ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICA (SINDROME DE DEFICIENCIA DE OXIDASA FAGOCITARIA).

ANALISIS DE UN PACIENTE ADULTO Y SU FAMILIA

Ricardo Boza*, Rger Gonzlez**, Csar Bonilla*** RESUMEN La enfermedad granulomatosa crnica es un defecto congnito de los fagocitos, que se manifiesta clnicamente con infecciones severas y recurrentes principalmente en nios. La forma clsica debe sospecharse en los nios con infecciones recurrentes y severas en piel, pulmones y otros rganos, y la presencia de granulomas en esos sitios. No obstante, en los ltimos aos, se ha descrito este problema en adultos, con una amplia gama de patrones genticos y variadas manifestaciones clnicas. Se seala el de Sndrome de deficiencia de oxidasa fagocitaria como el nombre ms adecuado, puesto que incluye todos los posibles defectos bioqumicos observados en estos pacientes. En el presente artculo se analizan los hallazgos en un paciente adulto con este trastorno y su familia. [Rev. Cost. Cienc. Md. 1987; 8 (4): 273 -279]. INTRODUCCION Se denomina Enfermedad Granulomatosa Crnica (EGC) a un grupo de trastornos congnitos de los fagocitos, cuyo defecto bioqumico principal reside en la imposibilidad que presentan estas clulas de desencadenar la cascada de eventos para producir, fundamentalmente, metabolitos txicos del oxgeno que llevaran a la destruccin intracelular de antgenos fagocitados (3, 5, 8, 10). La forma clsica de la enfermedad se ha descrito principalmente en nios, con una frecuencia de 1:1.000.000, y se caracteriza clnicamente por

infecciones recurrentes severas producidas por organismos catalasa positivos, y una exagerada reacccin inflamatona, con la formacin de granulomas que contienen histiocitos con lpidos abundantes en su interior (5). En la literatura mundial se ha notificado aproximadamente 300 casos de esta forma clsica. Sin embargo, en los ltimos aos se ha observado mltiples va riantes genotpicas y fenotpicas de la enfermedad, por lo que en la actualidad, existe tendencia en la literatura a denominar sndrome de defi ciencia de oxidasa fagocitaria a estos trastornos, tomando en cuenta el defecto bioqumico demostrado (9). An cuando es un sndrome descrito principal mente en nios, ha sido reportada aproximada mente una docena de pacientes adultos (4,5,9). El siguiente trabajo tiene como objetivos la des cripcin de un paciente adulto y su familia estu diados en Costa Rica, as como el anlisis de algunos aspectos relacionados con este trastor no. REPORTE DEL PACIENTE El paciente mas culino, de 29 aos, soltero, procedente de San Jos, ingres al Hospital San Juan de Dios (HSJD) por presentar abscesos mltiples y gigantes en piel, de un mes de evo lucin; tena tos seca y fiebre de una semana de evolucin. Se anotaron dos ingresos anteriores a este hos pital por iguales problemas. Se revis el expediente en el Hospital Nacional de Nios, en donde se describi el primer ingreso en 1964 por abscesos mltiples en el muslo izquierdo y una tuberculosis pulmonar probable con cavidades en forma de panal en la regin suprahiliar derecha. Se le dio tratamiento antifmico triple, a pesar de los cual tuvo cuatro ingresos hasta 1970, en similares condiciones. El paciente refi ri que desde esa fecha hasta su primer ingreso al HSJD en 1981, permaneci en regulares con-

* Instituto Costarricense de Investigacin y Enseanza en Nutricin y Salud. ** Seccin de Medicina, Hospital San Juan de Dios, San Jos, Costa Rica. *** Laboratorio de Inmunologa, Hospital Nacional de Nios.

