FISIOLOGA

GENERAL
Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge

INTEGRACIN Y REGULACIN METABLICAS

INTRODUCCIN A lo largo de los diferentes temas se han ido estudiando las rutas metablicas que sirven para satisfacer las necesidades de materia y energa del organismo. En esta complicada maraa de reacciones qumicas se analizaron, de manera parcializada, algunos de los controles que se ejercen sobre las mismas. Sin embargo, el estudio individualizado de reacciones y rutas en los captulos previos, puede producir la impresin errnea de que cada reaccin o ruta funciona con independencia de las dems; ms bien todo lo contrario. Debe quedar claro, que ciertamente cada una de las vas tiene una regulacin propia, pero existe una estrecha interrelacin entre ellas, y la actividad de todas se halla integrada en el metabolismo corporal. Aunque los procedimientos de control resulten complejos, todos ellos suelen responder a unas estrategias comunes que, ajustadas siempre al principio de economa celular, permiten que con pocas variantes puedan ser aplicados a todas las rutas metablicas.

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge La regulacin de los procesos metablicos es necesaria para equilibrar el aporte de materia y energa en los diversos momentos de la vida celular. La presencia de gran cantidad de nutrientes, activar rutas de aprovechamiento de los mismos; mientras que en periodos de carencia, la clula utilizar las reservas almacenadas anteriormente. En los seres vivos, las rutas sintticas y degradativas para los mismos metabolitos coexisten, y, adems, estn diseadas para que funcionen en sentido unidireccional, tener ambas trabajando al mismo tiempo supone un despilfarro energtico sin sentido. Para evitarlo, se ha de realizar una integracin que decida en cada momento el sentido ms conveniente en el que ha de funcionar el metabolismo.

Niveles de regulacin La regulacin metablica puede ejercerse a varios niveles o escalas: a) A nivel molecular: mediante el control de las molculas que participan en las reacciones metablicas; las ms importantes son las enzimas, y sobre ellas se incidir ms adelante. b) A nivel celular: en las clulas eucariotas, la existencia de compartimentos u orgnulos subcelulares determina muchas pautas de actividad metablica. Algunas rutas metablicas estn circunscritas a un compartimento, mientras que otras pueden desarrollarse en varios compartimentos; incluso dos reacciones idnticas, integradas en vas metablicas diferentes, son catalizadas por enzimas cuya cintica y regulacin es diferente. c) A nivel corporal: en el caso de los organismos superiores pluricelulares, como el ser humano, se alcanza el nivel ms alto de regulacin ya que al estar formados por una enorme cantidad de clulas, es imprescindible la existencia de sistemas de integracin, que por un lado permitan la realizacin de funciones especializadas en diferentes grupos celulares, pero que al mismo tiempo, permitan la accin concertada de clulas, rganos y aparatos o sistemas. Los principales sistemas de integracin pluricelular son dos, el hormonal y el nervioso. Las seales hormonales y nerviosas coordinan el metabolismo entre rganos que estn alejados unos de otros. Sealar por ltimo, que las regulaciones pueden catalogarse segn su velocidad de actuacin en rpidas (algunos segundos o minutos) o lentas (tardan algunas horas o das).

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge Mecanismos de regulacin metablica a nivel molecular Ciertas vas metablicas son comunes a todas las clulas de un organismo, son las rutas centrales del metabolismo (como la gluclisis). Pero en un organismo, complejo, hay tejidos y rganos con funciones especializadas. Sus requerimientos energticos y sus recursos metablicos difieren de unos a otros, y por lo tanto, contarn con rutas metablicas propias. Sin embargo, los mecanismos de regulacin son similares en ambos tipos, generales o particulares. Los sistemas de regulacin a nivel enzimtico pueden clasificarse en dos tipos de regulacin: Rpidas y lentas, en funcin del tiempo que tardan en cambiar la velocidad de una reaccin o de una ruta metablica. Las regulaciones rpidas actan sobre la actividad de la enzima y no sobre su concentracin, distinguindose dos modelos: 1) Interacciones alostricas o modificaciones no covalentes. Las enzimas reguladoras o alostricas se sitan en etapas claves de las rutas metablicas, de tal manera que controlando su actividad se regula la velocidad de toda la ruta. Normalmente estas etapas clave corresponden a las primeras reacciones irreversibles de la ruta. Por medio de moduladores o efectores alostricos estas enzimas identifican diferentes seales e integran esa informacin modificando su estado de actividad. Un caso particular de regulacin alostrica lo constituye la polimerizacin de subunidades idnticas o distintas (inactivas), bajo el efecto de moduladores o ligandos, para formar grandes agregados enzimticos activos. 2) Modificaciones covalentes. Muchas enzimas reguladoras, adems de las interacciones alostricas, estn controladas por modificacin covalente. La modificacin consiste en una reaccin catalizada por otra enzima u otras enzimas. La adicin o separacin de un grupo funcional a la enzima cambia su estado de actividad. Normalmente el grupo suele ser un fosfato, y el ciclo fosforilacin-defosforilacin sobre un aminocido de una protena (habitualmente serina o treonina) modifica sus propiedades, en particular en lo que se refiere a su actividad cataltica. Las modificaciones covalentes constituyen el punto final de una cascada de amplificacin, tal y como se estudiar ms adelante, que puede conectar o interrumpir una va metablica por una seal informativa. Las regulaciones enzimticas lentas, modifican las concentraciones de enzimas por aumento (induccin) o disminucin (represin) de la sntesis proteica, o bien por aumento o disminucin de la degradacin de las enzimas. Los niveles enzimticos estn sometidos normalmente a control hormonal.

