Tratamiento de la Hiperfosforemia integrando el manejo de la Osteodistrofia renal con la Proteccin cardiovascular

Dr. Buades Fuster Seccin de Nefrologa Hospital Comarcal de Inca Palma de Mallorca

HUESO
! Matriz de colgeno donde el

calcio y el

fsforo se depositan en forma de

hidroxiapatita
! Tambin posee:

Clulas: osteoblastos y osteoclastos ! Otras protenas: osteocalcina

!

! No rgano inerte, es metablicamente activo

y en continuo remodelado

REMODELADO SEO
! El hueso normal est continuamente

remodelndose
1 se destruye: osteoclastos (RESORCIN) ! 2 se reconstruye: osteoblastos
!

! para que? ! Reparar microfracturas ! Modificacin de la estructura en respuesta al estrs mecnico ! Deben estar perfectamente integradas para

que la masa sea no cambie

Regulacin formacin del hueso

! HORMONA PARATIROIDEA (PTH) ! CALCITRIOL ! OTRAS:

GH ! Glucocorticoides ! Hormonas tiroideas ! Hormonas sexuales ! calcitonina

!

HORMONA PARATIROIDEA
! La glndula paratiroidea se encuentra en el cuello,

detrs del tiroides y produce una hormona llamada PTH ! Es la ms importante reguladora de la homeostasis del calcio ! Aumenta si:
! ! !

Baja el calcio Aumenta el fsforo (aumenta su eliminacin renal) Disminuye el Calcitriol (1,25 OH vitamina D)

! Cmo mantiene la PTH el calcio srico en niveles

adecuados?:
! ! !

Estimulando resorcin sea: OSTEOCLASTOS Disminuyendo eliminacin renal Aumentando produccin renal calcitriol

CALCITRIOL: forma activa de la vitamina D

! Vitamina D:
1. 2. 3.

Activa en piel (sol): proVitamina D Hgado: 25 OH- Vit D Rin: 1,25 OH. Vit D (CALCITRIOL)

! Aumenta absorcin intestinal de calcio y

fsforo ! Controla la PTH, impide su aumento excesivo

Patologa sea
! Si se produce una aumento exagerado en la

formacin-destruccin del hueso, se denomina ALTO REMODELADO

!

provoca dolor y deformaciones

! Si se produce una disminucin de la

formacin-destruccin del hueso, se denomina BAJO REMODELADO

!

provoca dolor y fracturas seas

Osteodistrofia renal
! Es la afectacin en la resistencia sea

propia de pacientes con enfermedad renal crnica por anormalidades en la remodelado seo, en la densidad sea y en la arquitectura sea ! Distintos tipos:
1. 2. 3.

Osteitis fibrosa Osteomalacia Enfermedad sea adinmica

Formas mixtas

1.Osteitis fibrosa
! Enfermedad de alto remodelado

! Hiperparatiroidismo 2: AUMENTO DE PTH

! Sntomas: dolor seo ! Su prevalencia se ha reducido en las ltimas dcadas, PERO SIGUE

SIENDO UN GRAN PROBLEMA ! Cmo interviene la

PTH? ! Provoca hipocalcemia ! Disminuye formacin de calcitriol (1,25- VitD) ! Efecto directo sobre glndula Paratiroidea
! Resistencia sea a la accin de la PTHi

Hiperfosforemia en el aumento de

reduccin receptores PTHi ! Tratamiento de hiperparatiroidismo 2:

!

! ! !