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diciones, con formacin ocasional de abscesos en las extremidades que no ameritaron el trata miento mdico. La historia de la familia revel antecedentes de abscesos a repeticin en su madre y un hermano, as como en un ta materna cuando nios, desapareciendo estos problemas en la vida adulta (Fig. 1). El examen fsico mostr: PA: 110/70 P: 11OX T: 39 C. Se observaron abscesos gigantes en la cara, el tronco y las extremidades superiores, algunos ulcerados, con secrecin verde amarillenta no ftida, abundante (Fig. II). No se palp adenopatas. En los pulmones se escuch abundantes estertores bilaterales; se anot dolor en hipocon drio derecho, peron no se palp hepato -esplenomegalia ni se observ ictericia. Los exmenes de laboratorio y gabinete anormales o positivos fueron: leucograma con 25.000 leucocitos, (80% segmentados, 10% bandas y 10% linfocitos); TP: 60 por ciento, TGO 100 UI, TGP: 55 UI, bilirrubina total normal. Se aisl. Staphylococcus aureus y Proteus mirabilis de la secrecin de los abscesos. La radiografa de trax (Fig. III) mostr un infiltrado alveolar extenso en el lbulo superior derecho. El examen ultrasonogrfico del abdomen revel una leve hepatomegalia. Varias biopsias de piel demos traron inflamcin aguda, pero no se encontr granulomas. La prueba de la reduccin de azul de nitrotetrazolio (NBT) fue de cero, o sea, result alterado (Cuadro 1). Fueron normales o negativos: hematocrito, hemoglobina, inmunoelectrofo resis de protenas, frotis de medula sea, IgE srica, tuberculina, nmero de linfocitos T y B, as como la estimulacin linfocitaria a las lectinas mitognicas, el complemento srico total y C3. Se administr gentamicina y cefalotina, a las dosis usuales. Tres semanas despus se observ mejora tanto clnica como radiolgica, dndosele la salida en la quinta semana en buenas condiciones generales.

DISCUSION Los fagocitos profesionales (monocitos -macrfagos y neutrfilos) juegan un papel muy importante en la defensa contra los microorganis mos invasores, principalmente las bacterias y los hongos, de tal forma que, los trastornos ad-

quiridos o congnitos de estas clulas crean problemas al hospedero. La disminucin fagocitaria ocurre en forma asociada a enfermedades o condiciones adquiridas, tales como lupus eritamatoso sistmico, artritis reumatoide, diabetes mellitus, desnutricin, algunas infecciones virales, tratamientos con corticosteroides, quimiote rapia contra el cncer; generalmente es reversible y dependiente del estado de la enfermedad primaria (10). Por otro lado, los trastornos congnitos de la funcin fagocitaria, principalmente de los neutrfilos, son mltiples y complejos (5, 10), siendo la enfermedad granulomatosa crnica, uno de ellos. Se denomina fagocitosis al complejo mediante el cual una clula ingiere y procesa elementos o partculas. Mientras en los organismos poco evolucionados tal mecanismo es un medio fundamental para la alimentacin , en los organis mos superioes se constituye en un elemento clave para el procesamiento de antgenos y la defensa contra los agentes patgenos (8). Aunque la fagocitosis constituye un evento biolgico nico (8), desde un punto de vista acadmico, y para su mejor compresnsin, ha sido dividido en diferentes estados, que compren den la migracin al sitio de infeccin (quimiota xis), el reconocimiento de antgenos y agentes patgenos y los mecanismos intracelulares que llevan a la ingestin y destruccin de los microorganismos por estas clulas altamente especializadas. Puesto que existen excelentes revisiones en la literatura sobre la biologa, as como sobre alteraciones de todos estos procesos (1, 3, 4, 7) este trabajo se circunscribir a las ateraciones observadas en los mecanismos de destruccin intracelular de los neutrfilos, por estar relacionados con el paciente en discusin. Brevemente, cuando un antgeno se pone en contacto con un fagocito, ste emite prolongaciones de la membrana citoplasmti ca, la que envuelven al antgeno para luego ser internalizado en la clula en una estructura denominada fagosoma. Los lisosomas se acercan a ste y se fusionan formando un fagolisosoma. Poste riormente las enzimas proteolticas y otros com ponentes del lisosoma, provocan la destruccin del microorganismo (9). Los mecanismos antimicrobianos de los fagocitos pueden ser clasificados en aquellos dependientes del oxgeno (O2) y los independientes del O2 (1,3). Estos estn relacionados con la accin de las enzimas contenidas en los grnu-

