ApoptosisA apoptose uma via de morte celular que induzida por um programa de suicdio estritamente regulada em que as clulas

as destinadas a morrer activar enzimas que degradam o DNA das clulas prpria nuclear e protenas nucleares e citoplasmticos. As clulas apoptticas dividir-se em fragmentos, chamados corpos apoptticos, que contm pores do citoplasma e ncleo. A membrana plasmtica da clula apopttica e corpos permanece intacto, mas a sua estrutura alterada de tal forma que estes se tornam "saboroso" alvos para fagcitos. A clula morta e seus fragmentos so rapidamente devorados, antes de o contedo ter vazado e, portanto, a morte celular por esta via no provocam uma reao inflamatria no hospedeiro. O processo foi reconhecido em 1972 pela aparncia distinta morfolgica da membrana ligados fragmentos derivados de clulas, e nomeado aps a designao grega para "cair fora" 37. Ele foi rapidamente apreciado que a apoptose foi um nico mecanismo de morte celular, diferente da necrose , que caracterizada pela perda da integridade da membrana, a digesto enzimtica de clulas, o vazamento do contedo celular e, frequentemente, uma reaco do hospedeiro (ver fig. 1-8 e Tabela 1-2). No entanto, apoptose e necrose, por vezes, coexistem e apoptose induzida por alguns estmulos patolgicos podem evoluir para necrose.CAUSAS DA APOPTOSEA apoptose ocorre normalmente tanto durante o desenvolvimento e toda a vida adulta, e serve para eliminar as clulas no desejadas, idade ou potencialmente prejudicial. tambm um evento patolgico quando as clulas doentes tornam-se danificado alm do reparo e so eliminados.Apoptose em Situaes FisiolgicasMorte por apoptose um fenmeno normal que serve para eliminar clulas que j no so necessrios, e para manter um nmero constante de vrias populaes de clulas em tecidos. importante nas seguintes situaes fisiolgicas: A destruio programada de clulas durante a embriognese, incluindo implantao, organognese, a involuo do desenvolvimento e metamorfose. O termo "morte celular programada" foi originalmente cunhado para denotar a morte de tipos de clulas especficos, por vezes, definidas durante o desenvolvimento de uma apoptose organism.38 um termo genrico para este padro de morte celular, independentemente do contexto, mas muitas vezes usado como sinnimo de "morte celular programada." Involuo de tecidos hormnio-dependentes, com o cancelamento de hormnios, como a decomposio das clulas do endomtrio durante o ciclo menstrual, atresia folicular ovariana na menopausa, a regresso da mama em lactao aps o desmame, e atrofia da prstata aps a castrao. perda de clulas em populaes de clulas em proliferao, tais como linfcitos imaturas na medula ssea e do timo que no conseguem expressar receptores de antignios teis (Captulo 6), linfcitos B em centros germinais e clulas epiteliais em criptas intestinais, de modo a manter um nmero constante (homeostase). Eliminao de potencialmente prejudiciais linfcitos auto-reactivos, quer antes ou depois de ter terminado a sua maturao, de modo a evitar reaces contra prprios tecidos (Captulo 6). morte das clulas hospedeiras que ter servido o seu propsito til, tal como neutrfilos em uma resposta inflamatria aguda, e os linfcitos no final de uma resposta imune. Nessas situaes, as clulas em apoptose, porque eles so privados de sinais de sobrevivncia necessrios, tais como fatores de crescimento. Ligao Integrao: A apoptose no desenvolvimento dos membrosTomado de Embriologia Humana e Biologia do Desenvolvimento 4E Apoptose em condies patolgicaspgina 25pgina 26Apoptose elimina as clulas que so feridos alm do reparo, sem provocar uma reaco do hospedeiro, limitando assim o dano tecidual colateral. Morte por apoptose responsvel pela perda de clulas de uma variedade de estados patolgicos: danos no DNA. Radiao, citotxicos frmacos anticancergenos, e hipoxia podem danificar o

DNA, quer directamente, quer atravs da produo de radicais livres. Se os mecanismos de reparo no pode lidar com a leso, a clula desencadeia mecanismos intrnsecos que induzem a apoptose. Nestas situaes eliminao da clula pode ser uma alternativa melhor do que o risco de mutaes no DNA danificado, o que pode resultar em transformao maligna. Esses estmulos nocivos pode causar apoptose se o insulto leve, mas doses maiores dos mesmos estmulos podem resultar em morte celular por necrose. O acmulo de protenas deformadas. Protenas incorretamente dobradas podem surgir por causa de mutaes nos genes que codificam estas protenas ou por causa de fatores extrnsecos, tais como danos causados pelos radicais livres. A acumulao excessiva destas protenas no ER leva a uma condio denominada tenso ER, que culmina na morte celular por apoptose. A