Control fsforo Anlogos vitamina D: dosis suprafisiolgicas Otros: calcimimticos

2. Osteomalacia
! bajo remodelado + aumento del hueso no

mineralizado (osteoide). ! PTHi BAJA ! Tpico intoxicacin por Aluminio ! Actualmente en reduccin por menor uso de aluminio ! Sntomas: dolor seo y fracturas seas ! hipercalcemia

3.Enfermedad sea adinmica: mica

! Es la forma ms frecuente en los pacientes en

hemodilisis y dilisis peritoneal ! bajo remodelado ! PTHi BAJA (menor de la ptima por tener resistencia a la
PTH en la insuficiencia renal)

! Favorecido por: ! Edad de los pacientes, DM ! Uso de anlogos de la vitamina D y quelantes clcicos: ! exceso supresin PTHi ! Sntomas: ! dolor seo y fracturas seas ! Hipercalcemia
!

calcificaciones vasculares

FOSFORO

De donde proviene el fsforo ?

El fsforo forma parte de las protenas. Los alimentos ricos en protenas, normalmente contienen mucho fsforo. Puede encontrarse fsforo en:
Carne. Productos lcteos como el queso , mantequilla, leche, yogur, helados, etc. Algunos pescados Frutos secos Refrescos carbonatados

Por qu se produce hiperfosforemia en la en enfermedad renal crnica?

! El fsforo se elimina principalmente por va

renal ! La retencin de fsforo se inicia en fases precoces de la enfermedad renal crnica, inicialmente compensado por el aumento de PTHi ! Cuando flitrado glomerular menor de 30 ml/min empieza a observarse hiperfosforemia
Inicio dieta baja en fsforo ! Si insuficiente: Inicio de quelantes de fsforo
!

! En dilisis la hiperfosforemia es mayor

Consecuencias de la hiperfosforemia
! Hiperfosforemia + calcio alto, normal o normal-bajo:

aumento producto Ca x P:

1.

Hiperparatiroidismo 2:
!
!

Implicado directamente en el aumento de PTHi

Osteodistrofia renal-osteitis fibrosa Precipitacin de fosfato clcico en arterias, articulaciones, tejidos blandos y vsceras Si muy severo: CALCIFILAXIS: isquemia tisular, necrosis.
(Block et al):

2.

Calcificaciones vasculares metastsicas:

! !

3.

Aumento de la Mortalidad
! !

A partir de fsforo de 5 mg/dl, aumento de mortalidad por cada aumento de 1 mg/dl, aumento 23% la mortalidad

CALCIFICACIONES VASCULARES
Cuando existe un desequilibrio del calcio y el fsforo, el exceso se une para formar depsitos duros en el cuerpo:
Depsitos en el corazn, otros rganos y vasos sanguneos: los depsitos de calcio en el corazn son muy peligrosos para la vida. Depsitos en las articulaciones que provocan mucho dolor.

Cules son las consecuencias de las calcificaciones vasculares?

Calcificacin cardiaca (corazn) :
Depsitos de calcio en las arterias del corazn

Se pueden formar depsitos de calcio en corazn y

amenazar seriamente la vida del paciente.

Cules son las consecuencias de las calcificaciones vasculares?

Calcificacin cardiaca (corazn):

Arteria calcificada en e corazn de una persona en dilisis

Normal

Calcificacin de arterias

Se pueden formar depsitos de calcio en corazn y

amenazar seriamente la vida del paciente.

Cules son las consecuencias de las calcificaciones?

Calcifilaxis Un problema grave provocado por la calcificacin de pequeos vasos sanguneos.

Cules son las consecuencias de las calcificaciones ?

Depsitos de calcio en las articulaciones de las manos

Depsitos de calcio en los pulmones

Objetivos a cumplir segn K/DOQI 2003* en Estadio 5 ERC

! PTH i entre 150-300 pg/ml ! Fsforo: entre 3.5 y 5.5 mg/dl
! Calcio corregido 8.8-9-5 mg/dl ! Producto Calcio x Fsforo< 55
!
(normal <65 pg/ml)

Cmo?
! !

