SNDROME PLURIMETABLICA

SNDROME PLURIMETABLICA

SUMRIO
INTRODUO RESISTNCIA INSULINA E HIPERINSULINEMIA DIABETES MELLITUS TIPO 2 E SNDROME PLURIMETABLICA OBESIDADE NA SNDROME PLURIMETABLICA HIPERTENSO ARTERIAL E SNDROME PLURIMETABLICA DISLIPOPROTEINEMIA E SNDROME PLURIMETABLICA DISFUNO ENDOTELIAL E ANORMALIDADES DA COAGULAO E DA FIBRINLISE NA SNDROME PLURIMETABLICA ATEROSCLEROSE E A SNDROME PLURIMETABLICA DOENA ATEROSCLERTICA CORONARIANA E SNDROME PLURIMETABLICA REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

INTRODUO
A associao de obesidade, gota, e acidente vascular cerebral com ingesto excessiva de alimentos e bebidas tem sido mostrada desde os tempos antigos. Diferentes grupos tnicos que, forados pela migrao e mudanas sbitas no estilo de vida, mudam de uma alimentao frugal com alimentos no processados e abundante atividade fsica para uma dieta hipercalrica e um hbito de vida sedentrio, passam a apresentar uma incidncia aumentada de obesidade, diabetes mellitus tipo 2 e aterosclerose. Influncias tnicas exercem um papel importante no grau e na forma de apresentao da sndrome plurimetablica, assim como fatores socioculturais (ZIMMET, 1992; HANEFELD,1997). Obesidade, hipertenso arterial, diabetes mellitus, dislipoproteinemias so afeces muito comuns na sociedade ocidental. Freqentemente elas ocorrem agrupadas no mesmo indivduo. Tem-se mostrado que no um agrupamento casual, e sim parte de uma sndrome, que parece ter como fator comum a resistncia insulina e a hiperinsulinemia. Essa associao mais freqente em indivduos idosos, principalmente aps os 70 anos de idade. A conseqncia desse agrupamento a incidncia aumentada de aterosclerose levando doena aterosclertica coronariana (DE FRONZO & FERRANNINI, 1991). A primeira descrio de um conceito interativo de doenas relacionadas obesidade andride foi feita por VAGUE em 1956, que reconheceu a relao entre obesidade, diabetes, hiperlipidemia e aterosclerose (HANEFELD, 1997). AVOGARO & CREPALDI (1967) usaram o termo Sndrome Plurimetablica para descrever a associao de hiperlipidemia essencial, diabetes mellitus e obesidade, raramente associados a hipertenso e doena cardaca isqumica (HANEFELD, 1997). REAVEN (1988) formulou a hiptese de que a resistncia insulina era o fator patognico principal na sndrome plurimetablica, e a chamou de Sndrome X. RAVEN

(1988) postulou que nessa sndrome a resistncia insulina era o fator-chave para a associao entre: hiperinsulinemia, intolerncia glicose, aumento das lipoprotenas de muito baixa densidade (VLDL) e dos triglicerdeos, diminuio das lipoprotenas de alta densidade (HDL) e hipertenso arterial sistmica. Segundo REAVEN (1988), a resistncia insulina, quando acompanhada de uma falta de compensao adequada de produo de insulina pelas clulas do pncreas, leva a um aumento dos cidos graxos livres na circulao heptica, estimulando o fgado a produzir glicose, ou seja, estimulando a gliconeognese. REAVEN (1988) tambm destacou a relao entre a resistncia insulina e o aumento da presso arterial, inclusive com a demonstrao que a resistncia induzida insulina produzida em ratos leva hipertenso arterial. KAPLAN (1989) denominou de Quarteto Mortal a associao de obesidade andride, hipertenso arterial, hipertrigliceridemia e intolerncia glicose. HAFFNER et AL. (1992) e DE FRONZO & FERRANNINI (1991) usaram o termo Sndrome de Resistncia Insulina para descrever o agrupamento de doenas descritas por REAVEN (1988), como uma sndrome multifacetada que pode se expressar de muitas maneiras dependendo da predisposio gentica do indivduo. HAFFNER et al. (1992) mostraram que indivduos hiperinsulinmicos so mais obesos e tm maior risco de desenvolver hipertenso arterial, dislipoproteinemias e diabetes mellitus. J o termo Sndrome Metablica foi usado por HANEFELD (1997) para descrever a os vrios componentes da sndrome (Tabela 1). Para ele as causas dessa sndrome seriam o excesso de alimentao, a falta de exerccio fsico, e fatores socioculturais em indivduos com predisposio gentica (Figura 1). Nem todos os componentes da sndrome esto presentes no mesmo indivduo. Para se considerar um indivduo como portador de sndrome metablica ele deve ter pelo menos

dois ou trs componentes, tendo a sndrome incompleta. Para ter a sndrome completa o indivduo deve ter quatro ou mais dos componentes da tabela 1 (HANEFELD, 1997). _________________________________________________________________________ Tabela 1 Possveis manifestaes clnicas da sndrome metablica Resistncia insulina/Hiperinsulinemia Obesidade andride; Intolerncia glicose/Diabetes Mellitus tipo 2; Dislipoproteinemia (Trade lipdica) Hipertenso arterial sistmica; Hiperuricemia e gota; Aterosclerose prematura/Doena coronariana; _________________________________________________________________________
Modificado de: HANEFELD, M. The Metabolic Syndrome: roots, myths, and facts. In: HANEFELD, M; LEONHARDT, W. The Metabolic Syndrome. Jena; Gustav Fischer, 1997, p.13-24.

Androgenismo; Osteoporose; Hipercoagulabilidade; Defeito na fibrinlise; Apnia do sono; Esteatose heptica

LIESE et al. (1997) observaram no Estudo Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) que indivduos com sndrome plurimetablica tm histria familiar de hipertenso arterial e diabetes mellitus significativamente mais freqentemente do que indivduos que no possuem a sndrome. Esses dados sugerem que influncias familiares genticas e no genticas exercem papel importante no desenvolvimento da sndrome plurimetablica. A sndrome plurimetablica uma doena oligo- ou polignica na qual vrios alelos de susceptibilidade, cada um com efeitos metablicos mnimos, agem sinergicamente. A interao de gentipo com fatores do estilo de vida molda o fentipo individual da sndrome plurimetablica. Pela elevada freqncia da doena, pode-se concluir que as freqncias das variantes genticas da sndrome so muito altas na populao, e pela grande variabilidade na expresso fenotpica pode-se concluir que os antecedentes genticos so muito heterogneos. Como a resistncia insulina parece ser o

distrbio fundamental, os genes da cadeia de sinalizao de transduo pode ser a escolha preferida para a pesquisa de alelos de susceptibilidade (JAROSS, 1997) .

EXCESSO DE INGESTO ALIMENTAR POUCA ATIVIDADE FSICA ANDROGNIOS

AUMENTO DA ATIVIDADE DO EIXO CRFACTHCORTISOL

PREDISPOSIO GENTICA

HIPERTRIGLICERIDEMIA

AUMENTO DA GORDURA ABDOMINAL

LIPLISE

LIBERAO DE CIDOS GRAXOS LIVRES

DIABETES MELLITUS TIPO2

RESISTNCIA PERIFRICA INSULINA

AUMENTO DA SECREO PANCRETICA DE INSULINA

DIMINUIO DA EXTRAO HEPTICA DE INSULINA

HIPERINSULINEMIA

AUMENTO DA ATIVIDADE DO SISTEMA NERVOSO SIMPTICO

RETENO DE SDIO

HIPERTROFIA VASCULAR

HIPERTENSO ARTERIAL

Figura 1. Alteraes metablicas e hemodinmicas que ocorrem na sndrome plurimetablica. A hiptese do gentipo frugal (ou econmico, thrifty) sugere que pessoas que possuam esse gentipo tinham uma vantagem no processo de seleo natural quando as comunidades eram submetidas ao cenrio de banquete-inanio. O gentipo frugal envolvia um gatilho da insulina que reduzia a perda calrica e permitia mais armazenagem

de gordura durante perodos de relativa abundncia de alimentos. Nos dias atuais, em que a oferta de alimentos regular e abundante, aliado a um estilo de vida sedentrio, o gentipo frugal uma desvantagem, e a hiperinsulinemia pode ento resultar em obesidade da poro superior do corpo, resistncia insulina e diabetes mellitus tipo 2, e possivelmente desencadear outras manifestaes da sndrome plurimetablica, como dislipoproteinemias e hipertenso arterial (NEEL, 1962; ZIMMET, 1992) . O maior interesse nessa sndrome decorre do fato que alguns dos principais componentes da sndrome, tais como hipertenso arterial, dislipoproteinemia, obesidade andride e intolerncia glicose/diabetes mellitus, levam doena cardiovascular, que um dos componentes da sndrome e uma das principais causas de morte em todo o mundo. A partir da associao feita por REAVEN (1988) inmeros estudos surgiram em relao avaliao da resistncia insulina como fator etiopatognico da sndrome plurimetablica. Nessa dissertao ser feita uma descrio dos principais componentes da sndrome plurimetablica e ser abordada a interao destes distrbios entre si.

