, for the Menopause Study Group, Obstetrics & Gynecol, 83, 686-693. 94. Studd JW, Zakaria FBP (1997)- The management of hormone replacement therapy, bleeding and compliace, Gynaecol. Endocrinol., Vol 11, Suppl.2, 5-10. 95. Thomas AM, Hickey M, Fraser IS (2000) - Disturbances of endometrial bleeding with hormone replacement therapy. Hum. Reprod., 15, suppl 3: 7-17. 96. Van de Weijer PHM, Barentsen P (1998)- Estrogen replacement and vaginal bleeding. Menopause Review; vol 3: 13-6. 97. Sturdee DW, Barlow D H, Ulrich LG (1994)- Is the timing of withdrawl bleeding a guide to endometrial safety during sequential oestrogen- progestogen replacement therapy?, Lancet, , 344: 979-82. 98. Whitehead M I, Hillard T C, Crook D (1990) - The role and use of progestogens, Obstet.Gynecol, 75:59-76 99. Karlsson B, Granberg S, Wikland M, Ylstalo P, Torvid K, Marsal K, Valentin L (1995) - Transvaginal ultrasonography of the endometrium in women with postmenopausal bleeding- a Nordic multicenter study. Am.J. of Obstetr.&Gyn, 172, 1488-94. 100. Granberg S, Wickland M, Karlsson B (1991) - Endometrial thickness as measured by endovaginal ultrasound for indentifying endometrial abnormality. Am. J. Obst.Gyn., 164; 47-52. 101. Manuela Russu, D. Hudi (2004)- Supravegherea endometrului sub terapia de substitu ie hormonal la menopauz Revista Societ ii Romne de Obstetric - Ginecologie, Vol LII, Nr. 1, ianuarie martie 2004, 33-37. 102. D. Hudi , Manuela Russu, Ruxandra Dumitrescu, A. Filipescu, Dana Terzea (1997) - Effects of topical treatment with estriol on vaginal blood vessels in menopause. Menopause Review, vol II, No. 2, October 1997, 61. 103. Davis S (1999) - Androgen replacement therapy. A commentary. J. Clin. Endocrinol. Metabol: 84 (6): 18861891. 104. Sherwin B, Gelfand MM (1985) - Androgen enhances sexual motivation in females. A prospective cross-over study of sex stroid administration in the surgical menopause. Psychosomatic Med: 7: 339- 351.
10 ANEXE
Anexa 1. Lista participan ilor la ntlnirea de Consens de la Sinaia, 24 februarie 2007 Anexa 2. Grade de recomandare i nivele ale dovezilor Anexa 3. Op iuni terapeutice la menopauz
Pagina 25 din 36
10.1
Anexa 1. Lista participan ilor la ntlnirea de Consens de la Sinaia, 24 februarie 2007 ef de Lucrri Dr. Daniel Murean Spitalul Jude ean Universitar de Urgen Cluj-Napoca Prof. Dr. Dimitrie Nanu Spitalul Clinic Caritas Bucureti Prof. Dr. Gheorghe Peltecu Spitalul Filantropia Bucureti Conf. Dr. Nicolae Poian Maternitatea Polizu Bucureti Dr. Mircea Preda Spitalul Clinic Prof. Dr. Panait Srbu Bucureti Prof. Dr. Zenovia Florentina Pricop Clinica III, Obstetric-Ginecologie Elena-Doamna" Iai ef de Lucrri Dr. Lucian Pucaiu Spitalul Clinic Jude ean de Urgen Mure Tg. Mure Dr. Carmen Rdulescu Maternitatea Polizu, Bucureti Prof. Dr. Nicolae Rc Comisia OG a Colegiului Medicilor Craiova Conf. Dr. Manuela Russu Spitalul "Dr. I. Cantacuzino" Bucureti ef de Lucrri Dr. Liliana Sachelarie Universitatea Petre Andrei, Facultatea de Medicin Dentar Iai Prof. Dr. Florin Stamatian Spitalul Jude ean Universitar de Urgen Cluj-Napoca Prof. Dr. Adrian Stretean Spitalul Clinic Jude ean Sibiu Prof. Dr. Szab Bla Spitalul Clinic Jude ean de Urgen Mure Tg. Mure Dr. Alma tefnescu Maternitatea Polizu Bucureti Prof. Dr. Vlad Tica Spitalul Clinic Jude ean de Urgen Constan a
Prof. Dr. Virgil Ancr Spitalul Clinic de Urgen Sf. Pantelimon Bucureti Prof. Dr. Gabriel Bnceanu Maternitatea Polizu Bucureti Dr. Gabriela Caracostea Spitalul Jude ean Universitar de Urgen Cluj-Napoca Conf. Dr. Nicolae Cernea Spitalul Universitar Craiova Conf. Dr. Petru Chitulea Comisia OG a Colegiului Medicilor Oradea Dr. tefan Cibian Spitalul Jude ean Alba Alba Iulia Dr. Alexandru Comnescu Spitalul Universitar Craiova ef de Lucrri Dr. Gheorghe Cruciat Spitalul Jude ean Universitar de Urgen Cluj-Napoca Dr. Mihai Dimitriu Spitalul Clinic de Urgen Sf. Pantelimon Bucureti Dr. Laura Giurcneanu Spitalul Filantropia Bucureti Dr. Andreea Grigora Spitalul Clinic Prof. Dr. Panait Srbu Bucureti Prof. Dr. Decebal Hudi Spitalul "Dr. I. Cantacuzino" Bucureti Prof. Dr. Bogdan Marinescu Spitalul Clinic "Prof. Dr. P. Srbu" Bucureti Dr. Oana Mgureanu Maternitatea Polizu Bucureti Dr. Doina Mihilescu Spitalul Universitar de Urgen Elias Bucureti Prof. Dr. Ioan Munteanu UMF V. Babe, Clinica Universitar de ObstetricGinecologie Bega" Timioara
Pagina 26 din 36
Prof. Dr. Radu Vldreanu Spitalul Universitar de Urgen Elias Bucureti Reprezentan i ai institu iilor interna ionale: Dr. Laurian Traian Arghian Fondul ONU pentru Popula ie (UNFPA) Dr. Alexandru Epure Fondul ONU pentru Popula ie (UNFPA) Nicu Fota Funda ia CRED, Centrul Romno-Elve ian pentru Dezvoltarea Sectorului de Sntate Dr. Mihai Horga Fondul ONU pentru Popula ie (UNFPA) Gloria Ionescu Fondul ONU pentru Popula ie (UNFPA) Alina Negraru Funda ia CRED, Centrul Romno-Elve ian pentru Dezvoltarea Sectorului de Sntate
Pagina 27 din 36
10.2
Anexa 2. Grade de recomandare i nivele ale dovezilor
