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Bibliografa
Tema del Mes
Tema del mes: Diciembre 2005 Fundamentos inmunolgicos de las vacunas Autor: Dr. Gumersindo Fontn Casariego Jefe de la Unidad de Inmunologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid Palabra clave: Otros aspectos

Introduccin
La primera descripcin del estado de resistencia a la infeccin ( Estado inmune ), se debe a Tucidides que en la Historia de la guerra del Peloponeso, relata como durante la epidemia de peste, el cuidado de los enfermos se encomend a ciudadanos que se haban recuperado de la enfermedad ya que no volvan a padecerla. El responsable de que muchas enfermedades infecciosas no se padezcan dos veces es el sistema inmune. Este complejo sistema de clulas y factores solubles tiene como funcin fisiolgica la defensa del organismo contra microorganismos infecciosos. Adems, el sistema inmune puede activarse y generar respuestas si entra en contacto con sustancias ajenas al organismo de naturaleza no infecciosa. La tarea fundamental de este sofisticado sistema, es defender al organismo contra lo ajeno. Para ello, debe discriminar entre aquello que le es propio y aquello que no lo es. Tras esta primera fase de reconocimiento, el sistema se activa y pone en marcha una serie de mecanismos efectores destinados a eliminar lo ajeno. Finalmente, tras la fase efectora hay un control homeosttico que da fin a la respuesta. Pero el sistema inmune ya no ser el mismo, ya que la gran mayora de los antgenos dejarn recuerdo de su contacto. Esta es una de las caractersticas de este sistema, la memoria. Otra caracterstica es su exquisita especificidad, una capacidad nica de discriminar entre antgenos diversos y dar una respuesta adecuada a cada uno de ellos. Adems la respuesta inmune es capaz de madurar tras contactos repetidos con un mismo antgeno. No slo la respuesta es cada vez ms rpida e intensa, sino que es tambin ms afn y especfica. Todos estos cambios originados tras el contacto primario con un antgeno dan lugar a un estado inmune dirigido exclusivamente contra este antgeno. La inmunidad puede ser natural o artificial , activa o pasiva . La inmunidad activa natural es aquella que se desarrolla fisiolgicamente tras la infeccin. La inmunidad activa artificial es la conseguida tras la vacunacin. La inmunidad pasiva natural es la producida mediante la trasferencia fisiolgica de elementos del sistema inmune, cuyo ejemplo en el humano es el paso de la IgG materna al feto por va trasplacentaria. Por ltimo se denomina inmunidad pasiva artificial a la lograda tras la administracin de elementos del sistema inmunolgico de una persona o personas inmunes a otra no inmune. Un ejemplo es la administracin de gammaglobulina teraputica. El objetivo de las vacunas es inducir y conseguir una inmunidad protectora con antgenos vacunales, mimetizando en lo posible lo que ocurre tras la infeccin natural.