RESISTENCIA INSULINA E HIPERINSULINEMIA Resistncia insulina pode ser definida como um estado no qual uma quantidade normal de insulina produz uma resposta biolgica subnormal (KAHN, 1986). A resistncia insulina pode ser avaliada clinicamente em seres humanos atravs da tcnica do clamp euglicmico, descrito pela primeira vez por DE FRONZO, TOBIN, ANDRES (1979). a tcnica padro-ouro de avaliao clnico-laboratorial da resistncia insulina. Nessa tcnica, a concentrao de insulina plasmtica agudamente aumentada e mantida em um certo nvel plasmtico atravs da infuso contnua de insulina. A

glicemia plasmtica tambm mantida constante nos nveis basais pela infuso de glicose. Nessa condio de equilbrio com euglicemia, a taxa de infuso de glicose se iguala captao de glicose pelos tecidos corporais e se torna, portanto, uma medida da sensibilidade tecidual insulina exgena. Com a utilizao da tcnica do clamp euglicmico foi possvel a observao de que a resistncia captao da glicose mediada por insulina o principal mecanismo fisiopatognico do diabetes mellitus tipo 2. Verificou-se tambm atravs do clamp euglicmico que h resistncia insulina em indivduos sem intolerncia glicose, e que h um mecanismo que compensa essa resistncia a hiperfuno das clulas levando hiperinsulinemia. Essas alteraes, esto intimamente relacionadas com outras patologias com hipertenso arterial, dislipoproteinemias e obesidade, to freqentes quanto o diabetes tipo 2, e que so tambm fatores de risco para a doena cardiovascular tanto em diabticos quanto no-diabticos (REAVEN, 1988). A concentrao plasmtica de insulina tanto em jejum quanto ps-prandial, representa um marcador razoavelmente bom da resistncia insulina em indivduos

normoglicmicos, porm em indivduos com intolerncia glicose somente a insulinemia de jejum pode ser utilizada como um marcador indireto para a resistncia insulina (LAAKSO, 1993). As possveis causas da resistncia insulina podem ser subdivididas em: 1) produto anormal de secreo da clula ; 2) antagonistas circulantes da insulina, ou; 3) defeito da ao da insulina nos tecidos-alvo (ZIMMET, 1993). DEFRONZO & FERRANNINI (1991) compararam as alteraes no metabolismo da glicose que ocorriam em obesos, diabticos, idosos e hipertensos. Concluram que no apenas um, mas vrios defeitos no metabolismo da glicose contribuem para a resistncia insulina (tabela 2).
_______________________________________________________________________________ Tabela 2 Defeitos no metabolismo da glicose em indivduos obesos, diabticos tipo 2, idosos e hipertensos essenciais_____________________________________________________________ Obesidade Diabticos tipo 2 Idosos Hipertensos Captao corporal total de glicose Oxidao da glicose Utilizao nooxidativa da glicose 0 0

Supresso heptica da 0 0 produo de glicose _______________________________________________________________________________

Fonte: DE FRONZO, R.A.; FERRANNINI, E. Insulin Resistance. A Multifaceted Syndrome Responsible for NIDDM, Obesity, Hypertension, Dyslipidemia, and Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Diab. Care, 14:173-194, 1991.

O transporte alterado de glicose a etapa limitante na sntese de glicognio mediada por insulina e a responsvel pela resistncia insulina no diabetes mellitus tipo 2. Observou-se menor sntese de glicognio, menor concentrao de glicose-6-fosfato, e menor taxa de metabolismo da glicose em indivduos diabticos (CLINE, 1999).

Essa reduo na captao da glicose mediada por insulina no msculo esqueltico em indivduos obesos e em indivduos diabticos associada com um distrbio no movimento do GLUT-4 das vesculas intracelulares para a membrana plasmtica (ZIERATH et al., 1996). O defeito no nas concentraes de transportadores de glicose - GLUT-4, mas sim nas vias que levam sua mobilizao para a membrana celular, seja nas vias que sinalizam para que essa mobilizao ocorra, seja nos mecanismos efetores dessa mobilizao. A resposta da captao da glicose ao exerccio e hipxia esto preservados, assim como a resposta aos inibidores de fosfatase que prolongam a ativao dos componentes distais da cascata de sinalizao da insulina (SHEPHERD & KAHN, 1999). Os principais defeitos na sinalizao podem ser proximais na seqncia da ativao da fosfoinositdeo-3-quinase (PI-3-K), pois as concentraes do receptor de insulina e de substratos do receptor de insulina-1 (IRS-1) fosforilados esto diminudos em msculos de indivduos severamente obesos e de diabticos. Esse bloqueio na via de sinalizao efetora ps-receptor da insulina pode ser causado pelo aumento de substncias que interrompem essa via de sinalizao (SHEPHERD & KAHN, 1999; VIRKAMKI, UEKI, KAHN, 1999). Um outro distrbio que causa transporte alterado de glicose a elevao crnica dos nveis sricos de cidos graxos livres (AGL) em muitos indivduos com obesidade e diabetes mellitus. Essa elevao dos AGL pode contribuir para a captao diminuda da glicose nos tecidos perifricos (KISSEBAH et al., 1982; RODEN et al., 1996; RANDLE, 1963; BODEN & GAISSMAIER,1997 ). No ciclo dos cidos graxos (ciclo de Randle), existe uma fase tissular, onde os cidos graxos e o glicerol so liberados dos triglicerdeos tanto no msculo quanto no tecido adiposo (liplise). Os cidos graxos podem ser reincorporados em triglicerdeos por

esterificao com o glicerol-fosfato formado apartir da glicose, mas no por reao com o glicerol, que liberado no liquido extracelular. Os cidos graxos tambm podem ser oxidados ou transferidos para a albumina plasmtica. Na outra fase, sangnea, a captao de glicose pelo tecido adiposo descrita como inibidora do fluxo de cidos graxos do tecido adiposo para o msculo atravs da corrente sangnea. A disponibilidade

aumentada de cidos graxos para a oxidao, por sua vez, descrita como inibidora da captao de glicose pelo tecido muscular e pelo tecido adiposo (RANDLE et El., 1963). O controle do ciclo dos cidos graxos (ciclo de Randle) modificado pela insulina, que aumenta a captao de glicose no msculo e no tecido adiposo, inibe a liberao de cidos graxos pelo tecido adiposo (inibe a liplise), e aumenta a esterificao dos cidos graxos no tecido adiposo e no msculo. J o hormnio do crescimento (GH), os

corticosterides, e a adrenalina modificam o ciclo acelerando a liberao de cidos graxos pelos triglicerdeos dos tecidos adiposo e muscular, levando diminuio da captao de glicose mediada por insulina (RANDLE et al., 1963). A elevao dos nveis de AGL no plasma levaria a um aumento da oxidao dos cidos graxos, resultando em concentraes musculares aumentadas de Acetil-CoA/CoA, que alostericamente inibe a piruvato desidrogenase (PDH), e a oxidao do piruvato. Ao mesmo tempo, um aumento no citrato inibe a PKF-1, e com isso inibe a gliclise, resultando em aumento da glicose-6-fosfato (G-6-P), que inibe a hexoquinase, o que por sua vez inibe a fosforilao da glicose e, conseqentemente, a sua captao (BODEN & GAISSMAIER, 1997). Porm, nem todos os autores conseguiram mostrar inibio da captao da glicose com o aumento dos nveis de cidos graxos livres, e este assunto permanece controverso. Entretanto, a maioria dos estudos avaliou durante um perodo de tempo insuficiente o efeito dos AGL sobre a captao de glicose, j que, embora o defeito na oxidao da

glicose causada pelos AGL ocorra nas primeiras 2 horas de sua elevao no plasma, a inibio da captao da glicose mediada por eles geralmente ocorre somente aps 3-4 horas, e talvez por isso alguns estudos no tenham verificado a inibio da captao de glicose causada pelo aumento de AGL (BODEN & GAISSMAIER, 1997). Quando se prolonga o tempo de infuso de AGL por aproximadamente 4 horas, ocorre inibio da captao de glicose estimulada por insulina tanto em indivduos saudveis quanto em indivduos diabticos tipo 2. Ento, os AGL inibiriam a captao de glicose mediada por insulina atravs de 1) inibio do transporte ou da fosforilao da glicose que apareceu aps 3-4 horas de infuso de gordura e 2) de diminuio da atividade da glicognio sintase muscular que apareceu mais de 3 horas aps a infuso de gordura (BODEN & GAISSMAIER, 1997). Outra hiptese que a elevao dos nveis de AGL levaria menor estimulao da atividade da PI-3-K pela insulina, com conseqente diminuio da sinalizao para a mobilizao dos GLUT-4, levando diminuio da captao de glicose (SHEPHERD & KAHN, 1999). A prpria hiperglicemia tem efeitos adversos na secreo de insulina e na captao de glicose mediada por insulina (DE FRONZO, 1988). Esse mecanismo de toxicidade da glicose no msculo pode envolver a via da hexosamina, na qual a enzima glutamina:frutose-6-fosfato amidotransferase desvia a glicose da via glicoltica no nvel da glicose-6-fosfato, resultando na produo de glicosamina-6-fosfato e, subseqentemente, de outros produtos da hexosamina. A exposio do msculo glicosamina reduz a estimulao pela insulina da mobilizao do GLUT-4 e do transporte de glicose. Em indivduos com diabetes mellitus, a atividade da enzima glutamina:frutose-6-fosfato amidotransferase est aumentada no msculo esqueltico. Os cidos graxos livres tambm parecem desviar a glicose para a via da hexosamina (SHEPHERD & KAHN, 1999).

A sensibilidade insulina se relaciona negativamente com o nmero de componentes presentes na sndrome plurimetablica, tanto em indivduos magros quanto obesos, inclusive naqueles com obesidade abdominal (MYKKNEN et al.; 1997). Em 1994, HAFFNER et al. verificaram que, em indivduos no diabticos, o

nmero de distrbios metablicos na sndrome plurimetablica est diretamente relacionado relao pr-insulina/insulina em jejum, e que um aumento desta relao um marcador de resistncia insulina. Uma insulinemia de jejum elevada associada ao aumento da relao pr-insulina/insulina est relacionada a um nmero maior ainda de distrbios metablicos. Esse aumento na relao da pr-insulina/insulina em jejum pode refletir uma disfuno na clula , sendo um marcador da falncia pancretica no diabetes tipo 2 e marcador par ao risco cardiovascular em diabticos e no-diabticos.