Dieta: 800-1000 mg/da (restriccin proteica bajo valor biolgico) Dilisis

" dilisis convencional: eliminacin limitada " Dilisis diaria nocturna: eliminacin eficaz

Quelantes del fsforo (junto a las comidas)

* National Kidney Fundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronica kidney disease. Am J Kidenay Dis. 2003; 42 (suppl 3)

1 ENEMIGO: FOSFORO
! Evolucin del tratamiento de la

hiperfosforemia respecto a los quelantes del fsforo en la ltimas dcadas

! EN BUSQUEDA DEL QUELANTE DE

FFORO IDEAL

Dcada de los 70:

! Quelantes basados en Aluminio:
!

Muy eficientes, PERO:

TOXICIDAD POR ALUMINIO: (no eliminacin)

Enfermedad sea (osteomalacia y enfermedad sea adinmica) ! Anemia ! Encefalopata

!

Quelantes de aluminio
! No dosis mnima segura capaz de controlar

correctamente fsforo: sforo

...Aluminio se adsorbe rpidamente y se acumula en hueso, impidiendo su aclaramiento, por lo que los efectos de la exposicin al aluminio son acumulativos. ! Por eso, incluso el uso de dosis bajas, intermitentes durante poco tiempo pueden tener efectos deletreos largo plazo...
! The Clinical impact of aluminium overload in renal failure, Cannata-Anda JB el al, Nephrol Dial Transplant (2002) 17 (suppl 2) 9-12

Diagnstico toxicidad por aluminio

! Determinacin aluminio srico: ! escaso valor excepto para evaluar exposicin reciente ! Test DFO: ! Vlido para control toxicidad Al si usan hidrxido de aluminio, en conjuncin con valores de PTHi ! Baja sensibilidad y falsos negativos si suspensin OH Al ms de 6 meses ! Biopsia: ! Mtodo de eleccin ! Caro e invasivo y no siempre disponible

2 Enemigo: ALUMINIO

Dcada de los 80 y 90 Quelantes basados en Calcio:

! Carbonato clcico: ! Requiere pH cido (no usar si anticidos) ! Acetato clcico: ! Acepta pH cido o bsico ! Ms eficaz ! Aporta mitad de calcio ! Al aumentar calcio, inhiben PTH ! Favorecen hipercalcemia
!

(en exceso?)

Sobre todo con vit D

! Dosis suprafisiolgicas
!

Calcio normalmente eliminado por rin

Balance del Calcio en hemodilisis

! depende del calcio del bao:
Calcio 5 mg/dl (2,5 mEq/L): ! balance neutro calcio ! Calcio 7 mg/dl (3,5 mEq/L): ! balance + 900 mg calcio
!

! En dilisis apenas se elimina calcio o se

aporta calcio

A dnde va todo ese calcio?

nuevo problema? Toxicidad por Calcio?

! Dosis elevadas de calcio pueden provocar un aumento de:
!

CALCIFICACIONES AORTICAS Y GRANDES VASOS

!

Fcilmente evidenciables con Radiogradas simples o eco doppler seriados Fcilmente evidenciables con ecocardiogramas seriados Problema: slo evidentes si clnica o Problema coronariografa como estudio pretrasplante Tcnicas especiales:

CALCIFICACIONES VALVULARES
!

CALCIFICACIONES CORONARIAS
!

" Electron beam Scaner " TAC helicoidal

Calcificaciones coronarias (corazn):

Imgenes con Electron Beam Scaner (EBCT scan)

Arteria calcificada en e corazn de una persona en dilisis

Normal

Calcificacin de arterias coronarias

Cmo se ha evidenciado?

Aparicin de artculos sobre

calcificaciones coronarias y valvulares

Sevelamer attenuates i.e. progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients.