La respuesta inmune

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La primera lnea de defensa del organismo contra los patgenos invasores est constituida por la llamada Inmunidad Innata . Es probable que el 95% de la defensa del husped est mediada por esta inmunidad. La inmunidad innata comprende las barreras epiteliales, elementos celulares como son los neutrfilos, fagocitos mononucleados y clulas citotxicas naturales (NK); componentes proteicos como son los sistemas de complemento y coagulacin, colectinas y pentraxinas. Adems, las clulas que forman parte de la inmunidad innata son fuente de citocinas que potencian la actividad microbicida de los fagocitos, tienen actividad antiviral e intervienen en el reclutamiento y activacin de los leucocitos. En condiciones normales la inmunidad innata est inactiva, pero preparada para responder con rapidez ante una agresin por microorganismos. Como toda respuesta de defensa, su fase inicial es de reconocimiento. La inmunidad innata es incapaz de reconocer macromolculas o estructuras no microbianas. Reconoce como extrao nicamente sustancias que aparecen en grmenes patgenos. Sus receptores identifican estructuras compartidas por microorganismos diversos como son el manano, lipopolisacridos bacterianos, cidos nucleicos de microorganismos, cidos teicicos, N-formil-metionil pptidos, carbohidratos complejos y lpidos. Todos los receptores que reconocen estas sustancias se codifican en la lnea germinal y no experimentan fenmenos recombinatorios. Son receptores de menor especificidad que los de los linfocitos T y B, que adems son receptores capaces de aumentar su especificidad y afinidad mediante la recombinacin somtica. No se puede considerar a la inmunidad innata como inespecfica, ya que su especificidad, aunque grosera, es amplia y dirigida contra patrones compartidos por diversos microorganismos. Por ello, estos receptores se denominan receptores de reconocimiento de patrn , ya que no se dirigen contra determinantes antignicos de un microorganismo determinado, sino contra estructuras compartidas por diversos microorganismos. Al igual que los receptores de las clulas T y B, estos receptores de patrn son capaces de discriminar entre lo propio y lo ajeno, ya que ninguna de las clulas del organismo humano posee las estructuras citadas. Por ello no se conoce autoinmunidad o autoagresin mediada por la Inmunidad Innata. Para producir una infeccin, los microorganismos deben de traspasar los epitelios que no solamente son una barrera fsica, sino que intervienen activamente en la defensa produciendo pptidos como son las defensinas, que actan como antibiticos de amplio espectro. Una vez traspasadas estas barreras, se va a iniciar un proceso inflamatorio. La activacin de los macrfagos y liberacin de citocinas, produce una vasodilatacin local y salida a tejidos de plasma y posteriormente de clulas. El complemento srico puede activarse por complejos antgeno-anticuerpo (va clsica de activacin), por polisacridos bacterianos (va alterna), o por el manano (va de las lectinas). Esta activacin del complemento, puede dar lugar a la lisis del microorganismo, pero tambin es efectiva en la eliminacin de los microorganismos al favorecer la fagocitosis. Adems, componentes de bajo peso molecular generados tras la activacin, como el C3a y el C5a, son mediadores potentes de la inflamacin y quimioatractantes muy efectivos. Las clulas NK median la respuesta inicial contra microorganismos intracelulares. El reconocimiento por las clulas NK de estas clulas infectadas est regulado por seales activadoras e inhibidoras, stas ltimas transmitidas por receptores que reconocen antgenos de histocompatibilidad de clase I (MHC-I). Muchas clulas infectadas anulan esta seal inhibitoria al disminuir la expresin de estas molculas. Los microorganismos opsonizados por anticuerpos y fragmentos de complemento como el C3b, son fagocitados por neutrfilos y macrfagos. Estas clulas al activarse, aumentan su capacidad microbicida y producen citocinas que reclutan y activan a otras clulas, entre ellas a las clulas T, que forman parte de la inmunidad adaptativa . Inmunidad innata e inmunidad adaptativa, no son compartimentos estancos, sino etapas de un mismo proceso. Ambos tipos de inmunidad estn estrechamente relacionados. La inmunidad innata frente a microorganismos, estimula el desarrollo de la inmunidad adaptativa e influye decisivamente en el tipo y calidad de la respuesta. Por otra parte la inmunidad adaptativa, utiliza mecanismos efectores de la inmunidad innata (complemento, macrfagos activados) para eliminar microorganismos y adems potencia la inmunidad innata. La inmunidad adaptativa es filogenticamente ms reciente. En contraste con la inmunidad innata, se estimula tras la exposicin a los agentes infecciosos y su intensidad y capacidad defensiva aumenta tras sucesivas exposiciones a un microorganismo determinado. Este tipo de inmunidad tiene una extraordinaria especificidad y es capaz de realizar una discriminacin muy fina entre diferentes antgenos. Es por ello por lo que, se denomina tambin inmunidad especfica .