DIABETES MELLITUS TIPO 2 E SNDROME PLURIMETABLICA

Alteraes metablicas relacionadas homeostasia da glicose so os principais fenmenos que levam ao diabetes mellitus tipo 2. As alteraes que ocorrem tanto na secreo de insulina pelas clulas , quanto na ao da insulina nos tecidos-alvo, principalmente msculos, tecidos adiposo e fgado, parecem ser os responsveis pelo diabetes mellitus tipo 2 (AMERICAN DIABETES ASSOCIATION, 1997). REAVEN (1984) afirmou que no se poderia dizer com certeza qual alterao ocorreria primeiro, o defeito na secreo de insulina ou o defeito na ao da insulina, pois alteraes na secreo da insulina poderiam levar resistncia insulina e vice-versa. H resistncia captao de glicose mediada por insulina e a compensao essa resistncia no ocorre de maneira suficiente, e inicialmente indivduos diabticos tem uma deficincia relativa de insulina, desenvolvendo-se a hiperglicemia, que caracterstica e diagnstica da sndrome. A resistncia insulina e a hiperinsulinemia parecem ser, portanto, os principais fatores patognicos envolvidos na intolerncia glicose. Um defeito na via no-oxidativa da glicose no msculo, ou seja, na sntese de glicognio, teria um papel essencial na resistncia insulina no diabetes mellitus tipo 2 (BOGARDUS, 1990). O transporte alterado de glicose a etapa limitante na sntese de glicognio mediada por insulina e a responsvel pela resistncia insulina no diabetes mellitus tipo 2 (CLINE, 1999). A perda da resposta aguda da insulina plasmtica glicose intravenosa vista mesmo em graus leves de hiperglicemia de jejum (REAVEN, 1984). A mesma perda de resposta aguda vista em indivduos no-diabticos normais que evoluiro para intolerncia glicose, ou nos indivduos com intolerncia glicose que evoluiro para diabetes mellitus (SAAD et al., 1989; WARRAM et al., 1990).

A histria natural do diabetes mellitus tipo 2 descrita

por DEFRONZO &

FERRANNINI (1991). Inicialmente h resistncia insulina, e as clulas do pncreas secretam mais insulina para vencer a resistncia, gerando hiperinsulinemia. Com a persistncia da obesidade ou com o aumento de peso, as taxas excessivas de secreo de insulina no podem ser mantidas. Devido resistncia insulina, mesmo discretas redues na secreo de insulina levam ao desenvolvimento de diabetes mellitus manifesto. Mesmo o indivduo com diabetes manifesto apresenta um aumento de 1,5 a 2 vezes na concentrao de insulina tanto em jejum quanto no perodo ps-prandial. Tardiamente na evoluo do diabetes h diminuio absoluta nos nveis de insulina; nesse estgio os nveis de insulina retornam ao normal ou ficam abaixo do normal e se desenvolve severa intolerncia glicose (DE FRONZO & FERRANNINI, 1991; REAVEN, 1984; SAAD et al., 1989). Esse padro de resposta da insulina plasmtica adquire a forma de um U

invertido (SAAD et al., 1989; ZIMMET, 1993), e o fenmeno foi denominado de curva de Starling do pncreas por DE FRONZO (1988). Esses dados indicam que as concentraes da insulina e as respostas insulnicas nos indivduos mudam de acordo com o grau de glicemia e durante o curso da doena, e que hiperinsulinemia e hipoinsulinemia na verdade representam diferentes estgios no processo de doena, ao invs de heterogeneidade desta doena (SAAD et al., DE FRONZO & FERRANNINI, 1991; ZIMMET, 1993). Fatores preditores para o diabetes mellitus tipo 2 so idade mais avanada, maior ndice de massa corporal (IMC), obesidade central abdominal, e a glicemia e a insulinemia de jejum elevadas (HAFFNER el al., 1990; KAHN et al., 1995). CHARLES et al. (1991) verificaram, no Paris Prospective Study I, que alm da glicemia e insulinemia elevadas de jejum, uma menor insulinemia 2 horas aps sobrecarga

oral com glicose predizia significativamente o risco de diabetes mellitus tipo 2. SAAD et al. (1988) observaram comportamento semelhante entre os ndios Pima, nos quais uma menor resposta insulnica sobrecarga de glicose era preditiva de diabetes tipo 2. No mesmo estudo com os ndios Pima, LILLIOJA et al. (1993) observaram que a captao de glicose, medida atravs do clamp euglicmico, o preditor isolado mais forte do diabetes tipo 2. Os nveis de insulina durante o dia esto preservados em pacientes diabticos com hiperglicemia de jejum leve, assim como a resposta das clulas a outros estmulos que no glicose, mesmo em indivduos com hiperglicemia de jejum severa. Isso mostra um certo grau de preservao da capacidade secretora das clulas nos graus mais leves ou iniciais da doena. Quando ocorre hiperglicemia mais severa, h diminuio na secreo de insulina, devido glicotoxicidade (Figura 2) (DE FRONZO, 1988); neste caso a secreo de insulina pode ser melhorada atravs do controle da glicemia. Para que haja progresso do diabetes mellitus, tardiamente, preciso que o as clulas do pncreas deixem de responder adequadamente. Isso compatvel com o fato de que nveis desproporcionalmente elevados de pr-insulina, considerados como marcadores de disfuno da clula , tambm so fortes preditores de diabetes mellitus tipo 2 (KAHN et al., 1995; MYKKNEN et al., 1995). A elevao crnica dos nveis sricos de cidos graxos livres (AGL) em muitos indivduos com obesidade e diabetes mellitus pode contribuir para a captao diminuda da glicose nos tecidos perifricos (KISSEBAH et al., 1982; RODEN et al., 1996; RANDLE, 1963). Alm disso, a elevao dos nveis de AGL poderia contribuir para o diabetes mellitus atravs de diminuio da oxidao da glicose (BODEN & GAISSMAIER, 1997; SHEPHERD & KAHN, 1999) conforme descrito acima no item Resistncia Insulina e Hiperinsulinemia.

Dieta Hiperlipdica Obesidade visceral

cidos Graxos Livres

Atividade Fsica Diminuda

Diminuio nas vias de sinalizao da insulina

Diminuio da sntese muscular de glicognio

Diminuio de transporte de GLUT-4

Aumento da produo heptica de glicose

Leso Endotelial

Diminuio da captao de glicose

Disfuno da clula

Glicotoxicidade Hiperglicemia

Figura 2 Alteraes que podem levar hiperglicemia no diabetes mellitus tipo 2. A concentrao de cidos graxos livres rapidamente suprimida pela insulina. Em diabticos tipo2, existe uma capacidade diminuda de suprimir os cidos graxos livres; desse modo h aumento da produo heptica de glicose, contribuindo para a hiperglicemia nesses indivduos (ZIMMET, 1993). Os cidos graxos aumentariam a produo heptica de glicose atravs da produo aumentada de ATP e NADH e da ativao da piruvato-carboxilase pela acetil-CoA gerada pela oxidao dos cidos graxos. A superproduo heptica de glicose mediada por AGL no totalmente refreada pela insulina estimulada pelos AGL em indivduos diabticos, ou seja, alm da resistncia perifrica insulina, os AGL causam resistncia heptica ao da insulina (BODEN & GAISSMAIER, 1997).

Com a resistncia insulina nos tecidos perifricos, a glicemia plasmtica aumenta e o pncreas responde aumentando as concentraes de insulina circulantes. Isso causa uma sub-regulao (down-regulation) dos receptores de insulina e exacerba a insensibilidade insulina. Um ciclo vicioso se segue com um aumento progressivo na glicemia plasmtica at um ponto, o pice da curva de Starling do pncreas, quando a clula descompensa, a secreo de insulina diminui, e a hiperglicemia se agrava (SAAD et al., 1989; ZIMMET, 1993).

OBESIDADE NA SNDROME PLURIMETABLICA

Neste sculo, a abundncia de alimentos um dos causadores da elevada prevalncia de obesidade nos pases desenvolvidos ocidentais, particularmente nos Estados Unidos e na Europa Ocidental. No Reino Unido e na Sucia, o ganho de peso foi da ordem de 0,5-1,0 Kg/ano na dcada passada. E o problema parece estar se espalhando para outras regies como o Oriente Mdio, Sudeste da sia, Austrlia e Caribe, acompanhando aumento de renda nacional, urbanizao e estilo de vida sedentrio (BJRNTORP, 1997). A obesidade uma doena e no uma simples conseqncia de maus hbitos. A desregulao do balano de energia muito mais sutil do que se percebe. O acmulo de gordura corporal total adquirido durante anos de ingesto calrica s vezes no to exagerada. O que ocorre um desequilbrio entra a quantidade de energia consumida e a quantidade que gasta. Progressos recentes mostram que fatores genticos poderosos tambm esto envolvidos na manuteno da obesidade (BJRNTORP, 1997). As clulas adiposas no so meros reservatrios de triglicerdeos. So clulas metabolicamente ativas que sintetizam e secretam peptdeos endcrinos ativos, como por exemplo, a leptina. A leptina parece agir em certas reas do hipotlamo, estimulando a produo do neuropeptdeo Y, desse modo levando diminuio da ingesto alimentar. Na maioria dos indivduos obesos a leptina est aumentada, provavelmente devido resistncia ela (VIRKAMKI et al., 1999; MLLER-WIELAND et al., 1998). Os adipcitos tambm parecem produzir fator de necrose tumoral- (TFN-), uma citocina que parece diminuir a ao da insulina, e angiotensinognio, e tambm parecem ativar o sistema nervoso simptico, o que poderia contribuir para a hipertenso arterial na obesidade e no diabetes (VIRKAMKI et al., 1999; SHEPHERD & KAHN, 1999; MLLER-WIELAND et al., 1998).

