UNIDAD IZTAPALAPA.

DIVISION DE CIENCIAS BIOLGICAS Y DE LA SALUD.

HEMATOLOGA.

RESMEN DE ARTCULOS.

ALUMNA: RAMREZ CRUZ ALMA DELIA.

PROFESOR: DR. RODOLFO VELASCO LEZAMA

GRUPO: BL82.

FECHA DE ENTREGA: 13 DE JUNIO DEL 2011. CAL: ______.

Las clulas madre hematopoyticas: desafos de las expectativas (Sean J.Morrison, Douglas E. Wright, Samuel H. Cheshier & Irving L. Weissman)
Durante la dcada de los 60s investigadores como Wu, Siminovich, Till y McCulloch definieron a una clula tallo hematopoytica (HSCs) mediante sus estudios en bazos de ratones irradiados lograron la formacin de colonias de diversas clulas sanguneas; por lo que optaron por darle el nombre a estas colonias como CFU-S (Unidades Formadoras de Colonias del Bazo). Estos investigadores definieron a las HSCs como clulas que son individualmente capaces de renovarse y generar una diferenciacin multilinear, originando as a la estirpe celular presente en las clulas sanguneas (linfocitos, clulas mieloides y eritrocitos). La evidencia experimental ha mostrado que las HSCs se forman de novo en el saco vitelino y que ste es quien da origen despus a los rganos hematopoyticos. Estudios en ratn sugieren que en estadios tempranos de gestacin, el saco vitelino es quien contiene un nmero alto de HSCs que contribuyen a la hematopoyesis adulta. Los progenitores hematopoyticos han sido clasificados como primitivos o definitivos basados en el tipo de eritrocitos y hemoglobina (embrinicos o adultos) respectivamente. La radioproteccin mide la habilidad de la clula progenitor para dar un suficiente nmero de clulas sanguneas para evitar una falla hematopoytica; as los progenitores hematopoyticos multipotentes sern altamente radiactivos. Se ha reportado que una fraccin de mdula sea de un ratn irradiado contiene una gran actividad de HSCs, pero muy poca capacidad radioprotectiva, esto puede darnos una idea respecto a que entre ms primitivos sean sus clulas progenitoras multipotentes ,ms lentamente ser la radioproteccin. A largo plazo podremos observar que la autorrenovacin transitoria de las poblaciones progenitoras multipotentes se purificaron de forma independiente que todas las poblaciones fueron muy igualmente radioprotectoras al final. Como conclusin respecto a esta parte nos mencionan que la radioproteccin y la no-radioproteccin se dan de acuerdo a la duracin de las clulas HSCs presentes en el medio. Alternativamente la habilidad de las HSCs para expresar CFU-S y actividades radioprotectivas puede variar dependiendo de las condiciones de ensayo. La regulacin de las HSCs presenta una frecuencia en la mdula sea con considerables variaciones. Una serie de genes que pueden regular la formacin, la auto-renovacin, o la diferenciacin de clulas madre hematopoyticas (HSCs) se han identificado; investigadores como Muller-Sieburg y Riblet encontraron 2 loci en un cromosoma que correlaciona fuertemente con el cultivo celular por iniciar a largo plazo. Nuevos marcadores de HSCs purificar tambin se han descrito. A pesar de los diferentes grupos han atribuido

diferentes propiedades de las CMH, ahora parece que las diferencias pueden explicarse por variaciones en las condiciones de ensayo en lugar de por las diferencias en los propios CMH. Por ltimo, han surgido puntos de vista de la complejidad de la regulacin de la proliferacin de HSC y propiedades de adhesin.

Se ha observado que las HSCs son usualmente quiescentes. Fueron observables en las etapas S/G2/M del ciclo celular en cualquier momento del mismo, aunque nos resulta desconocido saber que las HSCs son verdaderamente quiescentes en la Fase Go, o slo ciclando muy lentamente en el periodo G1. El estado del ciclo celular de las HSCs ha sorprendido a varios; en mamferos tratados con citoquinas, las HSCs son las que controlan el ciclo en la medula sea y en el bazo, pero las HSCs aisladas de la sangre se encuentran en Fase G1/G2. Los cambios en la expresin en la adhesin molecular que permiten la movilizacin de las HSCs puede regular el ciclo celular. Aunque a largo plazo las HSCs se autorrenueven , sern en las fases S/G 2/M del ciclo celular ,sern en jvenes y adultos donde incrementar su nmero de las mismas y sern las que manejaran el ciclo celular. Por los estudios realizados, se ha especulado que la proliferacin de las HSCs est relacionado con el incremento de la incidencia de leucemia observada en humanos. Las HSCs no aparecen para ser quiescentes por largos periodos de tiempo, y en edades avanzadas actualmente proliferan.