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La inmunidad adaptativa, comienza cuando una clula T virgen, que no ha entrado en contacto con un antgeno, contacta con una clula presentadora de antgeno activada, clula que ha unido a sus antgenos de histocompatibilidad, un antgeno capaz de estimular al receptor de esa clula T virgen. Son clulas presentadoras de antgeno los macrfagos, las clulas B y las que hoy se cree son las clulas presentadoras de antgeno profesionales ms importantes: las clulas dendrticas. Cuando una clula dendrtica tisular, capta un antgeno, se va a diferenciar en clula dendrtica madura y expresa en su superficie molculas coestimuladoras. Adems procesa el antgeno y lo une a su MHC. Cuando la clula T virgen con un receptor apropiado entra en contacto con este antgeno y recibe las seales coestimuladoras apropiadas, comienza a dividirse, prolifera y se genera un clono de clulas con idntico receptor. Parte de estas clulas se convertirn en clulas efectoras, mientras que otras se convierten en clulas memoria (Fig. 1). Esta proliferacin inicial depende de la produccin autocrina de la IL-2. Existen dos subpoblaciones principales de linfocitos T, reconocibles por presentar estructuras diferentes en su superficie. Los CD4+ reconocen antgenos peptdicos de pequeo tamao unidos a los MHC de clase II; estos pptidos provienen de antgenos externos a la clula. Las clulas CD8+ reconocen fragmentos proteicos fabricados por la propia clula (por ejemplo de origen viral) y que la clula presentadora une a sus MHC de clase I. Las clulas CD8+ se diferencian en clulas citotxicas, mientras que las clulas CD4+ son clulas cooperadoras que intervienen en la activacin de otras clulas, entre ellas los linfocitos B y los macrfagos. Existen dos tipos principales de clulas CD4+ en cuanto a su funcionalidad, las Th1 y las Th2, distinguibles por su patrn de produccin de citocinas. La diferenciacin de una clula T virgen, en uno u otro tipo de clula cooperadora depende de las citocinas presentes en el entorno en el momento de su activacin. Las clulas Th1 producen citocinas como el IFN ? ? y el TNFa esenciales para la activacin de macrfagos y en general para la respuesta inflamatoria celular. Las clulas Th2 producen entre otras citocinas la IL-4 y la IL-5, importantes para la estimulacin de los linfocitos B productores de anticuerpos. Existe una regulacin de la respuesta y balance Th1/Th2 ejercida por estas mismas citocinas (Fig. 2). El receptor de la clula B, as como los anticuerpos producidos por las clulas B activadas, anticuerpos que tienen la misma especificidad que el receptor de las clulas que los producen, reconocen protenas plegadas o carbohidratos. Para la produccin de anticuerpos contra antgenos proteicos, la clula B necesita contacto con la clula T ( respuesta T dependiente ), mientras que para los antgenos polisacridos no es necesario este contacto ( respuesta T independiente ). El resultado de la activacin de las clulas B es la produccin de anticuerpos. Los anticuerpos protectores inactivan a los agentes infecciosos o a sus toxinas. Tambin actan los anticuerpos favoreciendo la fagocitosis o destruyendo por lisis los microorganismos al activar el sistema de complemento srico. De las clases de inmunoglobulinas, la IgG y la IgM son importantes para la proteccin en sangre y tejido linftico, mientras que la IgA tiene su papel protector en el mbito de las mucosas. Los anticuerpos que se producen durante una respuesta inmune irn madurando progresivamente, y hacindose cada vez mas afines, mediante un proceso de recombinacin somtica que sufren las clulas B en los centros germinales de los ganglios linfticos. Las clulas TCD8+ una vez activadas son capaces de destruir aquellas clulas que presentan en su superficie el pptido antignico unido a MHC de clase I y para ello tras el contacto liberan perforinas capaces de lisar clulas o inducirlas a apoptosis, Las clulas T CD4+ activan macrfagos, clulas NK y linfocitos B. Tras la fase efectora se ponen en marcha mecanismos homeostticos, quedando finalmente como recuerdo del contacto con el antgeno, clulas memoria.