A obesidade est claramente relacionada a um aumento da mortalidade, conforme observado por MANSON et al. (1995), que estudou a relao entre obesidade e mortalidade em enfermeiras americanas predominantemente brancas. Eles verificaram uma relao positiva entre o ndice de massa corporal (IMC) e a mortalidade por todas as causas, inclusive por doenas cardiovasculares e cncer, com os resultados j ajustados para idade e outros fatores. Quando no foi feito ajuste para tabagismo, observou-se que a curva adquiria uma forma de J, provavelmente por haver maior incidncia de tabagismo entre as mulheres mais magras, o que elevou a mortalidade nesse grupo com menor IMC. Isso diferiu da curva ascendente observada quando foi feito o ajuste para tabagismo (MANSON et al., 1995). Quando se analisou o IMC aos 18 anos, tambm houve maior mortalidade nos

grupos com maior IMC, assim como entre as mulheres que mais ganharam peso desde os 18 anos, principalmente entre as que ganharam mais de 10 Kg. Hipertenso, diabetes e hipercolesterolemia foram 2 a 6 vezes mais prevalentes entre mulheres com maior IMC (MANSON et al., 1995). FONTBONNE et al. (1992), no Paris Prospective Study, tambm observaram que a obesidade na regio superior do corpo um fator independente de risco de morte por doena cardiovascular em homens diabticos de meia-idade. O risco de diabetes mellitus tambm aumenta com o aumento do IMC, conforme verificado por COLDITZ et al. (1995). Eles observaram que o risco de diabetes mellitus do tipo 2 tem relao positiva com o IMC, ajustado para idade . Verificou tambm que o risco aumenta com IMC > 22, mesmo com IMC considerados normais (entre 22 e 25), mostrando que mesmo ganhos modestos de peso esto relacionados a maior risco de uma pessoa vir a ter diabetes tipo 2. Assim como ocorreu para a mortalidade, o ganho de peso foi relacionado a maior incidncia de diabetes tipo 2; j a perda de peso diminuiu o risco

de a paciente vir a ter diabetes tipo 2. Isso mostra portanto que o maior e mais preocupante nmero de casos de obesidade corresponde queles de obesidade moderada. CHARLES et al. (1991) e SAAD et al. (1988) tambm verificaram relao positiva significativa entre o obesidade e a incidncia de diabetes mellitus tipo 2. Porm SAAD et al. (1985) no encontrou relao significativa aps ajuste para glicemia e insulinemia, o que pode indicar que nessa amostra os pacientes obesos tinham maior risco de desenvolver diabetes tipo 2 devido resistncia insulina decorrente da obesidade. A obesidade tem um papel fundamental na sndrome de resistncia adquirida insulina. Quando o indivduo aumenta seu peso em cerca de 30 a 40% acima do peso ideal, a sensibilidade insulina diminui aproximadamente 30 a 40% (DE FRONZO & FERRANNINI, 1992). A resistncia insulina afeta primariamente o msculo e envolve tanto a via oxidativa quanto a via no-oxidativa da glicose, esta ltima sendo a mais acometida. Apesar de severa resistncia insulina, a glicemia e a tolerncia glicose permanece normais devido a um aumento da secreo de insulina pelas clulas do pncreas. A hiperglicemia s vai ocorrer quando as clulas do pncreas no puderem mais causar uma hiperinsulinemia compensatria adequada, instalando-se a intolerncia glicose ou o diabetes mellitus. KISSEBAH et al. (1982) constataram maior incidncia de intolerncia glicose em mulheres com obesidade da poro superior do corpo (verificada pela relao adiposa muscular braquial/femoral) do que em mulheres com obesidade da poro inferior do corpo e do que em mulheres no obesas. Ele verificou que essas mulheres com

intolerncia glicose tinham uma insulinemia maior do que os controles, porm o pico era retardado em relao aos controles. Analisando a resposta insulnica sobrecarga de

glicose oral, observaram resposta igual entre mulheres com obesidade da regio superior diabticas e no-diabticas. A classificao da obesidade em tipos andride ou central abdominal, da poro superior do corpo, e ginide ou glteo femoral, predominante na poro inferior do corpo, foi um dos passos principais para a elucidao da relao da obesidade com as demais manifestaes da sndrome plurimetablica. O acmulo de gordura abdominal visceral que ocorre na obesidade andride guarda relao muito mais estreita entre os fatores de risco para doena cardiovascular do que o excesso de peso corporal como antes era medido somente pelo ndice de massa corporal (FUJIOKA et al., 1987). Quando a obesidade ocorre no abdome, particularmente no mesentrio e no omento, denominada obesidade visceral, e est intimamente relacionada com o desenvolvimento de resistncia insulina e, portanto, da sndrome plurimetablica. Apesar da gordura intra-abdominal se correlacionar com a gordura subcutnea e com a gordura corporal total, quando todos os estoques de gordura so considerados simultaneamente, apenas a gordura intra-abdominal permanece correlacionada com os outros componentes da sndrome obesidade central resistncia insulina. (BRUNZELL & HOKANSON, 1999). Embora o tecido adiposo caracteristicamente se acumule nos quadris e nas coxas em mulheres, aquelas que tm aumento da gordura intra-abdominal tm anormalidades metablicas iguais s dos homens centralmente obesos (BRUNZELL & HOKANSON, 1999). Nos indivduos com obesidade abdominal ocorre hipertrofia dos adipcitos, diferente da hiperplasia que ocorre no tecido adiposo da regio inferior do corpo. Essas clulas hipertrofiadas parecem ser mais sensveis ao lipoltica da adrenalina, ou por menor atividade dos receptores ou por maior atividade dos receptores, e liberam

quantidade maior de glicerol, refletindo esse aumento da liplise. Esses indivduos com obesidade da regio superior do corpo apresentam glicemia de jejum e insulinemia de jejum mais elevada do que os indivduos com obesidade da regio inferior do corpo e do que os controles (KISSEBAH et al., 1982). A obesidade visceral parece aumentar o aporte de cidos graxos livres na circulao, por serem os adipcitos viscerais mais disponveis para a liplise, seja por uma maior sensibilidade aos agentes lipolticos, seja por uma menor sensibilidade aos efeitos antilipolticos da insulina. Parece haver uma sensibilidade maior s catecolaminas, por um maior efeito permissivo dos hormnios esterides, por uma maior densidade de receptores para estes hormnios. Esses adipcitos viscerais liberam mais cidos graxos livres por unidade de peso do que os adipcitos dos membros inferiores (BJRNTORP, 1997). O acmulo de cidos graxos livres na circulao leva a diminuio da sensibilidade da captao de glicose mediada por insulina, por um processo j descrito na seo Resistncia Insulina e Hiperinsulinemia. O aumento do aporte de cidos graxos livres para o fgado reduz a captao heptica de insulina, e leva tambm a um aumento da gliconeognese heptica, que parece ser a principal alterao responsvel pela hiperglicemia (DE FRONZO & FERRANNINI, 1991). Os marcantes efeitos dos hormnios sobre a distribuio da gordura corporal sugerem que o ambiente endcrino um poderoso regulador da distribuio da gordura corporal, provavelmente baseados na regulao gentica que um dos importantes fatores reguladores dessa distribuio. Alguns estudos tm mostrado um aumento na excreo urinria de cortisol,

mostrando grande semelhana entre a obesidade central e a sndrome de Cushing. Esse aumento na excreo urinria de cortisol no acompanhado de aumento dos nveis sricos de cortisol, porm verifica-se que o eixo hipotalmico-hipofisrio-supra-renal

(HHSR) hipersensvel e/ou hiper-responsivo aos estmulos, e acredita-se que a elevao do cortisol temporria, por isso no sendo detectada no soro. A resposta adrenal ao ACTH muito maior em mulheres com maior relao de circunferncia cintura/quadril

do que em mulheres com baixa relao. A alterao parece estar nos receptores de glicocorticides (GR), tanto no sistema nervoso central quanto no tecido adiposo perifrico, manifestado por uma resposta embotada da atividade da lipoprotena lpase (LPL) (BJRNTORP, 1997). A exposio crnica ao excesso alimentar leve a um nvel aumentado de insulina e de cortisol circulantes. A hiperinsulinemia crnica, na presena do componente gentico, associada a uma secreo elevada do cortisol, leva a um aumento da gordura visceral abdominal e correspondente elevao da relao de circunferncia cintura/quadril (WHR). A ingesto protica tambm seria um importante fator para a secreo aumentada de cortisol (WAJCHENBERG, 1992). A secreo de hormnio do crescimento (GH) est embotada na obesidade, o que sugere uma disfuno na regulao de GH na obesidade, particularmente do tipo abdominal, possivelmente devido a um aumento do hormnio de liberao de corticotropina (CRH) ou de insulina, que so inibidores da secreo de GH (BJRNTORP, 1997). Alm disso, ocorre uma alterao nos nveis sricos de hormnios sexuais em pacientes com obesidade abdominal. A testosterona esta diminuda em homens com obesidade abdominal, possivelmente relacionado a um hipogonadismo hipogonadotrfico. A secreo de CRH pode ser um fator importante para os baixos nveis de testosterona em homens com obesidade abdominal (BJRNTORP, 1997). Nas mulheres com obesidade abdominal, contudo, ocorre um fenmeno oposto ao que acontece nos homens; h um aumento dos nveis de andrognio, provavelmente por

um aumento de produo, que parece ocorrer

na supra-renal e estar relacionada ao

aumento da sensibilidade do eixo HHSR. Parece haver portanto um nvel fisiolgico de andrognios para que o indivduo no seja obeso (BJRNTORP, 1997). A distribuio do tecido adiposo parece depender das alteraes endcrinas que ocorrem nos indivduos obesos. A elevao do cortisol, mesmo que temporria em

resposta ao estresse, eleva a expresso da LPL no tecido adiposo visceral na presena de hiperinsulinemia, provavelmente por maior densidade de GRs. Essa resposta da LPL nos adipcitos viscerais leva a um aumento de depsito de gordura nesses adipcitos. O GH e os hormnios sexuais tm um efeito inibidor sobre a expresso da LPL, com poderosos efeitos de mobilizao dos lipdios, principalmente na gordura visceral. A diminuio de GH e testosterona nos homens ocasionaria ausncia de efeito inibidor sobre a LPL, levando a diminuio da mobilizao lipdica e ao seu acmulo no tecido adiposo visceral, possivelmente por maior densidade dos receptores de glicocorticides nesse local, que no seriam antagonizados adequadamente (BJRNTORP, 1997; WAJCHENBERG, 1992). Em indivduos com obesidade visceral, observa-se que a composio das fibras musculares mostra um componente maior do que o normal de fibras brancas, de contrao rpida, s custas de fibras vermelhas, de contrao lenta. Esse tipo de fibra branca freqentemente um ndice de baixa sensibilidade insulina como marcador de inatividade fsica e/ou influncia hormonal, por exemplo, cortisol (BJRNTORP, 1997). A avaliao da obesidade pelo ndice de massa corporal (IMC) pode subestimar ou superestimar o risco de sndrome plurimetablica, pois a gordura no-visceral no tem importncia to significativa em relao ao risco de resistncia insulina e de risco cardiovascular. J a obesidade visceral um forte fator de risco para a sndrome plurimetablica e, portanto, para a doena cardiovascular.