apoptose causada pelo acmulo de protenas deformadas foi invocada como a base de vrias doenas degenerativas do sistema nervoso central e outros rgos. morte celular em certas infeces, infeces virais, particularmente em que a perda de clulas infectadas em grande parte devido apoptose que pode ser induzida pelo vrus (como no adenovrus e infeces por HIV) ou pela resposta imune do hospedeiro (como na hepatite viral). Uma resposta do hospedeiro importante para os vrus constitudo por linfcitos T citotxicos especficos para as protenas virais, que induzem a apoptose de clulas infectadas em uma tentativa de eliminar reservatrios da infeco. Durante este processo no pode haver danos nos tecidos significativa. O mecanismo de T-cell-mediated mesmo responsvel pela morte de clulas de tumores e de rejeio celular de transplantes. atrofia patolgica de rgos parenquimatosos aps obstruo do canal, como ocorre no pncreas, glndula partida, e nos rins. Alteraes morfolgicas e bioqumicas em APOPTOSEAntes de discutir os mecanismos de apoptose, descrevemos as caractersticas morfolgicas e bioqumicas deste processo.Figura 1-22 caractersticas morfolgicas de apoptose. Um A apoptose, de uma clula epidrmica em uma reaco imune. A clula reduzido em tamanho e contm citoplasma brilhantemente e um ncleo condensado. B, Esta fotografia de microscopia electrnica de clulas de cultura em apoptose mostra alguns ncleos com crescentes perifricas da cromatina compactada, e outros, que so uniformemente densa ou fragmentado. C, essas imagens de clulas cultivadas submetidos blebbing apoptose show e formao de corpos apoptticos (painel da esquerda, micrografia de contraste de fase), uma mancha de DNA mostrando fragmentao nuclear (painel do meio), e ativao de caspase-3 (painel da direita, imunofluorescncia mancha com um anticorpo especfico para a forma activa da caspase-3, revelado como cor vermelha). (B, A partir Kerr JFR, Harmon BV: Definio e incidncia de apoptose:. Uma perspectiva histrica Em Tomei LD, Cope FO (eds): Apoptose:. A base molecular da morte celular Cold Spring Harbor, NY, Cold Spring Harbor Laboratory Press , 1991, pp 5-29; C, Cortesia do Dr. Zheng Dong, Medical College of Georgia, Augusta, GA).Morfologia. As seguintes caractersticas morfolgicas, alguns melhores vistas com o microscpio eletrnico, caracterizar clulas em apoptose (Fig. 1-22, e ver fig. 1-8). retrao das clulas. A clula mais pequeno em tamanho, o citoplasma denso (Fig. 1-22A), e os organelos, embora relativamente normal, so mais apertada. (Lembre-se que em outras formas de leso celular, uma caracterstica precoce inchao celular, no o encolhimento.) condensao da cromatina. Este o trao mais caracterstico da apoptose. Os agregados de cromatina na periferia, sob a membrana nuclear, em massas densas de vrias formas e tamanhos (fig. 1-22b). O ncleo propriamente dito pode quebrar-se, produzindo dois ou mais fragmentos. Formao de bolhas citoplasmticas e corpos apoptticos. O celular apopttica primeiro mostra blebbing extensa superfcie, em

seguida, submetido a fragmentao em ligada membrana corpos apoptticos compostos de citoplasma e organelas hermeticamente embalados, com ou sem fragmentos nucleares (fig. 122C). fagocitose de clulas apoptticas ou corpos celulares, geralmente por macrfagos. Os corpos apoptticos so rapidamente ingeridos pelos fagcitos e degradados por enzimas lisossomais o fagcito do. pgina 26pgina 27As membranas plasmticas so pensados para permanecer intacto durante a apoptose, at que as ltimas fases, quando se tornam permeveis a solutos normalmente retidos. Esta descrio clssica precisa em relao apoptose durante as condies fisiolgicas tais como a embriognese e supresso de clulas imunes. No entanto, as formas de morte celular com caractersticas de necrose, bem como da apoptose no so incomuns depois de muitos stimuli.39 prejudiciais Sob tais condies a gravidade, em vez de a natureza do estmulo determina a via de morte celular, necrose sendo a principal via quando h avanado depleo de ATP e danos da membrana.No exame histolgico, em tecidos corados com hematoxilina e eosina, o celular apopttica aparece como uma massa redonda ou oval de intensamente citoplasma com fragmentos de cromatina nuclear densa (Fig. 1-22A). Porque o encolhimento das clulas e formao de corpos apoptticos so rpidos e os pedaos so rapidamente fagocitados, a apoptose considervel pode ocorrer em tecidos antes de se tornar aparente em cortes histolgicos. Alm disso, a apoptose, em contraste com necrose-no eliciar inflamao, tornando-o mais difcil de detectar histologicamente.Caractersticas bioqumicas da apoptoseAs clulas apoptticas normalmente exibem uma constelao distintiva de alteraes