La memoria inmunolgica
La memoria inmunolgica es la base de la vacunacin. La primera vez que un antgeno se pone en contacto con el sistema inmune se produce una respuesta primaria. Tras un segundo encuentro la respuesta no es solo ms rpida, sino que es tambin ms intensa, mas vida y mas afn. En las respuestas secundarias se generan ttulos ms altos de clulas reactivas, as como una tasa mayor de anticuerpos que adems pasan de ser mediados prioritariamente por IgM a ser de la clase IgG. Este estado de memoria inmunolgica, todava no bien entendido, se relaciona con un aumento de precursores celulares con receptor especfico para ese antgeno, as como con cambios en la estructura celular. Estos cambios cuantitativos y cualitativos se traducen en respuestas ms rpidas y eficientes. Si bien la memoria inmunolgica es requisito esencial para una respuesta eficaz, la mera existencia de memoria no es sinnimo de resistencia a la infeccin. No est claro el mecanismo por el cual la memoria inmunolgica persiste durante largos perodos de tiempo. Todas las clulas tienen un tiempo de vida ms o menos corto y para que exista memoria es necesario que persista una poblacin expandida de clulas capaces de responder a un antgeno concreto. Es probable que el sostenimiento de estas poblaciones

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expandidas se deba a una persistencia del antgeno, bien en forma nativa, bien en forma de complejos antgeno-anticuerpo, que estimularan de una manera constante a las clulas B. Con ello se lograra tanto mantener una poblacin expandida como un nivel protector de anticuerpos sricos. Es tambin probable que en algunos casos esta estimulacin se deba a reacciones cruzadas con antgenos de estructura similar o a infecciones inaparentes por el germen inicial. Los linfocitos TCD4+ pueden ser tambin estimulados por los mismos mecanismos, ya que no necesitan para su activacin la existencia de un antgeno replicante y los antgenos de origen externo pueden ser almacenados y presentados durante largo tiempo en forma de complejos inmunes por las clulas dendrticas. No existe consenso sobre el mantenimiento de la memoria de las clulas CD8+, ya que si bien estas clulas tienen una vida media larga, solo se activan por antgenos presentados por MHC de clase I, lo que implica una sntesis continua de antgeno por la clula presentadora. Esta sntesis continua podra producirse por la eliminacin completa de patgenos, en especial de aquellos de origen viral, lo que conllevara una presentacin de antgeno de bajo nivel pero suficiente para mantener la memoria. En resumen se puede decir que la memoria protectora se mantiene gracias a respuestas de bajo nivel dirigidas por el antgeno, antgeno que puede ser mantenido por perodos prolongados de tiempo por el mismo organismo o por contactos repetidos con antgeno forneo.