A medida da relao de circunferncia cintura/quadril uma forma de avaliar clinicamente a obesidade visceral. Uma medida da relao da circunferncia cintura/quadril, menor que 0,80 em mulheres e 1,00 em homens indica menor risco de complicaes metablicas (THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL

ENDOCRINOLOGISTS & THE AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY [AACE/ACE], 1997). A circunferncia da cintura se relaciona com a quantidade absoluta de adiposidade visceral, e uma circunferncia de cintura maior do que 102 cm em homens e 89 cm em mulheres pode representar o limiar crtico acima do qual maior a possibilidade de se desenvolverem complicaes metablicas. (AACE/ACE, 1997). No entanto, o mtodo ideal (padro-ouro) para a avaliao da intensidade da obesidade visceral a tomografia computadorizada de abdome, que tm melhor relao com os fatores de risco cardiovasculares (BJRNTORP, 1997). Demonstrou-se que a relao entre a rea da gordura visceral e a gordura subcutnea obtida por tomografia computadorizada (TC) no nvel da cicatriz umbilical, apresentava uma correlao altamente significativa com a relao entre a circunferncia da cintura/quadril (WHR)(ASHWELL, COLE & DIXON, 1985). A relao de circunferncia cintura/quadril, no entanto, fornece mais informao do que simplesmente a gordura visceral, no que diz respeito sensibilidade insulina. A circunferncia do quadril inclui uma medida dos grandes grupos musculares da regio gltea. O tecido muscular um dos principais reguladores da sensibilidade sistmica insulina. Uma menor quantidade de tecido muscular, indicada por uma elevada relao cintura/quadril, pode significar menor quantidade de tecido e, conseqentemente, menor sensibilidade insulina (BJRNTORP, 1997).

HIPERTENSO ARTERIAL E SNDROME PLURIMETABLICA

A hipertenso arterial sistmica um bem conhecido fator de risco para doena cardaca coronariana e o maior risco concentrado no subgrupo de pacientes como outros fatores de risco, juntos compondo a sndrome plurimetablica (KANNEL & WILSON, 1995; GARCIA et al., 1974; FONTBONNE et al., 1991; HAFFNER et al., 1992; MYKKNEN et al., 1997; BONORA et al., 1998). Tanto a presso sistlica quanto a diastlica elevadas aumentam o risco de evento cardaco isqumico e de acidente vascular cerebral (KANNEL & WILSON, 1995). No diabetes mellitus tipo 2, a hipertenso arterial um dos principais preditores de complicao e de moralidade (DIABETES DRAFTING GROUP, 1985; HANEFELD et al., 1996; UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABETES STUDY GROUP [UKPDS GROUP], 1998). A hipertenso arterial muito comum em obesos e diabticos, que so condies relacionadas resistncia insulina (DE FRONZO & FERRANNINI, 1991). Vrios estudos epidemiolgicos mostraram que a insulinemia de jejum esta intimamente relacionada elevao na presso arterial em indivduos obesos e diabticos (HAFFNER et al., 1992; ZAVARONI et al., 1989; MYKKNEN et al., 1997). MODAN et al. (1985) mostraram, aps ajuste para outros fatores, que em hipertensos essenciais havia uma significativa elevao da insulinemia tanto de jejum quanto aps sobrecarga oral de glicose. Embora MYKNNEN et al. (1997) tambm tenham encontrado relao entre hipertenso e insulinemia de jejum, no encontraram associao entre a sensibilidade insulina, avaliada atravs do modelo mnimo, e a insulinemia de 2 horas ps-glicose e hipertenso arterial em indivduos moderadamente obesos.

FERRANNINI et al. (1987) demonstraram, utilizando a tcnica do clamp euglicmico, que a captao de glicose mediada por insulina estava diminuda em 30-40% nos pacientes magros hipertensos quando comparados com pacientes no-obesos nohipertensos. Esse defeito na ao da insulina era inteiramente relacionado utilizao nooxidativa da glicose, ou seja, sntese de glicognio. O msculo seria o local primrio da resistncia insulina em pacientes com hipertenso arterial. LENDER et al. (1997) verificaram em 75 indivduos, que os hipertensos (n=48) tinham menor sensibilidade insulina, avaliada pelo clamp euglicmico, e menor depurao de insulina quando comparados a indivduos no-hipertensos (n=27), mostrando a relao entre a sensibilidade insulina e hipertenso arterial essencial. A resistncia insulina e a hiperinsulinemia parece levar hipertenso arterial por quatro mecanismos:

Manejo Renal do Sdio

O contedo corporal total de sdio est aumentado em indivduos obesos e diabticos. A ingesto aguda de carboidratos acompanhada por hiperinsulinemia e reteno de sdio. A insulina parece ter um importante papel na reabsoro de sal e gua. Quando o indivduo submetido hiperinsulinemia atravs do clamp euglicmico, a excreo urinria de sdio diminui aproximadamente 50% abaixo da taxa basal. O efeito antinatriurtico da insulina parece ser exercido tanto nas partes proximais quanto distais do nfron. At um aumento no nvel plasmtico de insulina de 30 a 40 U/ml capaz de desencadear esse efeito antinatriurtico. So concentraes que ocorrem em jejum nos indivduos obesos e so menores do que as observadas aps estmulo alimentar. Para que a hiperinsulinemia compensatria induza reteno renal de sdio, expanso do volume de

lquido extracelular, e hipertenso, necessrio que seja mantida a ao antinatriurtica da insulina, apesar da resistncia em relao captao da glicose (KAPLAN, 1989; DE FRONZO & FERRANNINI, 1991). A reteno renal de sdio e gua induzida pela hiperinsulinemia, assim como as reservas energticas, promoveriam uma reserva circulatria, importantes na sobrevivncia de um animal no caso de fuga ou luta. Nos dias de hoje, contudo, essas alteraes obtidas no processo de evoluo no so to requisitadas, e acabam tendo efeitos deletrios para os indivduos (PHILIPP & SCHAEFERS, 1997).

Hiperatividade do Sistema Nervoso Simptico

A insulina plasmtica elevada tambm leva hipertenso arterial atravs da estimulao do sistema nervoso simptico. No jejum, existe uma diminuio da atividade do sistema nervoso simptico, enquanto que quando o indivduo se alimenta ocorre ativao do sistema nervoso simptico. Essas alteraes esto intimamente relacionadas concentrao plasmtica de insulina (DE FRONZO & FERRANNINI, 1991). Utilizando a tcnica de clamp euglicmico, ROWE et al. (1981) demonstraram que a insulina causa um aumento dose-dependente no nvel de noradrenalina, enquanto que a hiperglicemia no teve nenhum efeito sobre os nveis de noradrenalina. Esse aumento nos nveis de noradrenalina foi diretamente relacionado com um aumento na presso arterial. Como a maior parte da noradrenalina recaptada nas terminaes nervosas possvel que a atividade do sistema nervoso simptico seja subestimada. O sistema nervoso simptico pode influenciar a presso arterial aumentando o dbito cardaco (aumento da contratilidade cardaca e da freqncia cardaca), aumentando

o volume sanguneo cardiovascular (contrao das grandes veias), fazendo vasoconstrio direta dos vasos de resistncia, e aumentando a reabsoro renal de sdio (estimulao direta da reabsoro tubular renal de sdio, vasoconstrio renal, e estimulao da secreo de renina) com expanso do volume de liquido extracelular (DEFRONZO & FERRANNINI, 1991). A adrenalina um poderoso antagonista da insulina. Ela inibe a captao de glicose mediada por insulina, principalmente no msculo e bloqueia a ao supressiva da insulina na produo heptica de glicose, ou seja, leva a aumento da secreo heptica de glicose. O aumento da atividade do sistema nervoso simptico leva vasoconstrio, com reduo da perfuso perifrica, o que poderia levar diminuio da captao da glicose. A estimulao crnica dos receptores -adrenrgicos, induzida pela adrenalina liberada na hiperatividade simptica, causa uma proliferao de fibras musculares rpidas, que so particularmente mais resistentes ao da insulina. Essas aes causam um sistema de retroalimentao positiva que perpetua a resistncia insulina e a hipertenso, atravs da hiperatividade do sistema nervoso simptico. Essa predisposio gentica hiperatividade simptica tem origem no processo evolucionrio. A sobrevivncia do mais apto atravs do princpio de fuga ou luta (reao de defesa) se baseia numa rpida ativao do sistema nervoso simptico (NEEL, 1962; PHILIPP & SCHAEFERS, 1997).

Composio e transporte eletroltico celular alterado

Para a insulina agir ela deve primeiro se ligar a receptores especficos nos tecidosalvo. Aps a ligao da insulina, um segundo mensageiro ativado. Esse segundo

mensageiro vai levar ao deslocamento de unidades transportadoras de glicose (GLUT) para a superfcie celular, promovendo o transporte de glicose estimulado pela insulina. Ao entrar na clula a glicose rapidamente oxidada ou convertida em glicognio. O distrbio que ocorre na resistncia insulina parece ser no acoplamento entre o receptor de insulina e o sistema celular de transporte de glicose ou no prprio sistema de transporte de glicose, embora outros achem que o problema esta na sntese de glicognio. A hiperinsulinemia compensatria resultante dessa resistncia pode, por sua vez, alterar a ao das bombas de sdio presentes nas membranas celulares de vrias clulas do organismo, inclusive as clulas musculares lisas dos vasos sangneos. O acmulo intracelular de sdio sensibiliza essas clulas musculares lisas para o efeito pressrico da adrenalina e da angiotensina II. MODAN et al. (1985) verificou que h um acmulo de sdio, que poderia contribuir para a excessiva reatividade vascular na sndrome plurimetablica. A enzima Na+-K+-ATPase representa uma enzima chave regulada por insulina, que tem um papel crtico na manuteno do meio eletroltico intracelular normal. Essa bomba secreta Na+, trocando-o por K+, numa relao de 3:2, sendo, portanto eletrognica. Nos estados de resistncia insulina essa bomba Na+-K+-ATPase no est normalmente responsiva insulina. Essa reduo da atividade da Na+-K+-ATPase leva a diminuio do transporte transmembrana do on Na+; porm no leva ao acmulo de sdio dentro da clula nos leuccitos e eritrcitos. Argumenta-se porm que a resistncia captao de glicose mediada por insulina no altera de modo significativo a atividade da bomba Na+-K+-ATPase, nem a captao de K+ mediada por insulina, e que portanto a resistncia insulina no seria o fator patognico da hipertenso essencial.