bioqumicas que esto na base das mudanas estruturais descritos acima.Activao das caspasesUma caracterstica especfica da apoptose a ativao de vrios membros de uma famlia de proteases de cistena nomeados caspases.40 O termo caspase baseada em duas propriedades desta famlia de enzimas: o "c" refere-se a uma protease de cistena (isto , uma enzima com cistena em seu stio ativo), e "aspase" refere-se a capacidade nica destas enzimas para decompor aps resduos de cido asprtico. A famlia da caspase, incluindo agora mais de 10 membros, podem ser divididos em dois grupos funcionalmente-iniciador e executor-dependendo da ordem em que so activados durante a apoptose. Caspases iniciadoras incluem caspase-8 e caspase-9. Vrias outras caspases, incluindo a caspase-3 e caspase-6, servem como executores. Como muitos proteases, das caspases existir como pr-enzimas inativas, ou zimognios, e deve passar por uma clivagem enzimtica para se tornar ativa. A presena de clivados e caspases activas um marcador para clulas em apoptose (Fig. 1-22C). Vamos discutir o papel dessas enzimas na apoptose mais adiante nesta seo.DNA e degradao de protenasAs clulas apoptticas exibem uma repartio caracterstica de ADN em grande 50 - a 300-quilobases pieces.41 Subsequentemente, existe a clivagem de DNA por Ca2 + - e Mg2 +-dependentes endonucleases em fragmentos cujos tamanhos so mltiplos de 180 a 200 pares de bases, reflectindo de clivagem entre subunidades nucleosomal. Os fragmentos podem ser visualizados por eletroforese de DNA como "escadas" (Fig. 1-23). Actividade de endonuclease tambm constitui a base para a deteco de morte celular por meio de tcnicas citoqumicas que reconhecem as quebras de cadeia dupla de DNA.41 Um padro "manchada" de fragmentao do DNA pensado para ser indicativo de necrose, mas este pode ser um fenmeno tarde autoltico, e tpica As escadas de DNA so, por vezes, observada em clulas necrticas, bem.Alteraes de membrana e reconhecimento por fagcitosFigura 1-23 electroforese em gel de agarose de ADN extrado de clulas de cultura. O brometo de etdio mancha; fotografados sob iluminao ultravioleta. Pista A, as clulas viveis em cultura. Pista

B, Cultura de clulas expostas ao calor mostrando a apoptose extensiva; padro de nota escada de fragmentos de DNA, que representam mltiplos de oligonucleosomes. Pista C, Cultura mostrando necrose celular; manchas nota difusa de DNA. (De Kerr JFR, Harmon BV: Definio e incidncia de apoptose:. Uma perspectiva histrica Em Tomei LD, Cope FO: Apoptosis:. A base molecular da morte celular Cold Spring Harbor, NY, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1991, p 13 .)A membrana plasmtica de clulas apoptticas mudanas nas formas que promovem o reconhecimento das clulas mortas por fagcitos. Uma destas mudanas o movimento de alguns fosfolpidos (nomeadamente fosfatidilserina) a partir do folheto interior para o folheto externa da membrana, onde eles so reconhecidos por um nmero de receptores na fagcitos. Estes lpidos tambm so detectveis por ligao de uma protena chamada anexina V, assim, a anexina V colorao comumente utilizado para identificar as clulas apoptticas. A depurao de clulas apoptticas por fagcitos descrito mais tarde.Mecanismos de apoptoseTodas as clulas contm mecanismos intrnsecos que a morte ou a sobrevivncia de sinal e apoptose resulta de um desequilbrio nesses sinais. Porque apoptose muito ou pouco pensado para subjacentes muitas doenas, como doenas degenerativas e cncer, h um grande interesse na elucidao dos mecanismos dessa forma de morte celular. Um dos fatos marcantes que emerge que os mecanismos bsicos da apoptose os genes e protenas que controlam o processo ea seqncia de eventos de so conservadas em todas organisms.38 multicelular De fato, alguns dos principais avanos vieram de observaes feitas em os nematides Caenorhabditis elegans, cujo desenvolvimento prossegue por um padro altamente reprodutvel, programado do crescimento celular seguido por morte celular. Estudos de vermes mutantes tm permitiu a identificao de genes especficos (chamados genes CED, para a morte celular anormal) que iniciar ou inibir a apoptose e para o qual no so definidos homologues.38 mamferospgina 27pgina 28Figura 1-24 Mecanismos de apoptose. As duas vias de apoptose diferem em sua induo e regulao, e ambos culminam na ativao de "carrasco" caspases. A induo de apoptose pela via mitocondrial envolve a aco de sensores e efectores da famlia Bcl-2, que induzem a fuga de protenas mitocondriais. Tambm so mostradas algumas das protenas anti-apoptticas ("reguladores") que inibem a permeabilidade mitocondrial e ativao da caspase-dependente do citocromo c na via mitocondrial. No engajamento