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge PATRONES METABLICOS DE DISTINTOS RGANOS Cada rgano o tejido del cuerpo presenta unas funciones especficas, que determinan el tipo de patrn o perfil metablico que utilizar. As, el tejido nervioso, el muscular, el adiposo o el hgado son rganos importantes que utilizan criterios distintos a la hora de satisfacer sus necesidades energticas. Por otro lado, hay que aadir que existen dos grandes estados del organismo, saciedad y ayuno, que van a sesgar el perfil metablico de cada rgano, adaptndolo a cada una de las dos situaciones. Para lograr esa interrelacin entre unos y otros rganos, se utilizar el control hormonal y nervioso. Se describen a continuacin, los patrones metablicos de algunos de los rganos ms relevantes.

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge Hgado El hgado es el rgano central de procesamiento y reparto de los nutrientes al resto de los tejidos del organismo; estos tejidos se denominan de forma genrica tejidos extrahepticos o perifricos. La actividad metablica del hgado es esencial para suministrar combustible al cerebro, al msculo y al resto de los tejidos del cuerpo. La mayora de los nutrientes absorbidos por el intestino pasan a la sangre y son captados por los hepatocitos. Las clases y cantidades de nutrientes que llegan al hgado son muy variables dependiendo del tipo de dieta y la cantidad de ingesta que se realice. El hgado procesa estas molculas, convirtindolas en compuestos utilizables por el resto de las clulas, liberndolos a sangre y regulando de esta forma el nivel de muchos metabolitos en la corriente sangunea. Segn el predominio de unos u otros nutrientes presentes en la dieta el hgado puede modificar rpida y sencillamente su perfil metablico. Si se analiza el metabolismo de los glcidos, el hgado puede retener grandes cantidades de glucosa en forma de glucgeno, pudiendo llegar a almacenar hasta 400 Kcal en forma polimrica. En caso de sobreabundancia por ingesta elevada, y cuando las reservas glucdicas estn completas, el hepatocito degrada la glucosa a acetil-CoA para formar cidos grasos y desviarla hacia los depsitos lipdicos. En caso de cada de la glucemia, la degradacin del glucgeno almacenado y la gluconeognesis con lactato y alanina del msculo, glicerol del tejido adiposo, y aminocidos glucognicos, le capacitan para formar y liberar glucosa a la sangre. Cuando los combustibles son abundantes, el hgado esterifica los cidos grasos procedentes de la dieta y los libera a sangre en forma de lipoprotenas de muy baja densidad. En los adipocitos, estas lipoprotenas se convierten en el principal suministrador de cidos grasos para sintetizar triacilgliceroles. En situacin de ayuno, convierte los cidos grasos en cuerpos cetnicos que exporta para suministrar combustible a los tejidos perifricos. La discriminacin entre ambos caminos, sinttico o degradativo, es capaz de realizarla por la localizacin de los cidos grasos. En situacin de abundancia, se bloquea la entrada de los cidos grasos a la mitocondria, permaneciendo en el citoplasma donde se esterifican y se envan al tejido adiposo para su almacenamiento. En el caso de carencia de combustible los cidos grasos que salen de los adipocitos, en el hgado son convertidos en cuerpos cetnicos y stos se distribuyen como metabolitos combustibles. Los aminocidos pueden ser utilizados en condiciones de abundancia para la sntesis proteica heptica, ya que en el hgado el recambio proteico es extraordinariamente elevado; o bien pueden ser exportados para sostener la sntesis proteica de otros rganos. Los aminocidos excedentes del recambio proteico, se oxidan a acetil-CoA y son desviados a depsitos lipdicos. Para sus necesidades energticas el hgado utiliza preferentemente cetocidos procedentes de la degradacin de aminocidos, ya que la gluclisis se usa como va para obtener precursores biosintticos, y los cuerpos cetnicos no pueden ser utilizados por carecer de enzima que degrade el acetoacetato. En resumen, su funcin es la de organizar el reparto de nutrientes, balanceando las fluctuaciones metablicas que se producen por la entrada intermitente de alimentos.