Desarrollo biolgico de la Hematopoyesis (Leonard I.Zon)

Durante la ontogenia de los vertebrados, los sitios hematopoyticos cambian como nuevas poblaciones de clulas tallo emergente. En el desarrollo mamario, las clulas tallo (clulas steam) ocupan secuencialmente el saco vitelino embrinico, hgado fetal, bazo y mdula sea adulta (BM). No debemos de olvidar que los factores de regulacin para la hematopoyesis an no han sido plenamente identificados del todo. La BM se estudi primeramente con objetivo de ver como evoluciona un sitio de hematopoyesis adulta, para ciertos anfibios (especies de ranas, no Xenopus) por alteraciones en sus niveles de esteroides circulantes. Los sitios ms comunes que ya han sido identificados donde se efecta la hematopoyesis son: saco vitelino, hgado fetal, bazo y mdula sea (BM); considerado el hgado fetal como el mayor rgano hematopoytico. No debemos de olvidar que hay excepciones en la naturaleza, ya que hay algunos organismos que no requieren a stos rganos como centros hematopoyticos y emplean a otros rganos para esos fines, como el pollo. El pollo no usa el hgado fetal como mayor sitio eritropoytico, pero mantiene la mayor formacin de sangre en el saco vitelino y en regiones mesentricas bajo hematopoyesis queda establecida. Por lo que las clulas tallo hematopoytica poseen la habilidad de migrar dentro de un organismo a una regin para que subsecuentemente se diferencie. En estadios tempranos durante la hematopoyesis, se ha observado un modelo que sugiere una hematopoyesis fetal y adulta de clulas tallo que se derivan de las originales clulas tallo sanguneas embrionicas y que ocupan primeramente el saco vitelino. Este modelo sugiere que las clulas tallo del saco vitelino migran a metstasis al sitio fetal hematopoytico, (como el hgado) que expresa un programa fetal de diferenciacin.

Aunque este modelo tuvo cierto atractivo, otros estudios mostraron que las clulas sanguneas embrionarias representan una poblacin distinta de las clulas de las clulas fetales hematopoyticas. Por ejemplo, los eritrocitos embrinicos morfolgicamente son sanguneas fetales y a la estirpe eritroide in de mayor vivo, tamao, son nucleados, y tienen un citoplasma ms clulas hematopoyticas embrionarias en se parte a aunque esto puede deberse generoso circunscriben las que las clulas adultos. Las principalmente

caractersticas del

microambiente hematopoytico. Las clulas embrionarias son constantemente cclicas durante el desarrollo y no una pausa para perodos muy largos de tiempo para diferenciar, mientras clulas madre adultas fetal y hematopoyticas permanecen por amplios perodos de tiempo y slo se activan de vez en cuando, cuando sea necesario. Por ltimo, las clulas hematopoyticas embrionarias, fetales y adultas son capaces de sintetizar globinas distintas. Estas diferencias sugieren un modelo en la la que se muestra la relacin de la hematopoyesis lugar a la fetal y adulta. Las fetal clulas madre son claramente derivados en el desarrollo temprano. Las clulas Primitivas sufren muerte celular programada durante vida fetal, y slo progenitores definitivos dan hematopoyesis y adulta .Un corolario del modelo de la hematopoyesis primitiva definitiva sugiere que el cambio es en gran parte por la globina gobernada por los cambios en las poblaciones de clulas en lugar de la transcripcin eventos. Para comprender los primeros eventos que ocurren durante la hematopoyesis, es necesario entender la formacin de patrones tempranos del embrin en vertebrados. Los estudios clsicos en el desarrollo la biologa de los anfibios han permitido establecer la embriognesis y los principios generales del desarrollo embrionario que se mantienen en los organismos superiores. El huevo no fecundado de Xenopus contiene un polo animal (en el hemisferio superior) y un polo vegetal (hemisferio inferior). Despus de la fecundacin, el eje dorsal del embrin se levantar frente al punto de entrada de los espermatozoides, y, por la etapa celular 32 , una sola clula ventral (el blastmero C4) est destinado a convertirse en la clula sangunea. Los eventos tempranos de la embriognesis es solamente consecuencia de los factores determinantes de la madre que deposita el huevo durante la ovognesis. La transicin a mediados de la blstula define un perodo de desarrollo, de aproximadamente 7 horas despus de la fecundacin, cuando el ARNm materno se degrada y la transcripcin zigtica inicia. A principios de un embrin de vertebrado en fase de blstula se compone de dos capas germinales, (l) ectodermo, que se encuentra en el polo animal y est destinado a convertirse en la piel y los tejidos nerviosos, y (2) endodermo, que se encuentra en el polo vegetal y luego se convierte en el intestino. Durante la gastrulacin, movimientos morfogenticos (invaginacin justo debajo del ecuador del embrin en el labio del blastoporo) trae al ectodermo en aposicin con el endodermo. El endodermo pude inducir al ectodermo a formar una 3 capa germinativa que se da por la elaboracin de factores solubles de crecimiento por interacciones clula-clula y es conocida como mesodermo ,que se indiferencia por clulas auto-renovadoras del embrin que proveen a las clulas tallo de los siguientes tejidos: sangre. mesnquima. rin, msculo y notocorda. Por lo que el desarrollo sanguneo involucra la induccin, proliferacin y diferenciacin del mesodermo ventral. La Hematopoyesis del saco vitelino en muchos organismos vertebrados se efecta desde las clulas tallo hematopoyticas y progenitores vasculares que migran a una posicin extra-embrinica en el saco vitelino para formar islas sanguneas; que consisten en tres capas: una capa endodrmica que mantiene el crecimiento, un corazn central de clulas tallo hematopoyticas que se diferencian ltimamente a eritroblastos y una capa endotelial que rodea al islote sanguneo durante el desarrollo.