via de morte receptor de receptores de morte leva diretamente para caspase ativao. Os reguladores da morte ativao da caspasemediada pelo receptor no so mostradas. ER, retculo endoplasmtico, TNF, fator de necrose tumoral.O processo de apoptose pode ser dividida em uma fase de iniciao, durante o qual algumas das caspases tornar-se cataliticamente activo, e uma fase de execuo, durante o qual caspases outros desencadear a degradao de crticos componentes celulares. Iniciao da apoptose ocorre principalmente por sinais de duas vias distintas: a intrnseca, ou mitocondrial pathway, e extrnseca, ou morte-receptor iniciada via, (Fig. 1-24) 0,42 Estas vias so induzidas por estmulos distintos e envolvem diferentes conjuntos de protenas, embora haja alguma conversa cruzada entre eles. Ambas as vias convergem para activar caspases, que so os mediadores reais de morte celular.O caminho (mitocondrial) intrnseca de apoptosepgina 28pgina 29Figura 1-25 A via (mitocondrial) intrnseca de apoptose. Uma viabilidade celular, mantida pela induo de anticorpos anti-apoptticos protenas tais como Bcl-2 por meio de sinais de sobrevivncia. Estas protenas manter a integridade das membranas mitocondriais e evitar fugas de protenas mitocondriais. B, a perda de sinais de sobrevivncia, danos no DNA, e outros insultos ativar os sensores que antagonizam as protenas anti-apoptticas e ativar as

protenas pr-apoptticas Bax e Bak, que formam canais na membrana mitocondrial. O vazamento subsequente de citocromo C (e de outras protenas, no mostrados) leva para caspase activao e apoptose.A via mitocondrial o principal mecanismo de apoptose em todas as clulas de mamferos, eo seu papel numa variedade de processos fisiolgicos e patolgicos est bem estabelecida. Esta via de apoptose o resultado de permeabilidade mitocondrial aumentada e libertao de pr-apoptticos molculas (indutores da morte) para o citoplasma (Fig. 1-25) 0,42 mitocndrias so organelas notveis na medida em que contm protenas, tais como citocromo c que so essenciais para a vida, mas algumas das mesmas protenas, quando libertados no citoplasma (uma indicao de que a clula no saudvel), iniciar o programa de suicdio de apoptose. A libertao destas protenas mitocondriais controlado por um equilbrio entre os membros orquestrada finamente pr e anti-apopttico da famlia Bcl de proteins.43 Esta famlia o nome de Bcl-2, o qual foi identificado como um oncogene em um linfoma de clulas B e homloga protena C. elegans Ced-9. H mais de 20 membros da famlia Bcl, ea maior parte deles funcionam de modo a regular a apoptose. Os fatores de crescimento e sinais de sobrevivncia outras estimular a produo de antiapoptticos protenas, sendo os principais Bcl-2, Bcl-x, e Mcl-1. Estas protenas normalmente residem no citoplasma e nas membranas mitocondriais, onde controlam a permeabilidade mitocondrial e evitar fugas de protenas mitocondriais que tm a capacidade para desencadear a morte celular (Fig. 1-25A). Quando as clulas so privadas de sinais de sobrevivncia ou o seu DNA est danificado, ou misfolded protenas induzem estresse ER, sensores de danos ou estresse so ativados. Estes sensores so tambm membros da famlia Bcl, e incluem protenas chamadas Bim, Oferta, e Bad que contm um nico "Bcl-2 domnio de homologia" (o terceiro dos quatro domnios tais presentes na Bcl-2) e so chamados " BH3 somente protenas. " Os sensores, por sua vez activar dois crticos (pr-apoptticos) efectores, Bax e Bak, que formam oligmeros que inserem na membrana mitocondrial e criar canais que permitem que as protenas da membrana mitocondrial interna a vazar para o citoplasma. BH3-apenas protenas podem tambm ligar e bloquear a funo de Bcl-2 e Bcl-x. Ao mesmo tempo, a sntese de Bcl-2 e Bcl-x pode diminuir. O resultado lquido de Bax-Bak ativao associada com a perda das funes de proteo dos anti-apoptticos membros da famlia Bcl a liberao para o citoplasma de vrias protenas mitocondriais que pode ativar a cascata das caspases (Fig. 125B). Uma dessas protenas citocromo c, bem conhecidos pelo seu papel na respirao mitocondrial. Uma vez libertado no citosol, citocromo c liga-se a uma protena denominada Apaf-1 (apoptose activao de factor-1, homlogas a Ced-4 em C. elegans), a qual faz um hexmero roda, como que tem sido chamado o apoptosome.44 Este complexo capaz de se ligar caspase-9, o iniciador da caspase crtico da via mitocondrial, ea enzima cliva adjacentes caspase-9 molculas, assim estabelecendo um processo de auto-amplificao. Outras protenas mitocondriais, com nomes misteriosos, como Smac / DIABLO, digite o citoplasma, onde se ligam a protenas citoplasmticas e neutralizar que funcionam como inibidores fisiolgicos da apoptose (IAPs chamado). A funo normal das IAP bloquear a activao das caspases, incluindo executores como caspase-3, e manter as clulas alive.45, 46 Assim, a neutralizao desses IAPs permite o incio de uma cascata de caspase.Existe alguma evidncia de que a via intrnseca da apoptose pode ser desencadeada sem um papel para mitochondria.47 a apoptose pode ser iniciada por activao da caspase a montante das mitocndrias, e subsequente aumento da permeabilidade mitocondrial e libertao de prapoptticos molculas servem para amplificar a morte sinal. No entanto, os mecanismos de