Outra bomba de membrana celular estimulada por insulina a bomba de Na+-H+, ou bomba de Na+-prtons dos tecidos muscular esqueltico e adiposo. Essa bomba troca sdio por hidrognio na membrana celular, e parece estar ligada ao transporte de Ca ++; parece exercer tambm um papel crtico na manuteno do pH intracelular. A hiperinsulinemia levaria a um aumento da atividade da bomba de Na+-H+, o que causaria um aumento do Na+ e de Ca++ intracelular, sensibilizando a clula muscular lisa ao efeito pressrico da adrenalina, da angiotensina II e da sobrecarga de NaC1. Os seguintes fatos falam a favor desta ltima hiptese: primeiro, a bomba de Na+H+ o nico marcador gentico conhecido para a hipertenso essencial; segundo, muitos investigadores mostraram aumento da atividade da bomba de Na+-H+ eritrocitria em indivduos hipertensos versus indivduos no-hipertensos; terceiro, foi evidenciado tambm aumento da atividade da bomba de Na+-H+ em plaquetas e leuccitos de indivduos com hipertenso essencial; quarto, o Ca++ livre intracelular est aumentado em pacientes com hipertenso essencial; quinto, o aumento da atividade de cotransporte de Na+-Li+, cujo mecanismo de ao o mesmo do cotransporte de Na+-H+, est aumentada em portadores de hipertenso essencial, quando comprados com normotensos. DEFRONZO & FERRANNINI (1991) postulam que somente em indivduos geneticamente predispostos com hiperinsulinemia que haveria hiperatividade da bomba de Na+-H+. GASPARDONE et al. (1998) verificaram maior atividade do contratransporte de Na+-Li+ em indivduos com a sndrome X coronariana, que tinham insulinemia pssobrecarga de glicose maior do que os controles, sugerindo est alterao como uma das potenciais ligaes ente a sndrome plurimetablica e a sndrome X coronariana.

Aumento da Atividade de Fator de Crescimento

Agindo direta ou indiretamente sobre fatores de crescimento, como o Fator de Crescimento Semelhante a insulina I (IGF-I), a insulina poderia contribuir para o desenvolvimento de hipertenso causando hipertrofia da parede vascular e estreitamento do lmen dos vasos de resistncia envolvidos na regulao da presso sangnea sistmica. Haveria aumento no tamanho e no nmero de micitos, e na quantidade de protena contrtil, DNA, e colgeno. Receptores de insulina e de IGF-I podem ser encontrados nos vasos sangneos (KAPLAN, 1989; DE FRONZO & FERRANNINI, 1991). Haveria tambm, na hiperinsulinemia, um aumento do pH intracelular, pela diminuio do H+ dentro da clula, pela maior atividade da bomba de Na+-H+. A alcalose intracelular um conhecido estmulo para a sntese protica e a proliferao celular e, eventualmente, poderia levar hipertrofia caracterstica das paredes dos vasos de resistncia observada na hipertenso estabelecida (DE FRONZO & FERRANNINI, 1991).

DISLIPOPROTEINEMIAS E SNDROME PLURIMETABLICA

Evidncias

epidemiolgicas

mostram

que

as

dislipoproteinemias

so

freqentemente associadas a diabetes mellitus, hipertenso arterial e obesidade, ou seja, fazem parte da sndrome plurimetablica. Nesses indivduos os nveis de triglicerdeos esto significativamente aumentados e os nveis de lipoprotenas de alta densidade (HDL) diminudos (ASSMANN & SCHULTE, 1988; LAAKSO et al., 1993; HAFFNER, 1997). Estudos populacionais mostraram relao direta entre os nveis de insulina e de triglicerdeos em indivduos com peso normal (ZAVARONI et al., 1989). Estudos epidemiolgicos tm demonstrado uma correlao inversa entre os nveis de insulina e HDL em indivduos no-diabticos (REAVEN, 1988; HAFFNER et al., 1988). Essa mesma relao inversa foi demonstrada em obesos e diabticos tipo 2. Hipertrigliceridemia, HDL2-colesterol baixo e aumento das partculas de lipoprotenas de baixa densidade (LDL) pequenas e densas so apenas algumas das anormalidades lipdicas que encontradas no indivduo com risco cardiovascular aumentado (tabela 3). Este agrupamento de anormalidades lipdicas foi denominado fentipo lipoprotico aterognico, e est intimamente relacionado com obesidade visceral (BRUNZELL & HOKANSON, 1999). As dislipoproteinemias so fatores de risco independentes para doena cardiovascular, principalmente doena aterosclertica coronariana (ASSMANN & SCHULTE, 1988; KANNEL & WILSON, 1995). Os nveis de HDL, principalmente de HDL2, baixos e os nveis elevados de triglicerdeos/VLDL, so preditores independentes para a ocorrncia de eventos coronarianos em diabticos tipo 2 (LAAKSO et al., 1993; HANEFELD, 1996).

_________________________________________________________________________ Tabela 3 Anormalidades lipdicas encontradas em pacientes diabticos com risco cardiovascular aumentado Nveis plasmticos elevados de VLDL, LDL e Lipoprotena (a) Diminuio do HDL Aumento da oxidao das lipoprotenas Aumento da glicao das lipoprotenas Aumento das partculas densas e pequenas de LDL Diminuio da atividade da LPL nos tecidos perifricos

Fonte: SOWERS, J.R. & LESTER, M.A. Diabetes and cardiovascular disease. Diab. Care, 22 (suppl.3):C14-C20, 1999.

A concentrao de lipoprotena de densidade muito baixa (VLDL), constituda principalmente de triglicerdeos, determinada por dois fatores: 1) a taxa de sntese de VLDL pelo fgado e; 2) a taxa de remoo do VLDL pelos tecidos perifricos. A taxa de sntese de VLDL pelo fgado regulada pela concentrao de insulina plasmtica e pela disponibilidade de substrato. Indivduos obesos com resistncia insulina tm, alm da hiperinsulinemia, aumento da atividade lipoltica no tecido adiposo visceral, com conseqente aumento dos nveis de cidos graxos livres de cadeia longa e de glicose na circulao portal, fornecendo bastante substrato para a produo de triglicerdeos, que so estocados como VLDL. Os cidos graxos de cadeia longa desviariam a apoprotena B, principal apoprotena de VLDL, presente no retculo endoplasmtico da degradao para a secreo, o que explicaria o aumento das VLDL nos estados de resistncia insulina (Figura 3) (KISSEBAH, 1982; BRUNZEL & HOKANSON, 1999; SOWERS & LESTER, 1999). A lipoprotena lpase (LPL) hidrolisa os triglicerdeos das partculas que contm apoprotena B, sendo a etapa limitante nesse processo. Seu local de ao a superfcie endotelial, ligada s glicosaminoglicanas. Foi descrita uma resistncia ao da insulina na lpase lipoprotica do msculo e do tecido adiposo, levando reduo do metabolismo

perifrico dos VLDL e quilomcrons, o que contribuiria para a dislipoproteinemia nesses distrbios (DE FRONZO & FERRANNINI, 1991; PINK et al., 1997; SOWERS & LESTER, 1999).

Gordura Intra-abdominal

Resistncia insulina cidos graxos livres

Apo B atividade HPL

TG LDL densos e pequenos HDL

Figura 3. Relao entre obesidade visceral e dislipoproteinemia (HPL: Lipase Heptica; TG: Triglicerdeos)
Fonte: BRUNZEL, J.D.; HOKANSON, J.E. Dyslipidemia of central obesity and insulin resistance. Diab. Care, 22 (suppl.3):C10-C13, 1999.

A diminuio de HDL nos estados de resistncia insulina e hipertrigliceridemia parece ser causada por aumento do seu catabolismo. Nos estados de obesidade central e resistncia insulina, o aumento de cidos graxos livres causa aumento da atividade da atividade da lpase heptica (HPL), isso leva remoo de triglicerdeos e fosfolipdeos do LDL e do HDL, principalmente do HDL2, tornando-os mais densos e menores. Por isso, o HDL2 est especificamente diminudo na obesidade, refletindo uma diminuio nas subespcies maiores flutuantes de partculas HDL com Apoprotena AI, principal apoprotena de HDL. Alm disso, quando h excesso de VLDL ricos em triglicerdeos, como na resistncia insulina, h aumento da atividade da a protena de transferncia de ster de colesterol (CETP), o que tambm leva diminuio do HDL. Os nveis de HDL refletem, portanto, o equilbrio entre a CETP e a HPL (BRUNZEL & HOKANSON, 1999). GOLAY et al. (1987), utilizando apoprotena AI/HDL marcada com [3H], demonstraram que, apesar da sntese aumentada de HDL, a concentrao plasmtica de HDL estava significativamente reduzida em diabticos quando comparado controles.

Essa diminuio foi causada por um aumento na taxa de degradao de apoprotena AI/HDL, a qual excedia a sntese. As VLDL do origem s lipoprotenas de densidade intermediria (IDL) e s lipoprotenas de baixa densidade (LDL). Embora nos estados de resistncia insulina no haja aumento das LDL, ocorre um aumento nas IDL e nas LDL pequenas e densas, que so mais aterognicas, manifestando-se como se houvesse um aumento de partculas de LDL tpicas. Como essa partculas de LDL so mais aterognicas, os nveis de HDL so mais baixos, e os nveis de triglicerdeos so mais altos, recomenda-se que esses indivduos sejam tratados como preveno secundria, diminuindo seus nveis de LDL para menos de 100mg/dl (SOWERS & LESTER, 1999). As partculas de VLDL maiores que contm mais triglicerdeos, podem causar mais aumento das partculas pequenas e densas de LDL e diminuio do HDL atravs da protena de transferncia de ster de colesterol (CETP) (Figura 4). A CETP troca triglicerdeos por ster de colesterol nas LDL. As VLDL pequenas causam essas alteraes atravs do aumento da HPL (Figura 4).
TG aumentado VLDL grande

CETP
LDL pequenos e densos HDL

TG diminudo VLDL pequeno

HPL

Figura 4.- O papel da influncia do tamanho e da quantidade de triglicerdeos (TG) nas VLDL e da protena de transferncia de ster de colesterol (CETP) e da lpase heptica (HPL) na determinao do tamanho e da densidade do LDL e do HDL.
Fonte: BRUNZEL, J.D.; HOKANSON, J.E. Dyslipidemia of central obesity and insulin resistance. Diab. Care, 22 (suppl.3):C10-C13, 1999.