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge Cerebro La glucosa es prcticamente el nico combustible utilizado por el cerebro humano, excepto durante el ayuno prolongado. Al carecer de sistema de almacenamiento, este rgano necesita un suministro continuo de glucosa. Cuando la glucemia est en valores normales de 4,7 mM (85 mg/dl) en el cerebro se mide 1 mM, si el nivel de glucosa en sangre desciende, por debajo de un nivel crtico, el proceso de la gluclisis empieza a enlentecerse. En esta situacin pueden producirse cambios en el funcionamiento cerebral, con el peligro que conlleva no slo para el cerebro sino para todo el organismo. El cerebro consume unos 120 gramos de glucosa al da lo que supone unas 420 Kcal. En estado de reposo prcticamente el 60 % de la glucosa utilizada por todo el organismo se oxida totalmente en las neuronas. Esta degradacin oxidativa lleva aparejada un elevado consumo de oxgeno, lo que en reposo supone aproximadamente un 20 % del total gastado por el organismo. Durante el ayuno prolongado, los cuerpos cetnicos (acetato y 3-hidroxi-butirato), sintetizados en el hgado, reemplazan en parte a la glucosa como combustibles cerebrales. La degradacin del acetoacetato proporciona dos molculas de acetil-CoA, que penetran en el ciclo del cido ctrico rindiendo energa. Los cidos grasos no pueden ser utilizados porque al ir unidos en plasma a la albmina no pueden atravesar la barrera hematoenceflica, en su sustitucin se utilizan los cuerpos cetnicos. Este cambio en el combustible mayoritario de las neuronas permite reducir al mnimo la destruccin de protenas durante el ayuno.

Msculo La funcin bsica del msculo esqueltico es la contraccin, y para poder realizarla todo su metabolismo est dirigido a la obtencin de ATP. Como la actividad muscular es intermitente, las necesidades de ATP no son siempre las mismas y el perfil metablico presentar variaciones segn las exigencias energticas del momento. Los principales combustibles del msculo son glucosa, cidos grasos y cuerpos cetnicos. El msculo difiere del cerebro en que posee una gran capacidad de almacenamiento de glucgeno, de hecho las 3/4 partes de las reservas de glucgeno del organismo estn en el msculo. Este depsito glucdico puede movilizarse para dar glucosa-6-fosfato y satisfacer las necesidades metablicas. A diferencia del hepatocito, la fibra muscular carece de glucosa-6-fosfatasa, y, por lo tanto, no puede liberar glucosa a la sangre, la retiene y oxida, sirvindole como el mejor combustible para sus estallidos de actividad. En el msculo esqueltico en contraccin activa, la velocidad de la gluclisis es mucho mayor que la del cido ctrico, por lo que el piruvato se reduce a lactato (fermentacin lctica), que fluye hacia el hgado (ciclo de Cori) donde se convierte en glucosa, logrando as desviar parte de la carga metablica del msculo al hgado. Cuando el msculo est en reposo, su actividad metablica es muy distinta, su principal combustible son los cidos grasos provenientes del tejido adiposo y los cuerpos cetnicos, ambos se oxidan a acetil-CoA y proporcionan energa. El msculo cardaco, a diferencia del esquelti-

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Jess Merino Prez y Mara Jos Noriega Borge co est activo continuamente, adems, carece de depsitos energticos y depende constantemente del suministro de glucosa, cidos grasos y cuerpos cetnicos de la sangre. En este tipo de clulas, los cuerpos cetnicos son utilizados preferentemente a la glucosa. Su metabolismo es aerobio de forma permanente, para lo que dispone de un nmero de mitocondrias mucho mayor que en el msculo esqueltico, y por la misma razn tambin es mucho ms dependiente del suministro de oxgeno desde la sangre.

Tejido adiposo El tejido adiposo est formado por las clulas adiposas o adipocitos, de amplia distribucin en el organismo. Son clulas metablicamente muy activas, que juntamente con los tejidos descritos realizan una regulacin metablica integrada de todo el organismo. La mayor parte de las reservas almacenadas en estas clulas son triacilgliceroles y constituyen un enorme depsito de combustible metablico. El 15 % de la masa de un individuo adulto es tejido adiposo, lo que en un hombre de unos 70 Kg, supone un contenido energtico de unas 140.000 Kcal. El tejido adiposo tiene un metabolismo oxidativo y satisface sus necesidades energticas oxidando glucosa y cidos grasos. Pero su funcin especfica es la esterificacin de los cidos grasos para formar triacilgliceroles (lipognesis), y su hidrlisis liberando cidos grasos (lipolisis). La sntesis de cidos grasos se realiza en el hgado, en el tejido adiposo se realiza la condensacin de estas molculas lipdicas, por lo que la biosntesis se reduce a la activacin de estos cidos grasos y su unin con el glicerol. El glicerol-3-fosfato es un intermediario clave que procede de un metabolito glucoltico, por este motivo las clulas adiposas necesitan glucosa para poder sintetizar triacilgliceroles. Los triacilgliceroles estn hidrolizndose y resintetizndose continuamente; si el nivel de glucosa es alto hay abundancia de glicerol-3-fosfato y la mayora de los cidos grasos se reesterifican de nuevo, pero si la cantidad de glucosa presente es escasa, habr carencia de glicerol-3fosfato, y los cidos grasos no se esterifican y salen libres a sangre. De este modo, el nivel de glucosa en las clulas adiposas es el principal factor que determina la liberacin o no de los cidos grasos a plasma. Existe, adems, una regulacin hormonal, ya que la enzima que cataliza la separacin del primer cido graso es una lipasa sometida a un estrecho control.