apoptose independente de mitocndrias envolvendo a iniciao no so bem definidas.O caminho (Death Receptor-Iniciado) extrnseca da apoptoseFigura 1-26 O caminho (morte receptor-iniciado) extrnseca da apoptose, ilustrada pelos seguintes eventos engajamento Fas. FAAD, domnio de morte Fas-associado; FasL, ligando Fas.pgina 29pgina 30Esta via iniciada por um envolvimento de receptores de morte da membrana plasmtica de uma variedade de receptores cells.48-50 Morte so membros da famlia de receptores de TNF que contm um domnio citoplasmtico envolvido em interaces protena-protena que chamado o domnio de morte porque essencial para a entrega de sinais apoptticas. (Alguns membros da famlia de receptores TNF no contm domnios citoplasmticos de morte, a sua funo ativar cascatas inflamatrias [Captulo 2], e seu papel no desencadeamento de apoptose muito menos estabelecido.) Os receptores mais conhecidos de morte so o tipo 1 receptor TNF ( TNFR1) e uma protena relacionada chamada Fas (CD95), mas vrios outros tm sido descritos. O mecanismo de apoptose induzida por estes receptores de morte bem ilustrado pela Fas, um receptor de morte, expresso em muitos tipos de clulas (Fig. 1-26). O ligando para Fas chamado Fas ligante (FasL). FasL expresso em clulas T que reconhecem antignios prprios e funes (para eliminar a auto-reactivas linfcitos), e em alguns linfcitos T citotxicos (que matam clulas infectadas por vrus e do tumor). Quando FasL se liga ao Fas, trs ou mais molculas de Fas so trazidos em conjunto, e os seus domnios citoplasmticos de morte formar um stio de ligao para uma protena adaptadora que tambm contm um domnio de morte e chamado FADD (Fas-associated domnio de morte). FADD que est ligado aos receptores de morte, por sua vez se liga uma forma inactiva da caspase-8 (e, em humanos, caspase-10), mais uma vez atravs de um domnio de morte. Vrias pr-caspase-8 molculas so, assim, posto em proximidade, e eles clivar um outro para gerar caspase-8 activo. A enzima, em seguida, desencadeia uma cascata de activao da caspase por clivagem e, assim, a activao de outros pr-caspases, e as enzimas activas mediar a fase de execuo da apoptose (discutido abaixo). Esta via de apoptose pode ser inibida por uma protena chamada FLIP, que se liga a pr-caspase-8, mas no pode clivar e activar o caspase porque lhe falta um protease domain.51 Alguns vrus e as clulas normais produzir FLIP e utilizar esta inibidor para proteger-se a partir de Fas mediada por apoptose.Ns descrevemos as vias extrnsecas e intrnsecas para iniciar a apoptose como distinta porque envolvem molculas fundamentalmente diferentes para o seu incio, mas pode haver interligaes entre eles. Por exemplo, em hepatcitos e vrios outros tipos de clulas, Fas sinalizao activa uma protena BH3-s chamada Oferta, que activa ento a via mitocondrial.A fase de execuo de apoptoseAs duas vias iniciadores convergem para uma cascata de activao da caspase, que medeia a fase final da apoptose. Como se viu, a via mitocondrial conduz activao do iniciador da caspase-9, e da via do receptor de morte para os iniciadores caspase-8 e -10. Depois de uma caspase iniciadora clivado para gerar sua forma ativa, o programa de morte enzimtica posto em movimento pela ativao rpida e seqencial das caspases executoras. Caspases executoras, como a caspase-3 e -6, agir em vrios componentes celulares. Por exemplo, estes caspases, uma vez activado, clivar um inibidor de uma DNase citoplasmtica e assim tornar o DNase enzimaticamente activa; esta enzima induz a clivagem caracterstica de ADN em nucleossomo pedaos de tamanho, descrito anteriormente. Caspases tambm degradam componentes estruturais da matriz nuclear, e assim promover a fragmentao dos ncleos. Alguns dos passos em apoptose no so totalmente definido. Por exemplo, no se sabe como a estrutura da membrana plasmtica alterado nas clulas apoptticas, ou como