Tabel 1. Clasificarea triei aplicate gradelor de recomandare Standard Standardele sunt norme care trebuie aplicate rigid i trebuie urmate n cvasitotalitatea cazurilor, excep iile fiind rare i greu de justificat. Recomandrile prezint un grad sczut de flexibilitate, nu au for a standardelor, iar atunci cnd nu sunt aplicate, acest lucru trebuie justificat ra ional, logic i documentat. Op iunile sunt neutre din punct de vedere a alegerii unei conduite, indicnd faptul c mai multe tipuri de interven ii sunt posibile i c diferi i medici pot lua decizii diferite. Ele pot contribui la procesul de instruire i nu necesit justificare.
Recomandare
Op iune
Tabel 2. Clasificarea puterii tiin ifice a gradelor de recomandare Grad A Necesit cel pu in un studiu randomizat i controlat ca parte a unei liste de studii de calitate publicate pe tema acestei recomandri (nivele de dovezi Ia sau Ib). Necesit existen a unor studii clinice bine controlate, dar nu randomizate, publicate pe tema acestei recomandri (nivele de dovezi IIa, IIb sau III). Necesit dovezi ob inute din rapoarte sau opinii ale unor comitete de exper i sau din experien a clinic a unor exper i recunoscu i ca autoritate n domeniu (nivele de dovezi IV). Indic lipsa unor studii clinice de bun calitate aplicabile direct acestei recomandri. Grad E Recomandri de bun practic bazate pe experien a clinic a grupului tehnic de elaborare a acestui ghid.
Grad B
Grad C
Tabel 3. Clasificarea nivelelor de dovezi Nivel Ia Nivel Ib Nivel IIa Nivel IIb Dovezi ob inute din meta-analiza unor studii randomizate i controlate. Dovezi ob inute din cel pu in un studiu randomizat i controlat, bine conceput. Dovezi ob inute din cel pu in un studiu clinic controlat, fr randomizare, bine conceput. Dovezi ob inute din cel pu in un studiu quasi-experimental bine conceput, preferabil de la mai multe centre sau echipe de cercetare. Dovezi ob inute de la studii descriptive, bine concepute. Dovezi ob inute de la comitete de exper i sau experien clinic a unor exper i recunoscu i ca autoritate n domeniu.
Nivel III Nivel IV
Pagina 28 din 36
10.3
Anexa 3. TH la menopauz
1. Alegerea terapiei la menopauz Medicul trebuie s aleag din mai multe variante terapeutice n raport cu particularit ile pacientei: istoric, evaluare i diagnostic, riscurile i beneficiile terapiei propuse, rspunsul la tratament. Terapie hormonal de substitu ie A. Estrogeni naturali n preparate cu substan unic: oral transdermic - gel, plasture, matrice implant subcutan vaginal: estriolum, estradiolum B. Progestativ/Progesteron oral vaginal Sistem intrauterin cu progestativ/progesteron C. Medicul trebuie s recomande femeilor n menopauz cu uter intact terapie combinat estroprogesteronic/estroprogestativ pentru substitu ie hormonal n raport cu perioada amenoree. 2. Alegerea ntre terapia secven ial sau continuu - combinat n cadrul terapiei estroprogestative/estro-progesteronice Medicul trebuie s aleag pentru femeile cu uter intact cu amenoree de 1 an pn la 2 ani: I. Preparate pentru administrare secven ial: estrogeni de administrare oral 21-28 zile + progestativ 10-14 zile estrogeni de administrare oral 21- 8 zile + progesteron micronizat/retroprogesteron 10-14 zile administrat oral estrogeni de administrare oral 21-28 zile + progesteron micronizat vaginal 10-14 zile estrogeni de administrare transdermic 21-28 zile + progestativ 10-14 zile estrogeni de administrare transdermic 21-28 zile + progesteron micronizat/retroprogesteron 10-14 zile administrat oral estrogeni de administrare transdermic 21-28 zile + progesteron micronizat vaginal 10- 14 zile
Medicul trebuie s aleag pentru femeile cu uter intact cu amenoree de peste 2 ani: II. Preparate pentru administrare continuu - combinat: estrogeni naturali de administrare oral + progestativ/zilnic x 28 zile estrogeni naturali de administrare oral + progesteron micronizat/retroprogesteron administrat oral/zilnic x 28 zile estrogeni naturali de administrare oral + progesteron micronizat vaginal/zilnic x 28 zile estrogeni naturali de administrare transdermic + progestativ/zilnic x 28 zile estrogeni naturali de administrare transdermic 28 zile + progesteron micronizat/retroprogesteron zilnic x 28 zile Medicul trebuie s recomande femeilor la menopauz histerectomizate, terapie numai cu estrogeni. Estrogeni naturali n preparate cu substan unic: oral transdermic - gel, plasture, matrice implant subcutan Medicul trebuie s trateze femeile la menopauz cu acuze urogenitale, prin terapie estrogenic local nebalansat cu progesteron/progestative: vaginal: estriol, estradiol Medicul trebuie s asocieze la femeia la menopauz cu uter intact, progestativ/progesteron minim 10 zile n condi iile administrrii unui derivat de testosteron administrat transdermic sau injectabil, cnd se indic pentru ameliorarea libidoului.
Pagina 29 din 36
S ERI A G HIDURI C LINICE
PENTRU
O BSTETRI C
G INECOLOGIE
Publica ie aprut cu sprijinul tehnic i financiar al Fondului ONU pentru Popula ie i al Agen iei Elve iene pentru Cooperare i Dezvoltare, Proiectul RoNeoNat.
Agen ia Elve ian de Dezvoltare i Cooperare Proiectul RoNeonat
Pagina 30 din 36
Pagina 31 din 36