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los de los fagocitos, principalmente mieloperoxi dasa, lisozimas, hidrolasas y proteasas. Aquellos que comprendenlos mecanismos dependientes del 2 metabolismo del O se discutirn a continuacin. Desde hace muchos aos se sabe que la fagocitosis se acompaa de un aumento importante en el 2 consumo de O , no unido a citocromo. Asimismo, se ha demostrado el incremento en la oxidacin de la glucosa a travs del shunt o desviacin hexosamonofosfato y un aumento en la produccin de 2 2 metabolitos de O tales como superxido (0 ) 2 2 hidroxilo (OH ) y perxido de hidrgeno (H 0 ). Estos cambios conforman lo que se ha denominado explosin respiratoria de la fagocitosis. En la enfermedad granulomatosa crnica se ha puesto en evidencia una actividad total o parcialmente disminuida de la NADPH oxidasa (2, 5, 6, 8), que resulta clave para la necesaria reduc cin del oxgeno molecular a este nivel.

El perxido de hidrgeno en presencia de iones halogenados (CI- ) y mieloperoxidasa produce reacciones microbicidas debido a la halogenacin de protenas con la formacin de aldehdos y la ruptura de pptidos (1). El perxido de hidrgeno por s mismo es adems, microbicida y su actividad aumenta hasta tres veces en la presencia de extracto de grnulos leucocitarios (5, 9). As, el sistema mieloperoxidasa-halgeno-perxido de hidrgeno es el principal mecanismo microbicida de los neutrfilos. Por otro lado, ha sido demostrado que el inicio de esta cascada de eventos se localiza a nivel de la membrana celular de los fagocitos (5, 6, 9). En la membrana de estas clulas se ha detectado cantidades importantes de protenas que actan 3 como receptores para C b (6). La unin a la membrana del fagocito de antgenos opsonizados con este fragmento del complemento, inician toda la serie de eventos que llevan a la formacin del complejo microbicida. Se ha

observado que los neutrfilos de algunos pacientes con enfermedad granulomatosa crnica poseen una 3 expresin reducida de los recepto res para C b as como cambios anormales en los potenciales de membrana, ambos defectos probablemente muy relacionados entre s (5, 7). Se ha comprobado, adems, una respuesta diferente en los neutrfilos a antgenos opsoniza dos (endotoxina, ltex y otro) y no opsonizados o solubles (fluoruro de sodio (NaF), Concanvalina A y otros) lo que probablemente indicara alteraciones especificas de dichos mecanismos (6). En resumen, los neutrfilos en la enfermedad granulomatosa crnica adems de poseer una deficiencia intrnseca en la oxidasa de NADPH, en algunos casos tienen defectos a nivel de la membrana que impiden la activacin normal de dicha enzima. Estos trastornos se reflejan clni camente por la alta frecuencia con que se presentan infecciones por microorganismos catalasa positivos (stos destruyen cualquier cantidad de perxido de hidrgeno producido por las clulas), en contraposicin con la baja fre cuencia de infecciones por grmenes catalasa negativos (8, 9). En el laboratorio, estas alteraciones se com prueban con un resultado negativo en la prueba de la reduccin del azul de nitrotetrazolio (nitro blue tetrazolium, NBT). No se demostr aqu reduccin de esta substancia llevada a cabo por las oxidasas, principalmente NADPH -oxidasa. Tambin podra considerarse estudios de la quimioluminiscencia as como la determinacin de produccin de superxido y perxido de hidrgeno (5, 7) como criterios de utilidad para la demostracin de estas alteraciones. An cuando en el presente estudio en la prueba de NBT se utiliz un estmulo soluble o particulado, la negatividad del resultado es igualmente significativo para el diagnstico. Desde el punto de vista gentico, se ha encon trado gran diversidad de patrones, siendo el autosmico recesivo el ms frecuente en los pacientes adultos (5). Con los datos que poseemos, en el presente paciente pueden darse dos patrones: autosmico dominante con penetrancia variable o una mutacin de novo (Fig. 1). La definicin final del patrn gentico se complic por la dificultad de estudiar a ms miembros de la familia. De cualquier forma, estos patrones no han sido descritos anteriormente en la literatura (4, 5, 9). Clnicamente, debe sospecharse esta entidad en pacientes, principalmente nios, con una