bolhas de membrana e os corpos apoptticos so formadas.Remoo de clulas mortasA formao de corpos apoptticos quebra as clulas se em "bite-sized" fragmentos que so comestveis para os fagcitos. Clulas apoptticas e seus fragmentos tambm passam por vrias mudanas em suas membranas que promovem ativamente a sua fagocitose para que eles sejam removidos antes que sofrer necrose secundria e liberar o seu contedo celular (que pode resultar em inflamao prejudicial). Em clulas saudveis fosfatidilserina est presente no folheto interna da membrana plasmtica, mas em clulas apoptticas este fosfolpido "flips" para fora, e expressa sobre a camada externa da membrana, onde reconhecida pelos receptores de macrfagos vrios. As clulas que esto a morrer por factores de apoptose secretam solveis que recrutam phagocytes.52 Alguns apopttico corpos expressa trombospondina, uma glicoprotena adesiva que reconhecido pelos fagcitos, e macrfagos em si podem produzir protenas que se ligam a clulas apoptticas (mas no para clulas vivas) e, assim, atingir as clulas mortas de imerso. Corpos apoptticos podem tambm tornar-se revestido com anticorpos naturais e protenas do sistema complemento, nomeadamente C1q, que so reconhecidas por phagocytes.53 Assim, os receptores de numerosos em fagcitos e ligandos induzidas em clulas apoptticas esto envolvidos na ligao e imerso destas clulas. Este processo de fagocitose de clulas apoptticas to eficiente que as clulas mortas desaparecem, muitas vezes em poucos minutos, sem deixar rastro, e inflamao est ausente mesmo em face da apoptose extensa.Clinicopatolgica correlaes: Apoptose EM SADE E DOENAExemplos de apoptoseA morte celular em muitas situaes conhecido por ser causada por apoptose, e os exemplos seleccionados listados abaixo ilustram o papel desta via de morte na fisiologia normal e em disease.54Privao Fator de CrescimentoHormnio clulas sensveis privadas do hormnio relevante, linfcitos que no so estimuladas por antgenos e citocinas, e os neurnios privados de fator de crescimento neural morrem por apoptose. Em todas estas situaes, a apoptose desencadeada pela via (mitocondrial) intrnseca e atribuvel diminuio da sntese de Bcl-2 e Bcl-x e activao de Bim e outros pr-apoptticos membros da famlia Bcl.Dano ao DNAA exposio das clulas radiao ou agentes quimioteraputicos induz a apoptose atravs de um mecanismo que iniciada por danos no ADN (stress genotxico) e que envolve o gene supressor de tumor p53 p53.55 acumula nas clulas quando o DNA danificado, e prende o ciclo celular (na fase G1) para dar tempo para reparao (Captulo 7). No entanto, se o dano demasiado grande para ser reparado com xito, p53 desencadeia apoptose. Quando a p53 est mutado ou ausente (como em certos cancros), que incapaz de induzir apoptose, de modo que as clulas com ADN danificado so permitidos para sobreviver. Em tais clulas a danos no ADN pode resultar em mutaes ou translocaes que levam transformao neoplsica (Captulo 7). Assim, p53 serve como uma "vida ou morte" crtica interruptor aps estresse genotxico. O mecanismo pelo qual p53 desencadeia a morte distai efectora mquinas-a-caspases complexo, mas parece envolver a sua funo na activao transcricional. Entre as protenas cuja produo estimulada pela p53 so vrios pr-apoptticos membros da famlia Bcl, nomeadamente Bax, Bak, e algumas protenas BH3-somente, mencionado anteriormente.Misfolding protenapgina 30pgina 31Figura 1-27 Mecanismos de enovelamento de protenas ea resposta protena desdobrada. A chaperonas,, tais como protenas de choque trmico (hsp), proteja desdobrada ou parcialmente dobrado protenas a partir de degradao e protenas de guia em organelos. B, protenas misfolded desencadear uma resposta protena protetora desdobrado (UPR). Se esta resposta inadequada para lidar com o nvel de protenas deformadas, induz a

apoptose.Chaperonas no controle ER a dobragem correcta das protenas recentemente sintetizadas, e polipptidos so deformadas ubiquitinated e direccionado para a protelise em proteossomas. Se, no entanto, desdobrado ou misfolded protenas acumular-se no ER, por causa de mutaes hereditrias ou tenses, eles provocam um nmero de respostas celulares, colectivamente chamado o desdobrado da protena response.56, 57 Esta resposta desdobrado da protena activa vias de sinalizao que aumentam a produo de chaperonas, aumentar a degradao de protenas proteossmica anormais, e traduo de protenas lenta, reduzindo assim a carga de protenas deformadas na clula (Fig. 1-27). No entanto, se essa resposta citoprotetor incapaz de lidar com o acmulo de protenas deformadas, a clula ativa caspases e induz apoptosis.58-60 Este processo chamado de estresse ER. Acumulao intracelular de protenas anormalmente dobradas, causadas por mutaes genticas, envelhecimento, ou desconhecidos factores ambientais, agora reconhecido como uma caracterstica de um certo nmero de doenas neurodegenerativas, incluindo doena de Alzheimer, de