En mamferos, se ha observado que las clulas eritroides embrinicas son nucleadas ; similares a las de otros vertebrados inferiores(como peces, ranas, reptiles y pollos). Ocasionalmente los monolitos y los megacariocitos han sido identificados como islotes sanguneos. La embriologa temprana de la formacin sangunea ha sido muy bien definida en el pollo. Las clulas se originan en el epiblasto para invaginarse a travs de la vena primitiva y entrar al rea pelcida entre el epiblasto y el hipoblasto a las 15 y 16 hrs. Los islotes sanguneos iniciales son vistos en el rea opaca posterior en la cabeza de procesos de etapas tempranas de somitas, para que el rea pelcida posteriormente llegue a ser vascularizada. Por lo tanto, el saco vitelino llega a ser un remanente hematopoytico del desarrollo embrinico. En anfibios se forma la sangre en la regin ventral del embrin donde una prospectiva regin del islote sanguneo en etapa temprana de la neurula como monocapa o bicapa de clulas se extiende a travs de la regin ventral del embrin. Estas clulas migran lentamente en una direccin ventral para formar cordones de islotes sanguneos en una forma de V. En peces como los telesteos, se forman clulas embrinicas eritroides en distintos compartimentos dorsal-laterales del embrin conocidos como masa intercelular (IM) de Oellacher y por excepcin de la regla de vertebrados en general de la hematopoyesis embrinica en el saco vitelino. Respecto a la hematopoyesis ventral embrinica ( saco vitelino), ms vertebrados tienen adicionales poblaciones de clulas tallo intra-embrinicas en el mesenterio dorsal (llamado tambin AGM) que coloniza despus los sitios fetales de la formacin sangunea.En vertebrados superiores, esta poblacin dorsal predominantemente da la hematopoyesis definitiva, pero en vertebrados inferiores ambos tipos celulares (primitivo y definitivo) dan estas clulas. El saco vitelino se requiere para ambos tipos de hematopoyesis (primitiva y definitiva) en mamferos. La migracin de los progenitores hematopoyeticos durante y despus de la neurula ha sido extensamente estudiada en anfibios. El timo puede ser tambien colonizado por clulas circulantes; el patrn migratorio de clulas hematopoyticas durante el desarrollo de anfibios ya es muy esquematizado. Es muy importante las caractersticas que presente la regulacin celular y ambiental de la hematopoyesis, ya que como hemos visto en este artculo, que s existen diferencias de la misma entre especies. Los factores que regulan la homeostasis de clulas madre hematopoyticas de cerca pueden parecerse a los inductores del desarrollo embrionario, en lugar de los factores que estimulan la proliferacin celular y diferenciacin hematopoytica. Un estudio comparativo de la hematopoyesis embrionaria en los vertebrados inferiores pueden generar hiptesis comprobables que mecanismos similares se producen durante la hematopoyesis en especies superiores.