Inmunologa vacunal
El objetivo de las vacunas es inducir una inmunidad protectora de larga duracin, mimetizando en lo posible la infeccin natural, intentando producir las modificaciones que sta produce en el sistema inmune. La actuacin de las vacunas se centra en la inmunidad adaptativa y no en la innata, ya que sta, carente de memoria, vuelve a su estado inicial tras la resolucin de la infeccin. En realidad las vacunas no protegen contra la infeccin sino contra la enfermedad causada por ella. Actan proporcionando una ventaja inicial sobre los microorganismos invasores. Los mecanismos adaptativos de resistencia varan segn el tipo de microorganismo causante. Los virus citopticos o las bacterias capaces de producir una infeccin letal son, como regla general no exenta de excepciones, controlados de manera eficiente por anticuerpos neutralizantes especficos o por citocinas producidas por los linfocitos T como el IFN ? o el TNF. Los organismos no citopticos, generalmente de crecimiento intracelular y que por lo general dan lugar a infecciones crnicas, se controlan ms eficazmente mediante linfocitos TCD8+ con actividad citotxica dirigida hacia las clulas infectadas, as como por citocinas inflamatorias capaces de producir dao tisular. An en estos casos, los anticuerpos suelen tener un papel en el control de la enfermedad, evitando la infeccin de nuevas clulas por diseminacin. Desde un punto de vista inmunolgico una vacuna eficaz ideal debe de ser protectora, que esta proteccin sea de larga duracin, y debe de inducir anticuerpos neutralizantes as como respuestas protectoras celulares. Es necesario tambin que sea segura evitando en lo posible cualquier tipo de riesgo. Si bien la vacuna ideal sera aquella que estimulase y produjese respuestas de memoria protectora mediadas por clulas B as como por clulas T y que ofreciese un balance correcto entre respuestas Th1 y Th2, su eficacia real depender del microorganismo del que se intenta prevenir la infeccin. Las respuestas anamnsticas son esenciales para una proteccin efectiva de muchas de las infecciones con un periodo prolongado de incubacin, mientras que aquellas infecciones en que el periodo de incubacin es corto, por lo general se previenen con un nivel basal alto de anticuerpos. Las vacunas con las que se cuenta actualmente, basan su eficacia protectora en la persistencia durante largos perodos de tiempo de anticuerpos neutralizantes. De aqu la necesidad que presentan muchas de ellas de ser administradas en dosis sucesivas y en corto espacio de tiempo durante la edad infantil y con una frecuencia variable de posteriores dosis de refuerzo. Estas pautas de vacunacin se basan no solo en estas consideraciones tericas, sino tambin en los resultados de los ensayos clnicos. Adems otros factores pueden aconsejar cambios en estas pautas. Por ejemplo, los anticuerpos de origen materno o aquellos adquiridos tras la administracin teraputica de gammaglobulina, pueden disminuir la respuesta inmune vacunal, en especial las producidas por vacunas de virus atenuados, ya que los anticuerpos pasivos pueden disminuir la replicacin viral y con ello la respuesta del husped. La inmunidad protectora efectiva contra algunos microorganismos necesita la preexistencia de anticuerpos en el mismo momento de la exposicin al agente infeccioso. Las manifestaciones clnicas de enfermedades como el ttanos y la difteria son producidas por sus exotoxinas, que deben de ser neutralizadas antes de que alcancen a la clula diana. Por debajo de un nivel de anticuerpos, la exotoxina no se neutraliza y produce la enfermedad. Pero tambin pueden necesitarse anticuerpos preexistentes para evitar la aparicin de enfermedades causadas por

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agentes de crecimiento intracelular. Un ejemplo clsico es el del virus de la poliomielitis, que infecta las clulas del husped en un perodo de tiempo muy corto. Una vez infectadas son difcilmente controladas por las clulas T. Una vacunacin ideal debera tambin proporcionar proteccin desde el momento en que el agente infeccioso entra en el organismo. Sera por ello conveniente estimular el sistema defensa de mucosas, ya que muchos organismos tienen esta va de entrada. Las vacunas pueden ser divididas en: completas vivas/infecciosas versus inactivadas/inertes. y de subunidades tambin en