Huntington, e doenas de Parkinson (Captulo 28) e, possivelmente, diabetes tipo 2 0,61 privao de glicose e oxignio, e estresse, como o calor, tambm resultam em protena misfolding, culminando na leso e morte celular.Apoptose induzida por a famlia de receptores de TNFFasL em clulas T se liga ao Fas sobre os linfcitos mesmos ou vizinha. Esta interaco desempenha um papel na eliminao de linfcitos que reconhecem autoantignios, e mutaes que afectam Fas ou resultado FasL em doenas auto-imunes em seres humanos e ratos (Captulo 6) .62 A citoquina TNF um mediador importante da reaco inflamatria (Captulo 2 ), mas tambm capaz de induzir a apoptose. (O nome "factor de necrose tumoral" no surgiu porque a citocina mata as clulas tumorais directamente, mas porque induz trombose dos vasos sanguneos do tumor, resultando em morte isqumica do tumor.) De TNF-a morte mediada prontamente demonstrada em culturas de clulas, mas a sua fisiolgico ou significado patolgico in vivo no conhecida. Na verdade, as principais funes fisiolgicas de TNF no so mediados pela induo de apoptose, mas atravs da activao do factor de transcrio NF-kB importante (factor nuclear-kB), que promove a sobrevivncia de clulas por sntese estimulante de anti-apoptticos membros da famlia Bcl-2 e, como veremos no captulo 2, ativa um nmero de respostas inflamatrias. Como o TNF pode induzir a morte celular e promover a sobrevivncia da clula, o que determina este yin e yang da sua aco? A resposta no clara, mas provavelmente depende de protenas sinalizadoras que atribuem ao receptor TNF aps a ligao da citocina.De linfcitos T citotxicos apoptose mediadaOs linfcitos T citotxicos (CTLs) reconhecem antignios estranhos apresentados na superfcie de clulas hospedeiras infectadas (Captulo 6). Aps a activao, CTLs secretam perforina, uma molcula transmembranar de formao de poros, que promove a entrada do grnulo de CTL serina proteases chamado granzimas. Granzimas tm a capacidade de clivar protenas nos resduos de aspartato e, assim, activar uma variedade de celular caspases.63 Deste modo, o CTL mata as clulas-alvo por directamente induzindo a fase efectora da apoptose. CTLs tambm expressam FasL na sua superfcie e pode matar clulas alvo por ligao de receptores de Fas.pgina 31pgina 32Figura 1-28 Autofagia. Estresse celular, tais como a privao de nutrientes, ativar genes que criam autofagia vacolos no qual organelas celulares so seqestrados e depois da fuso seguinte degradada das vesculas com lisossomos. Os materiais digeridos so reciclados para fornecer nutrientes para a clula.Os distrbios associados apoptose desreguladaApoptose desregulada ("muito pouco ou demais") tem sido usadas para explicar os aspectos de uma vasta gama de diseases.56

Distrbios associados com defeito apoptose e sobrevivncia das clulas aumentada. Uma taxa de inadequadamente baixos de apoptose pode permitir a sobrevivncia de clulas anormais, que podem ter uma variedade de consequncias. Por exemplo, se as clulas com mutaes em p53 so submetidos a danos no ADN, as clulas no s no morrer, mas so susceptveis acumulao de mutaes por causa de defeitos de reparao do ADN, e estas anormalidades podem dar origem a cancro. A importncia da apoptose na preveno do desenvolvimento de cncer enfatizada pelo fato de que a mutao de p53 a anormalidade gentica mais comum encontrada nos cnceres humanos (Captulo 7). Em outras situaes defeituosos resultados de apoptose em fracasso para eliminar clulas potencialmente prejudiciais, tais como linfcitos, que podem reagir contra auto-antgenos, e falta de eliminar as clulas mortas, uma fonte potencial de auto-antgenos. Assim, defeituoso apoptose pode ser a base de desordens auto-imunes (Captulo 6). distrbios associados apoptose aumentada e morte celular excessiva. Estas doenas so caracterizadas por uma perda de clulas e incluem (1) as doenas neurodegenerativas, manifestadas por perda de conjuntos especficos de neurnios, em que a apoptose causada por mutaes e protenas deformadas (Captulo 28), (2) de leso isqumica do miocrdio, tal como no enfarte do miocrdio (Captulo 12) e acidente vascular cerebral (Captulo 28), e (3) a morte de clulas infectadas com vrus, em muitas infeces virais (captulo 8). AutofagiaAutofagia um processo no qual uma clula come os seus prprios contedos. um mecanismo de sobrevivncia em tempos de privao de nutrientes, quando a clula starved vive por canibalizando si e reciclagem dos contedos digeridos. Neste processo de organelas intracelulares e pores de citosol so primeiro isolado a partir do citoplasma em um vacolo autofgico, que posteriormente se funde com lisossomas para formar uma autophagolysosome, e os componentes celulares so digeridos por