Terapia Menopauzei

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Terapia Menopauzei

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Ministerul Snt ii Publice

Comisia Consultativ de Obstetric i Ginecologie

Colegiul Medicilor din Romnia

Societatea de Obstetric i Ginecologie din Romnia

Versiune de lucru. Nu distribui i fr permisiunea editorului.

SERIA GHIDURI CLINICE PENTRU OBSTETRIC I GINECOLOGIE Ghidul 06/Revizia 0 8.03.2007

Grupul de Coordonare a elaborrii ghidurilor

Membrii Grupului Tehnic de Elaborare a ghidului

>Op iune Argumentare

>Op iune Argumentare

Contraindica iile terapiei hormonale la menopauz

6.4 6.4.1 Standard Argumentare

Patologia cardiovascular la menopauz 6.4.2.1 Boala coronarian la menopauz i TH

6.4.2.2 Standard Argumentare

Accidentele vasculare cerebrale (stroke) la menopauz

6.4.2.3 Standard Argumentare

Riscul tromboembolic la menopauz

6.4.3 Recomandare Argumentare

Riscurile de cancer i terapia hormonal la menopauz 6.4.4.1 Hiperplazia i cancerul endometrial

6.4.4.2 Standard Argumentare

Riscul cancerului ovarian sub TH

6.4.4.3 Standard Argumentare

Riscul cancerului mamar sub TH

6.4.4.4 Standard Argumentare

Riscul cancerului colorectal i TH

Alegerea terapiei la menopauz

6.6 6.6.1 Standard Argumentare

6.6.2 Standard Argumentare

Alegerea ntre terapia hormonal pe termen scurt sau termen lung

>Op iune Argumentare

6.6.3 Op iune Argumentare

6.7 6.7.1 Standard

Conduita n cazul efectelor adverse Efecte adverse ale terapiei hormonale

Alternative la terapia hormonal la menopauz

Managementul sngerrii anormale/amenoreei sub TH

Recomandri terapeutice la menopauz

Se recomand ca medicul s indice tratamentul simptomatologiei menopauzei.

6.10.1 Recomandare Argumentare

>Op iune Argumentare

>Op iune Argumentare

>Op iune Argumentare

>Op iune Argumentare

>Op iune Argumentare

Tulburrile genito- urinare

6.10.3 Standard Argumentare

6.10.4 Standard Argumentare

Calitatea vie ii la femeile n menopauz sub terapia hormonal

6.10.5 Standard Argumentare

Mortalitatea femeilor la menopauz i terapia hormonal

Medicul poate reevalua necesitatea continurii TH la intervale de 6 luni.

Anexa 2. Grade de recomandare i nivele ale dovezilor

Nivel III Nivel IV

S ERI A G HIDURI C LINICE

Agen ia Elve ian de Dezvoltare i Cooperare Proiectul RoNeonat

You might also like