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fuerte predisposicin a infecciones severas y recurrentes por grmenes catalasa-positivos (es tafilococos, bacterias gram negativas y hongos) (5). Casi cualquier rgano es susceptible a infeccin en estos pacientes. No obstante, en las grandes series (5,9) se reportan los pulmones, los ganglios linfticos, la piel e hgado como los sitios ms frecuentemente afectados. En este paciente, se demostr afeccin pulmonar, de piel y heptica (hepatomegalia, aumento de transaminasas). Desde el punto de vista del estudio familiar, se ha demostrado que familiares con defectos leves en la prueba de la reduccin del NBT, al igual que algunos pacientes adultos, presentan una mejora espontnea en el transcurso de los aos. Lo contrario tambin ha sido descrito (4) y ambos comportamientos fueron observados en el presente estudio. Por otro lado, en el estudio de estos pacientes deben descartarse otros tipos de inmunodefi ciencias adquiridas o congnitas, como fue realizado en el caso que se analiza. La forma clsica de la enfermedad se caracteriza por su presentacin fundamentalmente en nios, por infecciones recurrentes y formacin de granulomas. No obs tante, este paciente es un adulto en quien no se demostraron granulomas en los tejidos examinados. Debido a esta variada presentacin clnica y gentica, cada vez con mayor frecuencia los autores denominan a la enfermedad ms por el defecto bioqumico, o sea, la ausencia de actividad de oxidasa fagocitaria, demos trada por cualquiera de los mtodos citados, que por la presentacin clnicohistopatolgica (9). Con respecto al manejo de estos pacientes, se considera de primordial importancia el uso adecuado de antibiticos con el fin de resolver el problema infeccioso. En la prevencin de las infecciones recurrentes, se ha utilizado sulfatrimetoprin o rifampicina en forma crnica, dada la excelente penetracin intracelular de estas drogas as como su espectro de actividad (5, 8). En este paciente se utiliz sulfa-trimetoprn en forma crnica, con resultados dudosos hasta el momento. Con el fin de corregir el defecto bsico se ha utilizado cido ascrbico, transfusiones de leucocitos y transplante de mdula sea, con resultados alentadores (9). En resumen, puesto que la enfermedad granulomatosa crnica ha sido definida con criterios clnicohistopatolgicos muy estrictos, es probable que muchos pacientes no hayan sido adecuadamente diagnosticados. En el presente caso se demostr las variadas manifestaciones

clnicas de un trastorno bioqumico de los fago citos. As, por no ser un problema exclusivo en nios, la presencia de infecciones severas a re peticin en adultos, debe h acer pensar en este trastorno, que en adelante deber denominarse Sndrome de Deficiencia de Oxidasa Fagocitaria. ABSTRACT Chornic granulomatous disease is an inherited disorder of host defense due to the inability of the phagocyte to generate toxic oxygen metabolites upon appropriate stimulation. Patients with the classic form will begin to develop severe infections in the skin, lungs and other organs early in life, principally due to catalasepositive rnicroorganisms, and excessive inflamatory reactions that lead to granuloma formation. However, recently some adult patients has been described and the heterogeneity of the clinical and genetic presentation has been demonstra ted. The disease is best described as a group of disorders of phagocyte oxidative rnetabolism, namely Phagocyte Oxidase Oeficiency Syndrome. An affected adult patient and his family, are described, and some clinical problems of this syndrome are analyzed. AGRADECIMIENTO A la Dra. Lila Umaa, Peditra-Genetista por sus opiniones acerca del patrn gentico.

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Fig. II. Enfermedad granulomatosa crnica en un adulto. Abscesos en regin lumbar en diferentes estados de evolucin.

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Fig. III. Enfermedad granulomatosa crnica en un adulto. Infiltrado neumnico en lbulos superior y medio.

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