enzimas lisossomais (Fig. 128) .64,65 Interesse em autofagia tem sido estimulado pela descoberta de que ela regulada por um conjunto definido de "genes" (chamado autofagia Atgs) em organismos unicelulares e clulas de mamferos. Os produtos de muitos destes genes funcionar na criao do vacolo autofgica, mas como o fazem desconhecida. Tambm tem sido sugerido que a autofagia desencadeia a morte celular que distinta da necrose e apoptosis.66 No entanto, o mecanismo deste tipo de morte celular no conhecida, nem claro que a morte celular causada por autofagia em vez de pelo stress que desencadeia a autofagia. No entanto, autofagia foi invocada como um mecanismo de perda de clulas em vrias doenas, incluindo doenas degenerativas do sistema nervoso e muscular; em muitos destes distrbios, as clulas danificadas conter abundante vacuoles.67 autofgicaAcmulos intracelularesUma das manifestaes de perturbaes metablicas em clulas a acumulao intracelular de quantidades anormais de vrias substncias. As substncias armazenadas dividem em duas categorias: (1) um componente de celular normal, tal como gua, lpidos, protenas, hidratos de carbono e, que se acumula em excesso, ou (2) uma substncia anormal, ou exgeno, tal como um mineral ou produtos de agentes infecciosos, ou endgenos, tais como um produto de sntese anormal ou metabolismo. Estas substncias podem acumular-se, quer transitoriamente ou permanentemente, e eles podem ser inofensivos para as clulas, mas na ocasio so severamente txico. A substncia pode ser localizado em qualquer citoplasma da (frequentemente dentro fagolisossomas) ou do ncleo. Em alguns casos, a clula pode estar a produzir a substncia anormal, e em outros, pode ser produtos meramente armazenamento de processos patolgicos que ocorrem em outras partes do corpo.pgina 32pgina 33Resultado muitos processos anormais acmulos intracelulares, mas a maioria das

acumulaes so atribuveis a quatro tipos de anomalias (Fig. 1-29). Substncia normal 1.A endgeno produzido a uma taxa normal ou aumentada, mas a taxa de metabolismo inadequada para a remover. Exemplos deste tipo de processo so as alteraes no fgado gordo e de gotculas de protena de reabsoro nos tbulos dos rins (ver adiante).Substncia anormal 2.An endgena, tipicamente o produto de um gene mutante, acumula-se por causa de defeitos em enrolamento de protenas e de transporte e uma incapacidade para degradar a protena anormal de forma eficiente. Exemplos incluem a acumulao de mutado 1 antitripsina-em clulas do fgado (Captulo 18) e vrias protenas mutadas em desordens degenerativas do sistema nervoso central (Captulo 28).3.A substncia endgena normal acumula por causa de defeitos, geralmente herdado, em enzimas que so necessrios para o metabolismo da substncia. Exemplos incluem as doenas causadas por defeitos genticos das enzimas envolvidas no metabolismo de lpidos e hidratos de carbono, resultando em deposio intracelular destas substncias, em grande parte em lisossomas. Estas doenas de armazenamento so discutidos no captulo 5.4.An substncia anormal exgeno depositada e acumula porque a clula no tem nem a maquinaria enzimtica para degradar a substncia nem a capacidade de transport-lo para outros locais. Acumulaes de partculas de carbono e produtos qumicos tais como slica nonmetabolizable so exemplos deste tipo de alterao. Figura 1-29 Mecanismos de acumulaes intracelulares discutidos no texto.Em muitos casos, se a sobrecarga pode ser controlada ou parado, a acumulao reversvel. Em doenas de armazenamento herdadas acumulao progressiva, ea sobrecarga pode causar leso celular, conduzindo em alguns casos, a morte do tecido e do paciente.LIPDEOSTodos os principais classes de lpidos pode acumular-se nas clulas: os triglicridos, colesterol / colesterol steres, e fosfolpidos. Fosfolipdeos so componentes das figuras de mielina encontrados em clulas necrticas. Alm disso, os complexos anormais de lpidos e hidratos de carbono acumular-se nas doenas de armazenamento lisossmicas (captulo 5). Aqui ns nos concentramos em triglicrides e acumulaes de colesterol.A esteatose (Alterar Fatty)A esteatose termos e mudana gordo descrever acumulaes anormais de triglicrides no interior das clulas do parnquima. Mudana gordo muitas vezes visto no fgado, porque o principal rgo envolvido no metabolismo da gordura, mas tambm ocorre no corao, rim, msculo e. As causas da esteatose incluem toxinas, desnutrio protica, diabetes mellitus, obesidade e anxia. Nos pases desenvolvidos as causas mais comuns de mudana significativa graxos no fgado (esteatose heptica) so o abuso de lcool e doena heptica gordurosa no-alcolica, que freqentemente associada com diabetes e obesidade (Captulo 18).