Chertow G.M., Burke S.K., Raggi P. G.M., S.K., Kidney International July 2002

Mtodos
202 pacientes en hemodilisis Sevelamer comp. 800mg vs Carbonato o Acetato Clcico
Washout
RANDOMIZE

Sevelamer Hydrochloride 12 weeks Calcium Binder

Extended Treatment

2 weeks Washout

40 weeks
Extended Treatment

Extended Treatment

0 EBCT Scan Titrate Dose P 3.0 to 5.0 mg/dL Ca++ < 10.5 mg/dL

26 wk EBCT Scan

52 wk EBCT Scan

Titrate Dose P 3.0 to 5.0 mg/dL Ca++ < 10.5 mg/dL PTH 150-300 pg/mL

Resultados
Dosis media:
Renagel: 6. 5g 2. 9
(8 comp. 800mg)

CaxP:
Renagel: 48 mg2/dL2 Calcio: 49 mg2/dL2

Calcio: 4. 3g 2. 2

P final:
Ambos tratamientos: 5.1
mg/dL

PTH:
Renagel: 224 pg/mL Calcio: 138 pg/mL

Ca final:
Renagel: 9.5 mg/dL
(hipercalcemia: 17%)

Calcio: 9.7 mg/dL

(hipercalcemia: 43%)

Calcificaciones
% de cambio en coronarias
35 30 % de cambio (mediana) 25 20 15 10 6* 5 0 0 26 semanas
*entre tratamientos P<0.0001; entre tiempos P=0.02.

Calcio Sevelamer 25*

14*

52 semanas

Calcificaciones
% de cambio en aorta
35 30 % de cambio (mediana) 25 20 15 10 5* 5 1 0 26 semanas
*entre tratamientos P<0.0001; entre tiempos P=0.02.

Calcio Sevelamer 24*

28*

52 semanas

Conclusiones del estudio:

Sevelamer y calcio proporcionan un control
similar sobre el fsforo y el producto CaxP. Pero Sevelamer con:
Menor incidencia de Hipercalcemia Menor sobre-supresin de PTH Bajando niveles de colesterol LDL.

Calcificaciones
Las calcificaciones Coronaria y Artica progresan
significativamente en el grupo de Calcio No hay progresin en el grupo Sevelamer Las diferencias entre ambos tratamientos se ven en tan solo 6 meses

3 Enemigo: CALCIO??
en exceso

Cul es la dosis segura de quelantes clcicos?

! Segn las K/DOQI 2003* en Estadio 5 ERC:
!

La dosis total de calcio elemental proporcionado por los quelantes clcicos no deber exceder los 1500 mg al da (evidencia y opinin) La ingesta total de calcio elemental (dieta y quelantes) no debera exceder los 2000 mg de calcio elemental al da (Opinion) No debera usarse quelantes clcicos en pacientes con:

Hipercalcemia (calcio > 10,2 mg/dl) ! PTHi < 100 pg/ml ! Calcificaciones vasculares
!

Cul es la dosis segura de quelantes clcicos?

! Las K/DOQI 2003 dicen que 1500 mg de calcio

elemental es la dosis mxima, no la dosis objetivo ! 1500 mg de calcio elemental son 6 gramos de acetato clcico (12 cp de Royen 500, 4-4-4) ! La dosis de acetato y carbonato clcico utilizadas en el estudio: Sevelamer attenuates the progression of cornary and aortic calcification in hemodialysis patients
Glenn M. Chertow, Steven K. Burke, Paolo Raggi, for the Treat to Goal Working Group, Kidney International, Vol 62 (2002), pp.245-252

fue de:

4,3 +/- 1,9 gramos/da,

Ej.8 cp Royen 500 mg al da (127 mg Ca (2-3-3)
elemental)

Interrogantes sobre el calcio

! Con esa dosis se produjo progresin de las calcificaciones ! ! !

articas y coronarias con respecto a los pacientes que usaron Renagel Las guas K/DOQUI 2003 se realizaron antes de que se publicara este artculo se reducirn los lmites en las siguientes guas? Recomendaciones nutricionales en pacientes en dilisis: ! La ingesta total (dieta + dilisis + suplementos debera ser de 1,2 a 1,5 gramos al da de calcio elemental)

! Es necesario una dosis mnima suplemento de calcio ??? ! Cmo afectar el uso de Calcimimticos en el uso de

quelantes clcicos?