A lipoprotena (a) uma partcula de LDL ligada uma apoprotena que tem uma homologia com o plasminognio. Ela est significativamente elevada no plasma de indivduos com mltiplas anormalidades coronarianos metablicas que evoluem para eventos

(Tabela 3), conforme evidenciado no estudo PROCAM (ASSMANN,

SCHULTE, CULLEN, 1997). A disfuno endotelial pode exercer um importante papel na evoluo das alteraes aterognicas nas concentraes lipoproticas, atravs da ao alterada da LPL ligada ao endotlio. A reduo das glicosaminoglicanas e da LPL na superfcie endotelial resultaria em diminuio do acesso das partculas ricas em triglicerdeos LPL, o que poderia explicar porque a dislipoproteinemia da resistncia insulina confinada aos triglicerdeos e HDL (PINKNEY et al., 1997).

DISFUNO COAGULAO

ENDOTELIA E DA

ANORMALIDADES NA

DA

FIBRINLISE

SNDROME

PLURIMETABLICA

Anormalidades no sistema coagulao-fibrinlise e no endotlio so observadas em diabticos e mesmo em indivduos com resistncia insulina euglicmicos com obesidade abdominal (Tabela 4). ________________________________________________________________________ Tabela 4 Anormalidades da coagulao e fibrinolticas encontradas em diabticos com risco cardiovascular aumentado
_____________________________________________________________________________________________________________________________

Fator de von Willebrand (VIII:Ag)(adeso plaquetria) Fator VII Fibrinognio Captao de cido araquidnico nas plaquetas Atividade da fosfolipase A2 dos locais de ligao adrenrgicos das plaquetas Formao de tromboxane Agregao plaquetria induzida por ADP-adrenalina Liberao de -tromboglobulina e fator 4 plaquetrio

Diminuio do tempo de sobrevida da plaqueta Gerao de fibrinopeptdeo Atividade da antitrombina III Inibidor do Ativador do Plasminognio Nveis de protenas C e S Sensibilidade plaquetria prostaciclina Atividade fibrinoltica Ativador do plasminognio endotelial Formao de prostaciclina Complexos trombina-antitrombina

_________________________________________________________________________
Adaptado de: SCHERNTHANER, G. Abnormal hemostasis in diabetes mellitus and metabolic syndrome : contributing factors and potential therapeutic interventions. In: HANEFELD, M; LEONHARDT, W. The Metabolic Syndrome., Jena; Gustav Fischer, 1997, p.70-75 e SOWERS, J.R. & LESTER, M.A. Diabetes and cardiovascular disease. Diab. Care, 22 (suppl.3):C14-C20,1999.

O endotlio tem ao importante na regulao do fluxo sangneo e da presso arterial atravs da produo de substncias vasoativas, e ao modeladora arquitetural vascular (PINKNEY et al., 1997). A indivduos com aterosclerose exibem tanto disfuno endotelial quanto resistncia insulina. Leso e ativao endotelial so eventos precoces na aterognese. Marcadores de disfuno endotelial como fator de vonWillebrand (vWF),

trombomodulina, E-selectina, molcula de adeso celular intercelular-1 (ICAM-1), e CD31, esto elevados em indivduos com aterosclerose. A origem primria desses marcadores o endotlio capilar perifrico ativado (PINKNEY et al., 1997). As molculas de adeso da famlia das selectinas (E-selectina) e da superfamlia das imunoglobulinas (ICAM-1 e molcula de adeso vascular [VCAM-1]), parecem ser pouco expressas no epitlio em repouso, porm so muito expressas no epitlio durante a aterognese. So consideradas portanto marcadores da ativao endotelial. Fraes

solveis das molculas de adeso E-selectina, ICAM-1 e VCAM-1 parecem elevar-se significativamente em pacientes hipertensos no-obesos com intolerncia glicose, apesar da ausncia de leses vasculares manifestas. Esse aumento das adesinas solveis aparenta ser acompanhado por aumento dos nveis de vWF e ser dependente do metabolismo anormal da glicose. A dislipoproteinemia, porm, aparentemente influencia pouco a secreo das molculas de adeso pelo endotlio vascular in vivo (FERRI et al., 1998). A angiotensina II tambm parece ter um papel importante na produo dessas molculas de adeso, o que se pde evidenciar pela diminuio dos nveis plasmticos dessa molculas aps administrao de inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e de antagonistas do receptor de angiotensina II, e pelo aumento dessa molculas de adeso aps a administrao de doses no-pressricas de angiotensina II (FERRI et al.; 1998).

Observou-se que o vWF est relacionado com a resistncia insulina (JUHANVAGUE et al., 1993). PINKNEY et al. (1997) encontraram relao negativa ente os nveis de vWF e a taxa de depurao de glicose, relao positiva entre o nvel de vWF e a presso arterial sistlica mdia, e marginalmente com os triglicerdeos, sugerindo uma relao entre a disfuno endotelial no nvel capilar e a ao insulnica. O vWF sintetizado e secretado nas clulas endoteliais, e seus nveis circulantes podem ser interpretados como um marcador de dano endotelial, e parecem poder predizer eventos cardiovasculares (YUDKIN, 1999). Uma disfuno do endotlio tambm levaria uma perda ou disfuno da LPL ligada s glicosaminoglicanas do endotlio, que causaria aumento dos triglicerdeos plasmticos, reduo do HDL, e aterosclerose prematura. Alm disso, a disfuno endotelial levaria a um defeito na remodelao vascular e alterao na capacidade vasodilatadora, inclusive com reduo da produo de xido ntrico, causando hipertenso arterial, que por sua vez lesa ainda mais o endotlio atravs do estresse de cisalhamento (PINKNEY et al., 1997; YUDKIN, 1999). A hiperglicemia poderia ser a responsvel pela diminuio da produo endotelial de xido ntrico (NO), talvez pela ativao da protena-quinase C (PKC) nas clulas endoteliais. Essas alteraes predisporiam a aumento da produo de prostaglandinas vasoconstritoras, protenas endoteliais glicadas, molculas de adeso endoteliais, e fatores de crescimento vasculares e plaquetrios, que cumulativamente aumentariam o tnus vasomotor e o remodelamento, o crescimento e a permeabilidade vasculares (SOWERS & LESTER, 1999). A disfuno endotelial tambm causaria desaparecimento acelerado do endotlio capilar, enfraquecimento das junes intercelulares, sntese protica alterada, e expresso/produo alterada das glicoprotenas de adeso nas clulas endoteliais

promovendo adeso de moncitos e leuccitos, bem como sua migrao transendotelial (SOWERS & LESTER, 1999). PINKNEY et al. (1997) propem que a disfuno do endotlio dos leitos capilares pode ser a causa da sndrome de resistncia insulina em paralelo com a disfuno endotelial dos grandes e mdios vasos que culminaram com a aterosclerose. A hiptese de PINKNEY et al. (1997) que a disfuno endotelial nos capilares e arterolas precede o desenvolvimento da sndrome de resistncia insulina. Uma

complexa combinao de fatores genticos e ambientais levaria disfuno e aos distrbios metablicos que ela causa. Para eles, a resistncia insulina seria um marcador da disfuno endotelial perifrica. Nos leitos capilares metabolicamente importantes, a disfuno endotelial causaria alteraes que levariam s disfunes metablicas da sndrome. Por outro lado, a

disfuno endotelial nos grandes vasos centrais seria responsvel pela aterosclerose, mas teria poucas conseqncias metablicas. A coexistncia entre disfuno endotelial central e perifrica explicaria a associao observada entre doena vascular aterosclertica e sndrome de resistncia insulina. A disfuno endotelial capilar e arteriolar seria responsvel pela resistncia insulina atravs da diminuio do fluxo sangneo para os msculos, e atravs da alterao do transporte de insulina do vaso para o interstcio no estado dinmico, quando estivesse havendo alteraes nos nveis de insulina. Tambm haveria uma falha na capacidade vasodilatadora da insulina sobre o endotlio das arterolas. Esse retardo na oferta da insulina aos tecidos antes da ligao aos seus receptores seria o papel da disfuno endotelial na resistncia insulina (PINKNEY et al., 1997; YUDKIN, 1999). Porm, ao se analisar a hiptese de PINKNEY et al. (1997) deve-se levar em considerao que existem marcadores moleculares intracelulares que h ativao do

receptor de insulina, e que mostram que h um defeito ps-receptor na sndrome de resistncia insulina, porm o sinal no propaga. A microalbuminria outra conseqncia do mesmo tipo de alterao endotelial que se encontra na sndrome plurimetablica, e que constitui marcador de risco cardiovascular tanto para pacientes diabticos quanto no-diabticos (PINKNEY et al., 1997; YUDKIN, 1999). O inibidor do ativador do plasminognio-1 (PAI-1) um inibidor de ao rpida da fibrinlise que altera o equilbrio trombtico-fibrinoltico em favor da ocluso vascular. Seus nveis esto aumentados em pacientes com hiperinsulinemia e resistncia insulina, e esta elevao est relacionada a aumento no risco de eventos cardiovasculares (JUHANVAGUE et al., 1993; SCHERNTHANER, 1997). A hiperfibrinogenemia, definida como fibrinognio plasmtico maior do que 350 mg/dl, hoje considerada um dos fatores da sndrome plurimetablica. A resistncia insulina parece representar um fator patogentico chave da hiperfibrinogenemia. Mostrou-se que os nveis de fibrinognio se correlacionam positivamente com tabagismo, IMC, relao de circunferncia cintura/quadril, presso arterial sistlica e diastlica, colesterol total, LDL, triglicerdeos, e insulinemia de jejum, e se correlaciona negativamente com o HDL (IMPERATORE et al., 1998). Os nveis de fibrinognio esto significativamente elevados em indivduos com sndrome plurimetablica quando comparados a indivduos sem a sndrome, e os nveis do fibrinognio se correlacionaram com o nmero de componentes da sndrome plurimetablica presentes (IMPERATORE et al., 1998). O nvel plasmtico de fibrinognio significativamente maior em indivduos que evoluem para um evento coronariano (JUHAN-VAGUE et al., 1993; ASSMANN et al., 1997).