Las vacunas completas inducen una respuesta contra todos los antgenos y determinantes antignicos del microorganismo. De los anticuerpos producidos slo algunos confieren proteccin, otros son irrelevantes para la defensa e incluso en algn caso, anticuerpos dirigidos contra ciertos eptopos (Fig. 3) pueden generar respuestas adversas. Tambin las clulas T dirigidas contra ciertos eptopos pueden dar lugar a una respuesta inflamatoria nociva. Por ello una vacuna efectiva debe dar lugar a la formacin de anticuerpos y clulas T dirigidos a los eptopos correctos. Las vacunas de subunidades se basan en la utilizacin de una nica protena o hidrocarbonado, o en fragmentos de estos componentes. Un caso especial es el de los pptidos inmungenos obtenidos mediante ingeniera gentica, cuyo diseo es con frecuencia dificultoso ya que debe tenerse en cuenta que el pptido ha de ser capaz de unirse a la prctica totalidad de los antgenos del MHC, para as poder dar lugar a respuestas protectoras en la inmensa mayora de la poblacin. Las vacunas vivas causan sntesis de novo de antgenos vacunales y por ello la respuesta que se produce es ms completa y ms cercana a la producida por la infeccin natural, ya que incluye respuesta de clulas T citotxicas. Un problema de estas vacunas es la posibilidad de reversin del microorganismo atenuado a su tipo salvaje. Las vacunas inertes o inactivadas consisten en una preparacin de patgenos muertos pero que conservan su capacidad antignica. Con ello se elimina el riesgo de reversin del microorganismo, pero tiene el inconveniente de la nula o muy escasa generacin de respuestas T citotxicas. La manipulacin de antgenos se efecta para evitar su toxicidad, pero es condicin indispensable que el procedimiento no altere su antigenicidad e inmunogenicidad. Esta manipulacin incluye procedimientos qumicos como el tratamiento con formol o fsicos como es la desnaturalizacin por calor. La respuesta inmune ante antgenos vacunales puede incrementarse utilizando adyuvantes que no solo provocan una respuesta inflamatoria que retarda la liberacin de antgeno en el foco, aumentando as su persistencia en el organismo, sino que adems estimulan la produccin de citocinas inflamatorias que pueden estimular la aparicin de clulas Th1 y por lo tanto una respuesta ms enrgica por parte de estas clulas. Un caso particular es el de los antgenos polisacardicos. Este tipo de antgenos genera respuestas T independientes y por lo tanto carentes de memoria. La efectividad de las vacunas polisacridas es de escasa duracin, dando lugar a proteccin por un perodo por lo general inferior a los tres aos. Adems hasta los tres aos de vida, los humanos tienen una respuesta dbil, cuando no ausente, a este tipo de antgenos. El acoplamiento de ciertas protenas a una vacuna de subunidades de polisacridos, ha conseguido que las respuestas sean T dependientes, generen memoria y puedan ser utilizadas desde los primeros meses de vida. La protena acoplada acta como fuente de determinantes antignicos para la clula T. El momento actual es un momento de renovacin tecnolgica en el campo de la biologa. Es probable que gracias a las tcnicas de biologa molecular que hoy se estn experimentando pronto se tengan, no solo vacunas ms efectivas, inocuas y duraderas sino tambin vacunas contra microorganismos ante los que hoy no se dispone de vacunas efectivas.

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Figuras
Figura 1

El linfocito TCD4+ reconoce el antgeno procesado y presentado por la clula dendrtica. El linfocito T se activa expresando receptores de citocinas y molculas de activacin. Comienza a producir IL-2 y prolifera, originando una expansin clonal. Parte de la progenie de las clulas T estimuladas por el antgeno se convierten en clulas T de memoria. Otras clulas T activadas producen citocinas (Th1 y Th2) y cooperan y activan a otras estirpes celulares (fase efectora).
Figura 2

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La clula presentadora (CPA) liga los antgenos a su sistema de histocompatibilidad. Este complejo es reconocido por el receptor de los linfocitos CD4. Dependiendo de la seal dada por la CPA y de las interleucinas generadas, la clula CD4 se diferencia en clulas cooperadoras Th1, responsables de la defensa contra microorganismos intracelulares, o en clulas cooperadoras Th2 responsables de la colaboracin con el linfocito B para producir anticuerpos o inflamacin alrgica. En la regulacin de este tipo de respuestas estn implicadas las citocinas. As el IFN??frena la respuesta Th2, mientras que la IL-4 frena las Th1.
Figura 3

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Las clulas son complejos de antgenos. A su vez cada antgeno tiene varios determinantes antignicos o eptopos de tamao molecular limitado, que son reconocidos por los receptores de las clulas T y B. Solo algunos de estos eptopos dan lugar a respuestas protectoras.