Actualidad
!

Bsqueda de quelantes de FOSOFORO SIN:

! !

ALUMINIO CALCIO

1. Sevelamer (RENAGEL ) 2. Sales de Lantano

3.
4. 5. 6. 7.

Quelantes magnsicos Sales frricas Colestilan (Japon) Nicotinamida cido fosfonofrmico (txico)

Sevelamer

(RENAGEL ) desde 1998

! No absorbible ! Polmero catinico que quela fsforo mediante intercambio

inico ! Eficacia similar a los quelantes clcicos (aunque en estudio CARE

!

algo inferior) mayor precio que los quelantes clcicos

Las Segn
!

las K/DOQI 2003* en Estadio 5 ERC: Tambin quelante de primera eleccin

Especialmente Indicado en pacientes que no deben usarse quelantes clcicos :

! ! !

Hipercalcemia (calcio > 10,2 mg/dl) PTHi < 100 pg/ml Calcificaciones vasculares

! Al igual que quelantes clcicos, a algunos pacientes provocan molestias

gstricas, pero poco frecuente

Efectos pleiotrpicos del Selvelamer

! Reducen de forma muy significativa

LDL colesterol ! Trabajos muy recientes demuestran:

! Reducen

cido rico ! Reducen marcadores inflamatorios

!

Proteina c reactiva

poder antiateroesclertico?

Datos recientes de importancia clinica

! Un estudio que compara quelantes clcicos

con sevelamer demuestra que frente a lo que podra pensarse, con quelantes clcicos se produce una reduccin en la densidad del hueso trabecular ! Un estudio (DCOR), recin publicado, demuestra que el sevelamer reduce la mortalidad frente a los quelantes clcicos, sobre todo en mayores de 65 aos

Carbonato de Lantano
! Tabla de los elementos: tierras raras ! Capacidad quelante fsforo ! No efectos secundarios significativos, PERO: ! Se puede absorber por va gastrointestinal (aunque mnimamente) resultando en concentraciones medibles de lantano en sangre y en hgado ! Aunque no datos a largo plazo del potencial efecto

de acumulacin de Lantano en hueso y otros rganos, parece que puede ser bastante seguro ! Todava no comercializado, pero est apunto

Recomendaciones actuales tratamiento de la hiperfosforemia segn K/DOQI 2003:

1. Iniciar con quelantes clcicos usando calcio del bao bajo 2. Si con un mximo de 1500 mg de calcio elemental al da no se controla, asociar Sevelamer (debera reducirse este lmite?) y subir las dosis segn necesidad 3. Usar Sevelamer en monoterapia si:

hipercalcemia (o si Calcio > 9,5 mg/dl), 2. PTHi menor de 100 pg/ml 3. en pacientes con calcificaciones vasculares ??? 4. Si a pesar de tratamiento combinado se produce hiperfosfatemia: 1. Investigar si cumplimiento y si se toman con alimentos 2. Dosis recortadas de hidrxido de aluminio?? (menos de un mes y en una sola ocasin) (o Lantano) 3. Suspender vitamina D 4. Dilisis diaria 5. Calcimimticos 6. Paratiroidectoma
1.

CALCIMIMTICOS
! MIMPARA (Cinacalcet) ! Recientemente se ha iniciado su uso en

pacientes en hemodilisis en Espaa ! Reduce la PTH a la vez que reduce el calcio, el fsforo, el producto calcio x fsforo ! Normalmente se ha de aumentar el aporte de calcio ! Tericamente deberan reducir las calcificaciones vasculares, pero todava no demostrado en pacientes en hemodilisis

Cambiarn estas recomendaciones a la luz de los nuevos datos obtenidos sobre calcificaciones vasculares, formacin sea y mortalidad y aparicin en mercado de calcimimticos?