O aumento do fibrinognio, poderia ser uma alterao de resposta de fase aguda na sndrome plurimetablica. Nessa sndrome parece ocorrer alteraes semelhantes resposta de fase aguda, conforme evidenciado por JUHAN-VAGUE et al. (1993), com elevao de protena C reativa, interleucina-6 (IL-6), e de fator de necrose tumoral- (TNF-), alm do fibrinognio. A elevao de citocinas pr-inflamatrias em indivduos obesos, principalmente com obesidade visceral, sugere um possvel papel do tecido adiposo na sntese dessas substncias, assim como o faz em relao aos cidos graxos livres (YUDKIN, 1999) Sendo o tecido adiposo um importante rgo secretor, sendo responsvel pela produo de PAI-1 e interleucina-6, ele poderia contribuir para a funo endotelial alterada, pelo estado prcoagulante, e pela doena cardaca isqumica nesses pacientes (DESPRS, 1999). A agregao e a adeso plaquetria esto caracteristicamente acentuadas em indivduos com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2. Essas anormalidades funcionais parecem estar relacionadas a aumenta da mobilizao intracelular de clcio, da rotatividade do fosfoinositdio, e da fosforilao da cadeia leve da miosina. Plaquetas de diabticos tm reduo da fluidez da membrana. E parece haver, tambm, glicao das protenas de membrana das plaquetas. Alm das alteraes metablicas, a dislipoproteinemia e as leses vasculares difusas que acompanham o diabetes mellitus na sndrome plurimetablica contribui direta e indiretamente para a hiperativao plaquetria, inclusive com alterao nos nveis plaquetrios de vitamina E (SCHERNTHANER, 1997; KING & WAKASAKI, 1999; SOWERS & LESTER, 1999).

ATEROSCLEROSE E A SNDROME PLURIMETABLICA

O processo de aterosclerose uma condio ameaadora que afeta rgos crticos incluindo o corao e o crebro. Resulta de agentes nocivos associados com dislipoproteinemias, hipertenso arterial, diabetes mellitus, tabagismo, homocisteinemia e outros agentes que, alterando a condio homeosttica da parede arterial, podem lesar o endotlio e a clula muscular lisa. As leses aterosclerticas resultam de uma excessiva resposta inflamatria-fibroproliferativa a vrias formas de insultos ao endotlio e clulas musculares lisas da parede arterial. Um grande nmero de fatores de crescimento,

citocinas e molculas vasoregulatrias participam nesse processo (ROSS, 1993, 1995). A insulina tem efeitos aterognicos nos tecidos arteriais (Tabela 5). Em animais experimentais, o tratamento a longo prazo com insulina resultou em leses contendo lipdios e espessamento da parede arterial, inibio da regresso da aterosclerose induzida por dieta e sua deficincia impediu o desenvolvimento das leses arteriais. A infuso crnica de insulina em uma artria resulta em grande proliferao da intima e da mdia e no acmulo de colesterol e cidos graxos (STOUT, 1990; DEFRONZO & FERRANNINI, 1991). Adicionando insulina a uma cultura de clulas lisas musculares estimula-se a proliferao destas. A insulina tambm aumenta a sntese de colesterol e triglicerdeos, assim como a atividade do receptor de LDL em clulas musculares lisas, fibroblastos e clulas mononucleares. Nas clulas musculares lisas esse aumento na sntese de lipdios provavelmente resulta do aumento da atividade das enzimas lipognicas glicose-6-fosfato desidrogenase, enzima mlica, e 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase (STOUT, 1990; DEFRONZO & FERRANNINI, 1991).

_________________________________________________________________________ Tabela 5. Efeitos aterognicos da insulina nos tecidos arteriais: _________________________________________________________________________ Proliferao de clulas musculares lisas; Sntese aumentada de colesterol e aumento da atividade do receptor de LDL; Aumento da produo e diminuio da regresso das placas lipdicas; Aumento na sntese de lipdios; Estimulao da sntese de tecido conjuntivo e; Estimulao de fatores de crescimento

_________________________________________________________________________
Adaptado de: STOUT R.W. Insulin and atheroma 20 year perspective. Diab. Care, 13:631-54,1190 e de DE FRONZO, R.A. & FERRANNINI, E. Insulin Resistance. A Multifaceted Syndrome Responsible for NIDDM, Obesity, Hypertension, Dyslipidemia, and Atherosclerotic Cardiovascular Disease. Diab. Care, 14:173-194, 1991.

Quatro tipos celulares so importantes na patognese da aterosclerose. Das circulantes, os macrfagos e as plaquetas, e da parede arterial, as clulas endoteliais e as clulas musculares lisas. Alteraes precoces no processo de aterognese incluem proliferao e migrao das clulas musculares lisas e macrfagos, que se tornam clulas espumosas na leso. A insulina no parece ter efeito direto na atividade plaquetria, e as endoteliais dos grandes vasos parecem ser resistentes ao efeito da insulina, clulas mesmo infiltrao de moncitos-

contendo receptores de insulina, embora as clulas endoteliais dos capilares proliferem em resposta insulina. J nas clulas musculares lisas, a insulina em pequenas concentraes causa proliferao (STOUT, 1990). Os efeitos proliferativos da insulina parecem dever-se principalmente sua ao em outro receptor que no o de insulina. Boa parte do efeito da insulina no crescimento e remodelamento vascular ocorre atravs de suas aes no receptor do fator de crescimento semelhante insulina (IGF-1) nas clulas musculares lisas e endoteliais dos vasos, ou indiretamente atravs do estimulo da sntese de IGF-1. Uma das hipteses a de que nos indivduos com resistncia ao hipoglicemiante da insulina, a hiperinsulinemia

compensatria agiria nos

receptores de IGF-1, desde

modo exercendo seus efeitos

mitognicos. (STOUT, 1990; MLLER-WIELAND et al., 1997). A hiperinsulinemia endgena pode potencialmente promover aterosclerose atravs da estimulao excessiva das vias de sinalizao mitognicas, aumentando a sntese de DNA nas clulas endoteliais e musculares lisas dos vasos. E a insulina estimula a sntese tanto da endotelina quanto do inibidor do ativador do plasminognio (PAI-1), dois fatores aterognicos. (SOWERS & LESTER, 1999). Em animais experimentais, observou-se relao positiva significativa entre a

captao de precursores para os lipdios na aorta e os nveis sricos de insulina, mostrando a importncia da insulina na sntese de lipdios nas artrias desses animais. A presso arterial teve papel significativo na glicao de lipdios na aorta de animais, mostrando relao entre a hemodinmica e os efeitos metablicos na aorta. E alm de estimular a sntese de lipdios na aorta, a insulina inibe a degradao desses lipdios, particularmente dos triglicerdeos, atravs da inibio a LPL na parede arterial (STOUT, 1990). Alm de proliferar, as clulas musculares lisas migram da mdia para a intima em estgios precoces da aterognese. Embora a insulina no estimule a migrao dessas clulas, ela facilita essa migrao induzida por outros fatores quimiotxicos (STOUT, 1990). Nos moncitos, a insulina aumenta a atividade da principal enzima envolvida na sntese de colesterol, a 3-hidroxi-metilglutaril-CoA redutase, e estimula a ligao do LDL membrana celular dos moncitos. Dessa maneira a insulina contribui de outra forma para a aterognese, j que os moncitos-macrfagos so a principal fonte de clulas espumosas da leso aterosclertica (STOUT, 1990).

A gerao de espcies reativas de oxignio/radicais livres pelas clulas da intima cardiovasculares contribui para a modificao oxidativa dos lipdios e das protenas cardiovasculares. A oxidao, que est aumentada no diabetes mellitus, modifica no somente o contedo fosfolipdico do LDL mas tambm as cadeias de aminocidos laterais da

apolipoprotena B, anloga acetilao produzida pela acetilao. Conseqentemente, o LDL oxidado no mais reconhecido pelo receptor de LDL clssico, porm reconhecido pelos receptores do macrfagos depuradores (scavengers). Assim, a captao do LDL pelas clulas espumosas, pela via depuradora macrofgica est aumentada pela oxidao do LDL. Uma vez captada pela clula espumosa, a degradao da LDL oxidada fica prejudicada, levando a um acmulo na clula. O LDL oxidado txico para as clulas endoteliais, alterando tanto sua estrutura quanto sua funo. A oxidao do LDL aumenta a adeso dos moncitos circulantes ao endotlio lesado, aumentando sua migrao para a ntima vascular, atravs da produo de substncias quimiotticas (HEINLE, 1997; SOWERS & LESTER, 1999). A glicosilao, ou seja, a ligao no enzimtica da glicose s protenas, altera a apolipoprotena B que medeia a captao do LDL pelo seu receptor. A glicosilao da apo-B torna a partcula de LDL mais aterognica. O LDL glico-oxidado aumenta a formao das clulas espumosas, a agregao plaquetria e a adeso de molculas ao endotlio. O LDL glico-oxidado tambm imunognico, formando complexos lipoproteicos com anticorpos que estimulam a formao das clulas espumosas e aumentam a agregao plaquetria comparado com o LDL normal. O LDL glico-oxidado seqestrado na intima tem maior propenso a se ligar a protenas da matriz local por ligaes cruzadas mediadas por glicose. Uma vez que isso ocorra, as partculas de LDL podem sofrer mais glicao e oxidao (HEINLE, 1997; SOWERS & LESTER, 1999).